Toxicologia dos Alimentos e Metais

336 Unidade III Unidade III 7 TOXICOLOGIA DOS ALIMENTOS E DOS METAIS Nesta unidade semearemos o conhecimento da toxicologia dos alimentos Teremos a oportunidade de conhecer ainda melhor como podemos nos expor a substâncias potencialmente tóxicas que estão presentes nos alimentos identificaremos os principais riscos e saberemos como prevenir a intoxicação causada por essas substâncias presentes nos alimentos Para que estejamos preparados para a colheita dos frutos da informação também teremos a oportunidade de compreender como os praguicidas intensamente utilizados na agricultura e na pecuária podem trazer riscos de intoxicação a humanos e animais Teremos também a oportunidade de caracterizar algumas classes de praguicidas e verificaremos como é possível diagnosticar e tratar as intoxicações causadas por essas substâncias 71 Toxicologia dos alimentos 711 Classificação dos agentes tóxicos presentes nos alimentos Vamos iniciar agora a parte da toxicologia que estuda os possíveis danos causados ao organismo quando se expõe a substâncias químicas presentes nos alimentos a toxicologia dos alimentos Para que tenhamos um visão holística dos contaminantes presentes nos alimentos alguns autores como Mídio e Martins 2000 classificam os agentes tóxicos da seguinte forma quando presentes nos alimentos agentes tóxicos naturalmente presentes nos alimentos contaminantes diretos de alimentos e contaminantes indiretos de alimentos A forma de categorização e denominação que a literatura e as esferas governamentais utilizam para se referir aos contaminantes de alimentos não é uníssona Neste material a classificação e definição de contaminantes dos alimentos são fundamentadas por Mídio e Martins 2000 que nos parece uma forma bastante didática de expressar as informações ainda que seja apenas uma das diferentes formas de apresentálas Com relação aos agentes tóxicos naturalmente presentes nos alimentos como a própria nomenclatura propõe a substância química que pode causar dano no organismo faz parte da constituição do alimento Entretanto quando uma substância química não faz parte do alimento mas em algum momento se torna parte dele durante o processamento armazenamento transporte distribuição ou produção esse agente tóxico é considerado um contaminante direto do alimento 337 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS A substância química que não é naturalmente presente e também não é aplicada diretamente no alimento mas que é utilizada ou aplicada no vegetal ou animal que dá origem ao alimento e que consequentemente esteja presente nesse alimento é denominada de contaminante indireto Também são consideradas contaminantes indiretos do alimento as substâncias químicas que a legislação não permite que sejam usadas nas fontes produtoras de alimentos Existem situações em que a utilização de substâncias químicas é permitida desde que sua presença ou de seus produtos de biotransformação esteja no alimento na forma de traços ou resíduos e não ultrapasse o limite máximo permitidido LMP São exemplos de contaminantes indiretos de alimentos os promotores do crescimento animal os antibióticos e os praguicidas Após essa visão geral de uma das maneiras de classificar os agentes tóxicos presentes nos alimentos fazse necessário conversarmos um pouco sobre a segurança dos alimentos 712 Segurança dos alimentos O Codex Alimentarius ou o Código Alimentar é uma das principais referências utilizadas pelas autoridades brasileiras para a aprovação da comercialização de produtos alimentícios Tratase de um conjunto de diretrizes padrões e códigos criado para que haja a proteção da saúde do consumidor Ele auxilia na promoção de práticas adequadas na comercialização de alimentos e compõe o ponto principal do Programa Conjunto de Normas Alimentares da Organização das Nações Unidas para a Alimentação e Agricultura FAO e da OMS Sua primeira reunião ocorreu em 1963 e suas diretrizes nos trazem alguns importantes conceitos como veremos agora 7121 Aditivos geralmente reconhecidos como seguros Gras Neste tópico estudaremos os Gras ou seja os aditivos geralmente reconhecidos como seguros Exemplo de aplicação Quando se prepara alguma refeição em sua casa ao adicionar cloreto de sódio sal de cozinha na salada a pessoa que está cozinhando usa luvas especiais para poder pegar o cloreto de sódio e temperar a salada Pesa na balança analítica com quatro casas decimais a quantidade exata de cloreto de sódio para adicionar ao alimento Imaginamos que não Mas nessa linha de raciocínio vamos a mais uma reflexão Exemplo de aplicação Quais são os danos causados a humanos quando se coloca um pouco de canela no arroz doce ou um pouco de cravo no doce de abóbora 338 Unidade III Não há dano no organismo humano quando se expõe a esses aditivos alimentares em baixas quantidades Existem alimentos que sabemos que não causam danos ao organismo nas condições em que normalmente as pessoas se expõem Assim quando se adiciona uma substância no alimento aditivo alimentar e essa substância é adequadamente segura nas condições de uso ela é conhecida como segura e se utiliza o acrônimo Gras generally recognized as safe para identificála As condições seguras de exposição são fundamentadas na experiência do uso comum das substâncias ou caracterizadas por métodos científicos O sal de cozinha o cravodaíndia e a canela são alguns exemplos de aditivos classificados como Gras e para eles não existe ingestão diária aceitável IDA ou seja não há quantidade máxima que possa ser utilizada no alimento diferentemente dos edulcorantes artificiais ABDALLAH 2002 7122 Ingestão diária aceitável IDA Segundo o programa conjunto FAOOMS para padrões alimentares a IDA é uma estimativa da quantidade de uma substância química na água potável ou nos alimentos que pode ser ingerida diariamente ao longo da vida sem considerável risco de intoxicação sendo expressa com base no peso corporal cujo padrão humano é de 60 kg e é listado em unidades de miligrama mg da substância química por quilo kg de peso corpóreo mgkg1 JOINT FAOWHO EXPERT COMMITTEE ON FOOD ADDITIVES 2016 7123 Limite máximo de resíduos LMR Há outros parâmetros importantes na toxicologia de alimentos que devem ser observados como o limite máximo de resíduos LMR Segundo a Anvisa 2016 limite máximo de resíduos é a quantidade máxima de resíduos de agrotóxicos ou afins oficialmente permitida no alimento em decorrência da aplicação em uma cultura agrícola expresso em miligramas do agrotóxico por quilo do alimento mgkg1 Feita a apresentação sobre alguns importantes conceitos utilizados na segurança dos alimentos vamos conhecer um pouco mais sobre os riscos da exposição às substâncias químicas naturalmente presentes neles 713 Agentes tóxicos naturalmente presentes nos alimentos 7131 Introdução Em vários momentos neste material tivemos a oportunidade de reconhecer que humanos e animais se intoxicaram pela exposição aos vegetais De forma sucinta recordamos que havia um imperador que tinha um jardim botânico com plantas tóxicas que beber suco de plantas tóxicas era a forma de execução na antiga Grécia que reis rainhas e celebridades foram mortos por substâncias químicas extraídas de plantas e que essas mesmas substâncias também eram colocadas na ponta de flechas para caçar 339 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS O significado maior dessas informações se associa ao fato de que pode haver substâncias químicas presentes nos vegetais que podem causar danos ao referencial biológico dependendo das condições de exposição Lembrete Toda substância química pode ser considerada um agente tóxico dependendo das condições de exposição Você já parou para pensar que grande parte de nosso alimento é de origem vegetal e que alguns desses alimentos também podem causar intoxicação em humanos ou animais Sim é verdade Imaginamos que você já tenha ouvido falar que a mandioca brava ou amarga é venenosa não é É isso mesmo Dependendo das condições de exposição iremos contextualizar posteriormente neste tópico a exposição à mandioca amarga pode sim romper a homeostase e causar danos a animais ou a humanos Mas já parou para pensar na composição dos alimentos como um todo Vamos analisar a seguir de forma geral como pode ser constituído um alimento de origem vegetal Ao nos expor a alimentos esperamos obter nutrientes que sejam fundamentais para o funcionamento do nosso organismo Você também parou para pensar que o vegetal ou seja o alimento não é constituído apenas por nutrientes Segundo Mídio e Martins 2000 o alimento de origem vegetal é constituído de substâncias que apresentam propriedades nutrientes não nutrientes e até mesmo antinutrientes Há substâncias químicas presentes no alimento vegetal que são aproveitadas apenas pelo vegetal sem representar alguma funcionalidade para humanos ou animais São substâncias responsáveis por exemplo pela sustentação ou vascularização do vegetal e não nos apresentam finalidade alguma Na verdade essas substâncias são as prevalentes no vegetal Um exemplo de substância antinutriente é a tripsina encontrada na soja e no feijão Começamos assim a observar que em alimentos pode haver centenas de diferentes substâncias químicas veja a tabela a seguir com diferentes funções para o vegetal os humanos e animais Tabela 11 Quantidade de não nutrientes no alimento Alimento Número de substâncias não nutrientes no alimento Queijo cheddar 160 Suco de laranja 250 Banana 325 340 Unidade III Alimento Número de substâncias não nutrientes no alimento Tomate 350 Vinho 475 Café 625 Adaptada de Klaassen et al 2001 Também pode haver substâncias presentes nos alimentos que dependendo das condições de exposição podem causar danos ao referencial biológico e nesse momento essas substâncias compõem o cerne de nosso estudo os agentes tóxicos naturalmente presentes nos alimentos 7132 Glicosídeos cianogênicos Vamos entender como podemos estar expostos a esse grupo de substâncias tóxicas Um produto conhecido por multimistura MM é utilizado em algumas regiões do Brasil estimulado pela Pastoral da Criança uma organização não governamental ONG para que sejam disponibilizados nutrientes para crianças carentes Esse preparado é feito a partir de folhas verdes escuras como couve mandioca batatadoce e espinafre e de sementes como a da abóbora da soja e do girassol e o preparo desse suplemento alimentar é transformado em pó HELBIG BUCHWEITZ GIGANTE 2008 Sabe aonde queremos chegar ao trazer a você a MM Essa composição pode ser uma importante fonte de substâncias antinutricionais como oxalatos e fitatos com consequente comprometimento na absorção de nutrientes a despeito de ser um preparado com o objetivo de enriquecer a alimentação de pessoas socialmente desfavorecidas e ainda pode conter o ácido cianídrico HCN proveniente do processamento incorreto da folha de mandiocaamarga Observação Pessoas que apresentam dieta pobre em vitamina B12 e em aminoácidos com grande quantidade de enxofre são mais vulneráveis à contaminação pelo ácido cianídrico Animais também são passivos à exposição a alimentos contendo glicosídeos cianogênicos e dependendo das condições de exposição podem se intoxicar Bovinos podem se intoxicar por Piptadenia macrocarpa que contém glicosídeos cianogênicos em suas folhas com teores mais elevados durante sua fase de brotação a qual ocorre em outubro em comparação com suas folhas maduras que ocorre em março Assim a fase de desenvolvimento do vegetal interfere diretamente nas concentrações presentes de glicosídeos cianogênicos fato que se observa com outros agentes tóxicos naturalmente presentes nos 341 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS alimentos como a αsolanina glicoalcaloide presente em maiores concentrações em partes da batata com elevada atividade metabólica Outras espécies de vegetais também podem concentrar glicosídeo cianogênico e consequentemente podem intoxicar de forma aguda bovinos como folhas de Holocalyx glaziovii Manihot glaziovii Piptadenia spp Piptadenia viridiflora e Piptadenia macrocarpa TOKARNIA et al 2012 Exemplo de aplicação Gostaríamos que refletisse um pouco e nos trouxesse o que você entende por glicosídeo e glicosídeo cianogênico e a sua relação com o ácido cianídrico Observação Glicosídeos são substâncias que apresentam em sua estrutura química um açúcar e uma porção não açúcar denominado de aglicona ou genina A aglicona nos glicosídeos cianogênicos pode dar origem ao HCN caso sejam hidrolisados Caso não haja a hidrólise do glicosídeo cianogênico não há a liberação da aglicona e consequentemente não há a formação do ácido cianídrico Cerca de 2000 espécies vegetais contêm glicosídeos cianogênicos Um exemplo é o angico preto distribuído na região Nordeste do país Temporais podem derrubar seus galhos e essas árvores também podem ser derrubadas pelo homem Depois disso o gado ingere as folhas quentes e murchas dessa planta e se intoxica com o HCN AMORIM MEDEIROS RIETCORREA 2006 Condições de hidrólise dos glicosídeos cianogênicos Para que haja intoxicação pelos glicosídeos cianogênicos há a necessidade de hidrólise Apenas após a efetiva hidrólise é que ocorre a liberação da aglicona e ela se transforma em HCN Observação Sem a hidrólise do glicosídeo cianogênico não há intoxicação O HCN é popularmente chamado de cianeto ou cianureto Entretanto ressaltase que para que haja intoxicação o cianeto deve estar na forma molecular Assim ainda que não se fale da forma correta sobretudo quando há informações trocadas por leigos devese entender que a substância que age no organismo inibe a fosforilação oxidativa e causa o dano é o ácido cianídrico em sua forma molecular ou seja o HCN 342 Unidade III A hidrólise dos glicosídeos cianogênicos pode ocorrer em três diferentes situações segundo Mídio e Martins 2000 Meio com baixo pH quando há a exposição pelo trato digestório em função do baixo pH do suco gástrico ocorre a hidrólise do glicosídeo cianogênico com a liberação da aglicona e consequente formação do HCN Dentro desse contexto entendemos que caso não haja a exposição por essa via não há a interação entre o glicosídeo cianogênio e o suco gástrico consequentemente não ocorre a hidrólise do glicosídeo cianogênico condicionada ao baixo pH do meio βglicosidases essas enzimas são produzidas pela microbiota Assim caso o glicosídeo cianogênico não seja hidrolisado pelo suco gástrico possivelmente será no intestino Glicosidases específicas dependendo do alimento pode haver a presença de enzimas no próprio vegetal que normalmente não interagem diretamente com os glicosídeos cianogênicos Entretanto caso haja essa interação são capazes de catalisar a hidrólise dos glicosídeos cianogênicos liberar a aglicona e levar à formação do HCN Exemplo de aplicação Gostaríamos que fizesse mais uma reflexão se as glicosidases específicas estão presentes no alimento por que não interagem com os glicosídeos cianogênicos e consequentemente não liberam o ácido cianídrico normalmente Como exposto as glicosidases específicas são enzimas capazes de hidrolisar os glicosídeos cianogênicos que podem estar em tecidos diferentes daqueles onde os glicosídeos se localizam podem estar em compartimentos diferentes dentro do mesmo tecido ou ainda podem estar presentes na mesma célula e no mesmo compartimento intracelular mas não atuam por ação de inibidores endógenos Entretanto caso seja feito um suco de maçã e se triture a polpa do fruto com suas sementes provavelmente haverá a interação entre os glicosídeos cianogênicos presentes nas sementes das maçãs e as glicosidases específicas que os hidrolisará e haverá a liberação da cianidrina como a aglicona que formará o HCN Observação A quantidade de HCN liberado pelas sementes de algumas maçãs é insuficiente para causar efeito agudo em humanos adultos Ainda assim merece cuidado a criança de alguns meses de vida que eventualmente se exponha a esse suco preparado dessa forma ou a exposição crônica por adultos 343 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Observe que há situações em que ocorre a ruptura da estrutura celular da raiz do vegetal como da Manihot glaziovii e ocorre a liberação da linamarase uma das enzimas capazes de hidrolisar os glicosídeos cianogênicos Com isso ocorre a hidrólise a liberação do HCN cuja exposição por via oral ou até mesmo pela inalação pode levar a casos de intoxicação aguda Toxicodinâmica do ácido cianídrico Como visto em detalhe anteriormente o HCN inibe o processo de fosforilação oxidativa e leva o organismo ao colapso por não produzir energia ATP A asfixia tissular resultante da anóxia histotóxica faz com que o sangue apresente uma coloração vermelhobrilhante uma vez que a oxihemoglobina HbO2 não libera o oxigênio para a transferência eletrônica mitocondrial Sinais e sintomas de intoxicação pela exposição aos glicosídeos cianogênicos Os sinais e sintomas de intoxicação se instalam rapidamente em humanos e mesmo em animais de grande porte veja a figura a seguir após a exposição a alimentos ou plantas que contêm glicosídeos cianogênicos AMORIM MEDEIROS RIETCORREA 2005 Figura 145 Marcante dificuldade respiratória e membros abertos de caprino intoxicado pelo HCN Mesmo durante a ingestão do vegetal o organismo começa a apresentar sialorreia e dificuldade respiratória com respiração rápida e curta as mucosas tornamse cianóticas com aumento da frequência cardíaca e opistótono e o animal ou humano chega a cair Em um segundo momento mas pouco tempo após a apresentação da sintomatologia da intoxicação a dispneia acentuada precede o coma A morte pode ocorrer minutos após o início da exposição e ocorre pela parada respiratória AMORIM MEDEIROS RIETCORREA 2006 344 Unidade III Tratamento da intoxicação pelo ácido cianídrico O tratamento da intoxicação pelo HCN que apresentaremos a seguir é utilizado independentemente da fonte de exposição desse agente tóxico alimento vazamento de um container inalação acidental do gás entre outros Há alguns protocolos de tratamento quando ocorre a intoxicação pelo ácido cianídrico Observação Sugerimos que revise a toxicodinâmica do ácido cianídrico em detalhes para que compreenda com maior facilidade a informação a seguir Alguns minutos após a exposição a alimentos contendo glicosídeos cianogênicos já são suficientes para que haja a manifestação dos sinais e sintomas de intoxicação e o tratamento precisa ser rápido dependendo da quantidade de glicosídeo cianogênico ao qual o organismo se expôs Observação O tratamento da intoxicação pelo ácido cianídrico demonstra uma incrível dicotomia Preste atenção na explicação a seguir Uma das formas de tratamento é a administração de nitrito de sódio NaNO2 EV Como vimos anteriormente essa substância química é um agente metemoglobinizante Em um primeiro momento parece um contrassenso administrar essa substância em uma circunstância como essa uma vez que a fosforilação oxidativa está sendo inibida ou seja com esse tratamento chegará uma quantidade ainda menor de oxigênio às células já que a metemoglobina MeHb é incapaz de carrear oxigênio para tecidos remotos Entretanto o recorte que se faz nesse momento é que o HCN possui mais afinidade à MeHb que o HCN em relação à citocromo oxidase que está sendo inibida pelo HCN na mitocôndria Dessa forma quando se metemoglobiniza o paciente a MeHb retira o cianeto que está inibindo o processo de fosforilação oxidativa mitocondrial Resolvese um problema e criase outro a inibição enzimática é revertida e restaurase a transferência eletrônica mitocondrial mas a fosforilação oxidativa ainda não é restaurada por não haver oxigênio nas células ou por que seus teores estão baixos uma vez que o transporte de oxigênio molecular que seria realizado pela hemoglobina não ocorre por esta se encontrar metemoglobinizada Nesse momento o sangue do paciente ou do animal apresenta um pigmento denominado cianometemoglobina CNMeHb Esse procedimento realmente não é fácil de ser compreendido e 345 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS muito menos de ser realizado Vamos seguir em frente ou melhor vamos dar um passo para trás para retomar uma passagem e já vamos evoluir no raciocínio Por que o organismo está metemoglobinizado Porque se administrou o nitrito de sódio Por que se administrou o nitrito de sódio Para metemoglobinizar Para que se metemoglobiniza o organismo Volte alguns parágrafos e releia com calma a MeHb tem afinidade com o cianeto e o retira da inibição enzimática que está acontecendo na mitocôndria Agora a MeHb interage com o HCN que estava na mitocôndria e forma esse pigmento denominado de CNMeHb Observe a continuidade do tratamento da intoxicação Se a MeHb é um problema importante para o organismo caso a MeHb esteja ligada ao cianeto CNMeHb a situação fica ainda mais crítica uma vez que o oxigênio precisa ser transportado para tecidos remotos distantes do local de absorção do oxigênio mas não conseguirá dessa forma Temos um importante problema toxicológico para equacionar O que fazer agora Para resolver esse problema administrase o tiossulfato de sódio EV Essa substância doará enxofre para a CNMeHb e por consequência dará origem ao tiocianeto SCN e à MeHb O SCN possui importância na exposição crônica como veremos a seguir mas não na exposição aguda Assim priorizase o tratamento da intoxicação pela MeHb Vamos fazer uma breve recapitulação antes de prosseguirmos com o tratamento Exemplo de aplicação Problema inicial o HCN bloqueia a transferência de elétrons na mitocôndria Resolução do problema administrase NaNO2 EV que irá metemoglobinizar o organismo e a MeHb formada assim como remover o ácido cianídrico que está bloqueando o sistema enzimático Problema gerado formase a CNMeHb HCN que foi retirado MeHb formada Resolução do problema administrase tiossulfato de sódio EV Problema gerado a CNMeHb se transforma em metemoglobina 346 Unidade III Acompanhou o raciocínio Lembrese o paciente precisa de cuidado urgente O que se faz agora Lembrete Você se recorda da diaforase II É agora que ela entra em ação Administrase o azul de metileno EV que é um carreador exógeno de elétrons O azul de metileno ao doar elétrons induz redução da MeHb a HbO2 ou seja o ferro férrico Fe3 presente nos anéis pirrólicos do grupamento heme ganha elétron e é reduzido a ferro ferroso Fe2 Assim a MeHb se transforma em HbO2 restaurando a fosforilação oxidativa e o aporte de oxigênio aos tecidos remotos Uma vez que a citocromo oxidase não mais estará inibida haverá oxigênio para receber elétrons na mitocôndria levando à formação do ATP com subsequente produção de energia para o organismo Você percebeu como o tratamento desse tipo de intoxicação é bastante complexo O cuidado não para por aí preste atenção no parágrafo a seguir Sabemos que o azul de metileno é um agente redutor para a MeHb Entretanto seu excesso atua como agente metemoglobinizante Caso o tratamento da intoxicação aguda pelo HCN seja realizado por profissionais sem a expertise necessária a dose administrada de azul de metileno pode ser o agente responsável pela metemoglonização do paciente e leválo à morte 7133 Glicosídeos tiocianogênicos Os glicosídeos tiocianogênicos também são conhecidos como glicosinolatos ou tioglicosídeos São compostos que conferem o sabor mais picante do alimento principalmente de condimentos como a mostarda e que também estão presentes no nabo couveflor couve brócolis e repolho Brassicaceae é uma das principais famílias de alimentos que contêm os glicosinolatos os quais podem estar em praticamente todas as partes da planta como folhas caule sementes e raiz A mirosinase ou tioglicosidase são diferentes nomes para a mesma enzima presente no citosol de células vegetais e no intestino de ratos e humanos que é capaz de hidrolisar os glicosinolatos Os glicosídeos tiocianogênicos estão localizados nos vacúolos Dessa forma não há a hidrólise dos glicosinolatos caso o vegetal esteja íntegro diferentemente de sementes em estado de germinação quando ocorre a pronta hidrólise desse glicosídeo MÍDIO MARTINS 2000 347 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Observação Sem a hidrólise dos glicosinolatos não há a manifestação dos efeitos tóxicos Dessa forma quando o vegetal é submetido à trituração à maceração ou ao cozimento há o contato entre o glicosídeo tiocianogênico e as enzimas e ocorre a hidrólise enzimática com consequente liberação do açúcar e da aglicona que é instável Nesse momento já houve a hidrólise do glicosídeo tiocianogênio e o que nos importa agora é a aglicona liberada pela hidrólise Observação Gostaríamos que você se atentasse à origem do tiocianato essa substância é responsável pela atividade goitrogênica Quando presente em um meio alcalino ou neutro a aglicona se decompõe a isotiocianato e na presença de ferro ferroso ou em meio ácido a aglicona formada pela hidrólise do glicosídeo tiocianogênico dá origem a sulfato inorgânico enxofre elementar e nitrila Observação Os produtos de hidrólise dos glicosídeos tiocianogênicos como o isotiocianato e as nitrilas são responsáveis pelo sabor e aroma de algumas Brassicaceae Como o isotiocianato é instável em pH alcalino ou neutro quando se encontra em meios com essa faixa de pH origina os tiocianatos orgânicos Agora providos dessas informações temos condição de compreender que a partir da hidrólise dos glicosídeos tiocianogênicos são liberadas substâncias químicas denominadas goitrogênicas ou bociogênicas descritas a seguir Isotiocianato substâncias químicas como o aliltiocianato presente em alimentos como o azeite de mostarda e o isotiocianato são transformadas em tiocianato e apresentam propriedades bociogênicas sobretudo em dietas pobres em iodo MÍDIO MARTINS 2000 Tiocianato o tiocianato em uma exposição aguda não apresenta muita importância toxicológica Entretanto na exposição crônica o tiocianato é relevante à medida que inibe a incorporação de iodo pelos hormônios tireoidianos e leva ao bócio em última instância 348 Unidade III Para que você tenha dimensão de como essas informações impactam no dia a dia das pessoas e podem efetivamente causar danos ao organismo humano e de animais há algumas regiões da Europa como na Eslováquia e na República Tcheca em que há significativa prevalência de bócio pela exposição crônica a elevados teores de tiocianato presentes em Brassicaceae popularmente chamadas de vegetais florais como brócolis couve rabanete rúcula agrião acelga couveflor e repolho Lembrete Toda substância pode ser considerada um agente tóxico dependendo das condições de exposição s5vinil oxazolidina2tiona S5vinil OZT A substância química 2hidroxi3butenilglicosinolato também conhecida por prógoitrina quando hidrolisada dá origem à s5vinil oxazolidina2tiona denominada de goitrina MÍDIO MARTINS 2000 Observação O termo goitrina advém de goiter que significa bócio ou seja é uma substância goitrogênica ou bociogênica A goitrina impede a incorporação do iodo pelos hormônios tireoidianos e consequentemente esses hormônios não são formados Nessa perspectiva por feedback negativo há a informação para que haja maior produção e liberação de hormônio tireoestimulante TSH pela adenohipófise para estimular a produção de tiroxina T4 e triiodotironina T3 Como esses hormônios não são formados por conta do iodo não ser incorporado a eles a tireoide fica sempre sendo estimulada mas sem efetividade Esse fenômeno leva ao bócio 7134 Glicoalcaloides A batata Solanun tuberosum L contém glicoalcaloides como solanidina solanidona espirosolanos αchaconina e αsolanina Esses dois últimos representam cerca de 95 de todos os glicoalcaloides presentes nesse tubérculo possivelmente para conferir ao vegetal proteção contra microrganismos e insetos A maior quantidade de αsolanina e αchaconina é encontrada em locais de elevada atividade metabólica como brotos e imediatamente abaixo da casca quando ainda verde do tubérculo Quando há um estresse na batata como um dano por ter batido em alguma superfície por exemplo há grande depósito desses glicoalcaloides MÍDIO MARTINS 2000 Você já teve a oportunidade de comer casca frita de batata ou batata frita com casca Quem teve a oportunidade sabe que tem um sabor mais picante ou amargo e que pode gerar uma sensação de ardor na boca ou garganta são os glicoalcaloides que dão essa sensação 349 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Observação Viu como a toxicologia também nos auxilia na compreensão de alguns fenômenos até então incompreensíveis É a construção do conhecimento A quantidade de glicoalcaloides no alimento pode variar significativamente em função da umidade do tipo de solo da variação genética da forma como é armazenada e dos praguicidas que são utilizados no cultivo além da poluição atmosférica Ainda que raro de acontecer mas não impossível a exposição a teor de 380 mgkg a 450 mgkg de αsolanina na batata pode ser fatal para humanos e a αchaconina é teratogênica para hamsters e camundongos Será que submeter a batata a elevadas temperaturas reduz a toxicidade dos glicoalcaloides presentes nesses tubérculos Submeter o alimento a elevadas temperaturas pode efetivamente prevenir possíveis danos ao organismo humano mas também há situações em que fazer isso parece ser um procedimento sem efeito uma vez que o cozimento das batatas não é capaz de reduzir a concentração dos glicoalcaloides no alimento Não adianta levar o alimento ao microondas assálo fervêlo ou submetêlo à fritura porque os teores de glicoalcaloides não serão reduzidos essas substâncias são termoresistentes Há situações em que submeter o alimento a elevadas temperaturas pode inclusive aumentar o risco de intoxicação como veremos adiante 7135 Oxalatos O ácido oxálico está presente em raízes como a beterraba sementes e grãos de cereais castanhas leguminosas como o feijão alface cenoura chá e cacau e atua na proteção desses vegetais A ingesta de oxalato é praticamente inevitável uma vez que está naturalmente presente nos alimentos Nos alimentos o ácido oxálico pode formar oxalatos insolúveis como o oxalato de cálcio ou solúveis como os de sódio e de potássio dependendo da interação com íons presentes nos alimentos GORDIANO et al 2014 Observação Observe a influência da temperatura na toxicidade das substâncias químicas presentes nos alimentos novamente 350 Unidade III A elevada temperatura elimina os oxalatos solúveis dos alimentos mas não os insolúveis que permanecem no vegetal praticamente íntegros A exposição crônica aos oxalatos pode levar a algumas situações importantes do ponto de vista toxicológico O pH intestinal parece favorecer a ligação dos oxalatos com o cálcio e consequentemente a absorção do cálcio pode ser comprometida e levar à hipocalcemia tendo como consequência um quadro de acentuação da osteoporose do raquitismo e da hipocalcemia A hipocalcemia também pode levar a parestesia de extremidade dos membros espasmos musculares câimbras intensas náusea vômito sudorese cólicas abdominais asma dificuldade de realização de movimentos pela musculatura esquelética irritabilidade do SNC fibrilação e convulsão Os oxalatos de cálcio formados podem gerar supressão da urina hematúria e cálculos renais caso sejam depositados na bexiga urinária e ureteres A intoxicação aguda ocorre pela exposição de ao menos 1 g de oxalato por dia e é caracterizada por náusea vômito dor queimação e irritação gástricas 7136 Alcaloides pirrolizidínicos Os alcaloides pirrolizidínicos podem intoxicar humanos e herbívoros e estão presentes em mais de 6000 diferentes espécies vegetais sendo que espécies dos gêneros Crotalaria Echium Senecio e Heliotropium são as maiores responsáveis por essas intoxicações Quadro 23 Algumas espécies de vegetais comuns no Brasil que contêm alcaloides pirrolizidínicos Espécie Nome popular Senecio brasiliensis Spreng Less Asteraceae Mariamole flordasalmas Eupatorium laevigatum Lam Asteraceae Matapasto Heliotropium indicum L Boraginaceae Cristadegalo Heliotropium transalpinum Vell Boraginaceae Bicodecorvo Symphytum officinale L Boraginaceae Confrei Adaptado de Bieski et al 2015 e Lucena et al 2010 Algumas pessoas utilizam espécies de Crotalaria para revestir e proteger o solo contra a erosão mas suas sementes podem germinar e competir pelo espaço com plantas ou até mesmo durante a colheita quando sementes de Crotalaria spp podem ser coletadas juntamente a outros grãos e a pessoa ou animal pode se contaminar ao ingerir esses grãos Lucena et al 2010 demonstraram que a exposição crônica a Senecio sp e a C retusa espécies que contêm alcaloides pirrolizidínicos é a principal causa da morte de bovinos e equinos nos estados do Rio Grande do Sul e no semiárido brasileiro respectivamente 351 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Saiba mais Sugerimos que você leia o artigo LUCENA R B et al Intoxicação por alcaloides pirrolizidínicos em ruminantes e equinos no Brasil Pesquisa Veterinária Brasileira v 30 n 5 p 447452 2010 As plantas tóxicas que mais frequentemente produzem agravos à saúde de humanos do gado e de animais selvagens são provavelmente aquelas que contêm alcaloides pirrolizidínicos Segundo Honório Júnior et al 2010 os alcaloides pirrolizidínicos podem causar danos ao pulmão rins e coração e são potencialmente carcinogênicos A biotransformação da monocrotalina principal alcaloide pirrolizidínico pela ação da oxidase de função mista presente no fígado gera metabólitos ativos tipo pirrólicos extremamente reativos e capazes de interagir covalentemente com macromoléculas nucleofílicas HONÓRIO JÚNIOR et al 2010 Agora que vimos alguns agentes tóxicos naturalmente presentes nos alimentos vamos avançar na matéria e entrar em um novo assunto os contaminantes diretos de alimentos 7137 Nitratos e nitritos No ambiente o nitrato NO3 é formado por meio de uma sequência de reações de oxidação em que o amônio NH4 é oxidado a nitrito NO2 pelas bactérias nitrosomonas e as nitrobactérias oxidam o NO2 a NO3 segundo as equações a seguir MÍDIO MARTINS 2000 2NH4 2OH 3O2 2NO2 2H 4H2O 2NO2 O2 2NO3 Dependendo de algumas condições como a temperatura os alimentos de origem vegetal podem concentrar NO2 e NO3 Em uma perspectiva maior o organismo humano apresenta dois riscos pela exposição aos NO2 e NO3 O primeiro associase aos riscos de intoxicação aguda em crianças de até seis meses de idade e o segundo está associado à exposição crônica de adultos Nesse momento você já possui elementos para compreender por que as crianças de até seis meses de vida são vulneráveis a agentes metemoglonizantes não é 352 Unidade III Riscos toxicológicos na exposição aguda aos nitratos e nitritos A exposição a alimentos que tenham significativo teor de NO2 e NO3 naturalmente presentes no alimento adicionados intencionalmente ou até mesmo presentes na água pode metemoglobinizar crianças nessa faixa etária Observação O raciocínio utilizado para os mecanismos de ação dos nitritos e nitratos é o mesmo independentemente de estarem naturalmente presentes nos alimentos ou se adicionados intencionalmente a eles Uma situação que pode acontecer sobretudo na zona rural das cidades é que ao chover fertilizantes podem ser lixiviados do solo para a água de poço e o nitrogênio presente nesses fertilizantes pode ser oxidado ficando disponível na água Ao preparar um chá com água de poço ou mesmo servir água à criança pode haver exposição a elevados teores de NO2 e NO3 e consequentemente a criança pode ser metemoglobinizada Lembrete Como vimos anteriormente as crianças de até seis meses de idade produzem baixos teores de um dos principais sistemas redutores humanos a diaforase I Adultos diferentemente das crianças de zero a seis meses de idade conseguem produzir quantidade de diaforase I suficiente para que não sejam metemoglonizados normalmente Um dos maiores cuidados que se deve ter para a metemoglobinização de adultos é na exposição ocupacional quando se trabalha com agentes metemoglobinizantes como anilina dapsona nitrobenzeno e trinitrotolueno ou quando o organismo apresenta deficiência hereditária da glicose6fosfato desidrogenase G6PD 714 Contaminantes diretos de alimentos Vimos até agora que o agente tóxico pode fazer parte do vegetal ou seja estar naturalmente presente Entretanto durante o armazenamento de um alimento pode ocorrer uma contaminação fúngica e caso esse fungo produza uma toxina como produto de metabolismo secundário o fungo e a toxina são considerados contaminantes diretos dos alimentos O aditivos intencionais metais compostos Nnitrosos e micotoxinas também podem ser classificados dessa forma 353 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Lembrete Além do processo de armazenamento durante a produção a distribuição o transporte ou o processamento pode haver a contaminação do alimento 7141 Compostos Nnitrosos Vimos os aspectos toxicológicos da exposição aguda aos nitritos e nitratos na parte da matéria que envolvia os agentes tóxicos naturalmente presentes nos alimentos Agora iremos trabalhar as mesmas substâncias químicas mas com abordagem na exposição crônica para adultos principalmente porque são substâncias químicas adicionadas nos alimentos intencionalmente Entretanto o raciocínio geral sobre o mecanismo de ação para os NO2 e NO3 na exposição aguda ou crônica independe se estão presentes naturalmente nos alimentos ou se foram adicionados intencionalmente Vamos agora ver quais são os danos que o NO3 e o NO2 naturalmente presentes ou adicionados intencionalmente nos alimentos podem causar no organismo humano na exposição crônica Riscos toxicológicos na exposição crônica aos NO2 e NO3 Adultos se expõem cronicamente aos sais de NO2 e NO3 presentes na água e em alimentos naturais ou processados é impossível não nos expormos cronicamente a eles Observação Você se recorda da influência da temperatura na toxicidade das substâncias químicas presentes nos alimentos Preste atenção teremos novidade Meios de baixo pH ou elevadas temperaturas podem oxidar esses sais a anidrido nitroso N2O3 considerado um agente nitrosante Mas em quais momentos pode ocorrer essa oxidação Vamos ver uma dessas situações agora Observe quando uma pessoa come um cachorroquente por exemplo pode acontecer de um resíduo da salsicha ficar retido no espaço interdental e eventualmente essa pessoa não conseguir realizar a higienização oral imediatamente após a refeição Você normalmente come um cachorroquente sem beber nada ou tomando algo como um suco ou refrigerante A indústria de alimentos utiliza amplamente NO3 e NO2 com os objetivos de conservar os alimentos e realçar suas propriedades organolépticas A conservação dos alimentos está fundamentada na adição intencional de sais de potássio K e de Na para prevenir a proliferação de microrganismos sobretudo 354 Unidade III do Clostridium botulinum bactéria produtora da toxina botulínica e de propriedades organolépticas Esses sais melhoram o aspecto visual do alimento realçam o sabor conferem textura e cores interessantes aos alimentos e evitam o estufamento de queijos Quer pelo refrigerante ou pelo suco o pH do meio boca será reduzido e os sais de nitrogênio presentes no alimento que eventualmente ficarem retidos entre os dentes próximo à gengiva poderão dar origem ao anidrido nitroso ou trióxido de dinitrogênio N2O3 Essa substância é capaz de interagir com proteínas ou aminoácidos presentes na carne da salsicha linguiça ou outros alimentos processados amidas e aminas secundárias ou terciárias presentes em peixes e formar um grupo de substâncias químicas denominado de compostos Nnitrosos MÍDIO MARTINS 2000 Os compostos Nnitrosos são um conjunto de diferentes substâncias químicas das mais simples às mais complexas e têm as nitrosaminas e nitrosamidas como exemplos As nitrosaminas são mais estáveis em relação às nitrosamidas cuja meia vida em pH 70 é de minutos Como o pH do suco gástrico é baixo o estômago é um órgão em que as reações químicas que levam à formação do N2O3 são intensas e os compostos Nnitrosos nele formados estão associados ao câncer nesse órgão O relativo baixo pH natural da urina faz com que também haja a formação de compostos Nnitrosos nesse órgão tornando a bexiga urinária mais um dos órgãosalvo dessas substâncias Você se lembra de que falaríamos ainda mais sobre a influência da temperatura no alimento Vamos lá Se por um lado ferver o alimento pode reduzir a contaminação bacteriana o aquecimento de alimentos embutidos pode aumentar a produção das nitrosaminas Observação Quanto maiores o tempo e a temperatura de aquecimento a que o alimento contendo NO2 e NO3 é submetido maior será a formação do N2O3 e consequentemente dos compostos Nnitrosos Toxicodinâmica dos compostos Nnitrosos A biotransformação dos compostos Nnitrosos ocorre pela oxidase de função mista isoenzima CYP2E1 por αhidroxilação que ocorre principalmente mas não apenas no fígado Após a biotransformação há a formação da hidroximetilmetilnitrosamina biotransformada em hidróxido de metildiazônio que produz o íon carbônio CH3 Esse íon formado possui elevada afinidade com macromoléculas nucleofílicas atua como agente alquilante do DNA e consequentemente induz à carcinogenicidade MÍDIO MARTINS 2000 Devido à exposição pelo trato digestório os compostos Nnitrosos podem levar ao câncer de bexiga boca estômago e fígado O fígado é bastante afetado por conta do metabolismo as reações 355 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS de biotransformação ocorrem intensamente nesse órgão com consequente formação de CH3 que atua como agente carcinogênico hepático A bexiga e o estômago são órgãos afetados porque possuem meio com baixo pH e consequentemente há formação do N2O3 O câncer de boca pode ocorrer pela precária higienização oral na presença do resíduo de alimento contendo sais de NO2 ou de NO3 forma o N2O3 que induz a formação dos compostos Nnitrosos nesse local e aumenta o risco de carcinogenicidade da cavidade oral Observação Fazse necessário estabelecer correlação entre compostos nitrogenados no alimento e no ar atmosférico Convidamos você a acompanhar o seguinte raciocínio quando estudamos que os poluentes atmosféricos são responsáveis por milhares de mortes no mundo e que parte dessas mortes precoces ocorre por conta do câncer do pulmão significa que na atmosfera além da presença de substâncias químicas carcinogênicas propriamente ditas pode haver a presença de outras substâncias químicas como os óxidos de nitrogênio que podem ser oxidados a anidrido nitroso e consequentemente formar os compostos Nnitrosos potencialmente carcinogênicos A liberação de óxidos de nitrogênio NOx na atmosfera pode ocorrer por fontes móveis ou estacionárias como vimos anteriormente Essas substâncias são oxidadas na atmosfera a N2O3 e as pessoas e os animais inalam o ar contendo esse agente nitrosante que poderá interagir com proteínas ou aminoácidos presentes nos pulmões e formar compostos Nnitrosos O pulmão também biotransforma ou seja toda reação de biotransformação com consequente alquilação de macromoléculas nucleofílicas vista anteriormente no trato digestório também pode ocorrer no trato respiratório Essa é uma das explicações da elevada prevalência de câncer de pulmão em grandes centros urbanos Assim a mesma toxicodinâmica que ocorre quando o organismo se expõe ao NO3 e NO2 pelo trato digestório também ocorre pelo trato respiratório Está mais clara a relação poluição atmosférica versus câncer pulmonar Estamos falando apenas de NOx sem levar em consideração substâncias químicas carcinogênicas propriamente ditas como o benzoapireno 7142 Botulismo Você já ouviu falar que quando uma criança está gripada a melhor coisa a ser feita é dar mel a ela Pois bem Vamos substanciálo de informações e em breve você conseguirá concluir se essa é uma recomendação plausível ou se deve ser revista 356 Unidade III Clostridium botulinum é uma bactéria Grampositiva formadora de esporos que produzem por via anaeróbica um dos mais potentes xenobióticos a toxina botulínica CHERINGTON 2004 Muito nos impressionam os contrastes entre toxina botulínica e seu organismo produtor Se por um lado a toxina é termolábil os esporos apresentam relativa resistência ao calor Temperatura de 85 ºC é capaz de inativar a toxina enquanto os esporos toleram temperaturas de até 119 ºC Quando presente no solo essa bactéria se prolifera mais intensamente em meio alcalino e em condição de anaerobiose Observação Para vários autores a toxina botulínica é a mais poderosa toxina em humanos a morte pode ocorrer com a impressionante dose baixa de 005 μg a 01 μg A exposição a essa toxina leva ao botulismo uma doença paralisante O organismo pode se intoxicar ao ingerir a toxina em alimentos contaminados é a forma clássica de contaminação quando o alimento foi inadequadamente preparado ou conservado Os esporos podem se fixar e multiplicar no trato digestório sobretudo no intestino onde ocorrerá a produção da toxina A alteração da microbiota pela exposição a antibióticos doença de Crohn e cirurgias intestinais são condições que favorecem o botulismo intestinal Observação Preste atenção agora para compreender a relação entre as crianças e o mel Crianças também podem se intoxicar ao ingerir os esporos de C Botulinum os quais ao germinar no trato digestório podem produzir a toxina O botulismo infantil é causado pela toxina botulínica produzida pelo bacilo Clostridium botulinum que coloniza o trato intestinal de crianças com duas semanas a seis meses de idade KOLUMAN et al 2013 e frequentemente ocorre quando a criança ingere o mel contendo o bacilo WORLD HEALTH ORGANIZATION 2002 A imatura microbiota intestinal da criança permite a germinação e multiplicação dos esporos do Clostridium botulinum e a consequente produção da toxina botulínica no lúmen intestinal KOLUMAN et al 2013 Na criança com botulismo a constipação é geralmente o primeiro sinal clínico da intoxicação e o organismo apresenta fraqueza progressiva simétrica e descendente WORLD HEALTH ORGANIZATION 2002 redução da capacidade de sucção choro fraco redução da resposta motora aos estímulos externos com subsequente hipotonia letargia e apatia perda do controle da força muscular de sustentação da cabeça KOLUMAN et al 2013 e redução da motilidade gastrintestinal O tratamento pode exigir até seis meses de internação da criança WORLD HEALTH ORGANIZATION 2002 357 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Observação Até 5 dos casos de morte súbita de crianças de até 24 meses de idade podem ser associados à toxina botulínica Você entendeu agora por que lactentes não podem se expor ao mel Ainda há o botulismo em que ferimentos são portas de entrada para a contaminação por C botulinum Há sete diferentes formas de toxina botulínica que são denominadas por tipos de A a G As toxinas botulínicas tipos A B E e raramente a F são capazes de causar botulismo em humanos A doença é causada em mamíferos peixes e pássaros pelos tipos C D e E A recuperação da intoxicação pela toxina tipo A é mais lenta em relação à intoxicação pela toxina tipo E demonstrando que o tempo de remissão dos efeitos depende do tipo de toxina botulínica à qual o organismo se expôs CHERRY et al 2013 Toxicodinâmica da toxina botulínica Para que haja a manifestação do efeito tóxico a toxina botulínica deve ser internalizada na célula Para isso nos terminais présinápticos ocorre o rompimento da ligação dissulfeto que une as duas cadeias da toxina botulínica e a cadeia leve é internalizada na célula por vesículas de endocitose CHERINGTON 2004 Você se recorda de que para que haja o potencial de ação há a necessidade da exocitose da acetilcolina que está localizada em vesículas de armazenamento Pois bem a toxina botulínica cliva enzimaticamente as proteínas necessárias para a exocitose do neurotransmissor Agora você consegue inferir o que acontece O resultado dessas interações químicas é a paralisia da musculatura uma vez que o neurotransmissor ACh não é liberado pois as proteínas que atuavam sobre as vesículas de armazenamento desse neurotransmissor foram inibidas pela toxina botulínica CHERINGTON 2004 Os sinais e sintomas da intoxicação aparecem com mais frequência entre 12 e 36 horas embora possa haver uma variação de quatro horas a oito dias após a exposição CHERRY et al 2013 Lembrete A intoxicação acontece pela toxina botulínica e não pelo Clostridium botulinum ou seja pela toxina e não pela bactéria 358 Unidade III Fraqueza vertigem e acentuda fadiga precedem boca seca visão turva dificuldade para falar e engolir Também pode ocorrer inchaço abdominal vômito diarreia e obstipação e a redução da sudorese e a boca seca são consequências do bloqueio da ACh no sistema nervoso autônomo CHERINGTON 2004 Não há perda da consciência nem febre mas pode evoluir para fraqueza no pescoço e braços e em seguida são afetados os músculos da parte inferior do corpo e as vias respiratórias levando a uma insuficiência respiratória CHERRY et al 2013 Se por um lado registramse poucos casos de intoxicação aguda no Brasil e no mundo por outro a letalidade é alta 5 a 10 dos casos e o diagnóstico e tratamento devem ser adequados e imediatos com a administração de soro antitoxina botulínica e cuidados respiratórios intensivos É importante adicionar substâncias químicas nos alimentos para que se previna sua contaminação Podemos adicionar qualquer quantidade do aditivo no alimento Para evitar contaminação bacteriana adicionamse intencionalmente nos alimentos substâncias químicas que têm uma quantidade máxima no alimento chamada de limite de tolerância LT Assim para prevenir a intoxicação devese respeitar o LT e a IDA Agora vamos dedicar parte de nosso material aos adoçantes de alimentos denominados de edulcorantes artificiais adicionados intencionalmente nos alimentos 7143 Edulcorantes artificiais A guerra contra a obesidade assim como contra o aspartame é onipresente Observamos que cada vez mais as pessoas clamam por alimentos menos calóricos Ao recebermos café ou chá em uma padaria também nos são disponibilizados edulcorantes como o aspartame a sacarina ou o ciclamato de sódio e preocupados com a saúde os utilizamos em substituição ao açúcar refinado NILL 2000 É cada vez mais comum o uso de edulcorantes artificiais nas dietas para os que apresentam sobrepeso ou obesidade Entretanto existe um aspecto paradoxal nesse contexto Se por um lado as pessoas estão se preocupando mais com sua saúde e aspecto físico por outro também há a preocupação sobre a segurança dos edulcorantes e há inclusive os que criticam a Administração de Alimentos e Medicamentos estadunidense Food and Drug Administration FDA sob a alegação de que não esteja atenta a possíveis danos à saúde causados pelos edulcorantes artificiais Dessa forma está montado um cenário no qual há um consumidor que anseia por alimentos de baixa caloria e na outra ponta há a presença de uma indústria pujante que conduz o roteiro dos edulcorantes Para que você tenha uma dimensão temporal há mais de cem anos despontaram os polos dessa batalha entre os que enaltecem a descoberta dos substituintes do açúcar refinado e os que questionam a segurança desses substituintes Segundo Nill 2000 a FDA como agente reguladora aparentemente permaneceu de forma relativamente neutra dentro de sua esfera de atuação a despeito de calorosos protestos a favor e contra a aprovação dos edulcorantes 359 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS O início da história dos edulcorantes artificiais aconteceu acidentalmente em 1879 quando dois pesquisadores da Universidade Johns Hopkins na tentativa de sintetizar um medicamento obtiveram a sacarina que é um derivado não nutritivo do alcatrão do carvão com capacidade adoçante cerca de 300 vezes superior ao do açúcar refinado NILL 2000 Observação Atentese às entradas e saídas dos edulcorantes no mercado de alimentos Em 1907 a sacarina já era amplamente utilizada como edulcorante em alimentos enlatados cinco anos depois foi proibida sua utilização como aditivo alimentar Entretanto com a escassez de alimentos inclusive do açúcar durante a Primeira Guerra Mundial a sacarina voltou a ser comercializada sob o status de um edulcorante seguro quando foi consumida até a década de 1950 Observação Observe que inicialmente utilizam a sacarina depois seu uso é proibido por conta de possíveis riscos à saúde e poucos anos depois é comercializada como segura Os edulcorantes ao longo do tempo trouxeram mais preocupação com a segurança de seu uso do que benefícios para a dieta da população ainda que se deva considerar que sob condições de algumas doenças como diabetes mellitus deva haver restrição da exposição ao açúcar refinado Os críticos ao uso dos edulcorantes artificiais alegam que a indústria de alimentos tenta associar um corpo esguio com a exposição a adoçantes e que corpos esculturais são cultuados como padrão de beleza Na década de 1950 com a comercialização do ciclamato de sódio produzido a partir de 1937 pelo laboratório Abbot a preocupação com os adoçantes tomou fôlego Em 1951 o ciclamato foi aprovado pela FDA e em 1953 foi produzido o primeiro refrigerante diet NILL 2000 O ciclamato frequentemente utilizado em combinação com a sacarina foi o adoçante mais popular dos Estados Unidos em 1963 Para que você tenha dimensão da intensidade de seu uso na época foi utilizado no bacon creme dental produtos de panificação enlatados batom cereais enxaguante bucal além das bebidas Até hoje não se sabe o motivo do fenômeno de vendasutilização do ciclamato se pelo seu potencial adoçante baixo teor calórico ou pelo preço pois era comercializado por um décimo do preço do açúcar refinado A partir de 1963 com a comercialização vertiginosa do ciclamato quintuplicouse a comercialização do produto nos vinte anos subsequentes à sua aprovação o FDA recomendou que os adultos não ultrapassassem o limite de exposição de 3500 mg de ciclamato por dia quantidade presente em cerca de dez latas de refrigerante diet NILL 2000 360 Unidade III Observação Cada refrigerante tem sua característica Há edulcorantes presentes em refrigerantes diet que em poucas latas podem ultrapassar a IDA Atentese a como os parâmetros legais são fugazes ou seja aparecem desaparecem e reaparecem rapidamente É nesse contexto que alguns pesquisadores expõem que a FDA muda de orientação com uma incrível fluidez Em 1977 houve um caos na indústria de alimentos Sabe por quê A FDA obteve a informação de que pesquisadores canadenses trouxeram à luz a relação direta entre o câncer de bexiga em ratos de laboratório e a exposição à sacarina Opostamente em Nova York um estudo realizado no Albany Medical College demonstrou que a sacarina era inócua quanto ao risco de carcinogenicidade ou seja era isenta de riscos para o câncer em animais Mas imaginemos o cenário dos que se expõem cronicamente ao adoçante como os diabéticos como ficaria o psicológico dessas pessoas sabendo que houve um estudo demonstrando a carcinogenicidade da sacarina em animais com a exposição crônica ao edulcorante NILL 2000 A legislação de um país se fundamenta em pesquisas para que seja publicada e aplicada É a roda do conhecimento girando em benefício da sociedade Consegue perceber como é tudo muito dinâmico Voltando ao histórico dos edulcorantes artificiais porém com mais um desafio imaginemos que você é oa presidente da Anvisa Dentro desse cenário envolvendo a sacarina após a publicação dos pesquisadores canadenses sobre o câncer de bexiga causado pelo edulcorante você liberaria a utilização da sacarina ou não permitiria sua utilização até que fossem realizados mais estudos que comprovem sua segurança Você teria tomado a medida mais sensata proibiria a comercialização desse produto Foi exatamente isto que a FDA fez baniu a sacarina O que entrou em ação nesse momento O congresso norteamericano que permitiu a venda da sacarina a despeito do posicionamento da FDA Mas nesse momento a reputação do edulcorante já não mais podia ser reparada Em 1965 o químico James Schlatter estava trabalhando em um medicamento antiúlcera que utilizava o ácido aspártico e fenilalanina e durante o processo de produção colocou o dedo na mistura literalmente falando sentiu o sabor e constatou que o gosto era agradável Foi assim que nasceu o aspartame edulcorante de baixa caloria que também provou muitos obstáculos e controvérsias ao longo de sua doce trajetória 361 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Observação Não se faz o que o químico fez colocar a mão em uma matériaprima ou em um produto durante seu preparo Em 1973 após terem sido feitos testes e terse obtido respostas em termos de pesquisa científica com maior sucesso em relação à sacarina a empresa Searle solicitou a petição como aditivo alimentar para o aspartame Após alguns anos houve sua aprovação Como exposto os adoçantes artificiais são amplamente utilizados como aditivos alimentares e substitutos do açúcar refinado na alimentação com o objetivo de reduzir a ingesta calórica Efetivamente há estudos que demonstram que a exposição a adoçantes artificiais pode auxiliar na perda de peso corpóreo e também trazer benefícios aos que têm diabetes mellitus BIAN et al 2017 Outros estudos também sugerem que o consumo de adoçante artificial pode levar à intolerância à glicose e inclusive à síndrome metabólica associada ao ganho de peso corporal Consequentemente poderia aumentar o risco de obesidade ainda que o mecanismo envolvido nesse desequilíbrio do organismo ainda seja desconhecido Atualmente tem havido muita atenção da comunidade científica sobre o desequilíbrio da microbiota intestinal denominado de disbiose que pode estar associado a doença inflamatória intestinal diabetes e obesidade Os efeitos específicos produzidos na microbiota intestinal pela exposição a adoçantes artificiais são pouco conhecidos Entretanto Bian et al 2017 demonstraram que ratos que se expuseram a sucralose a 1 apresentaram prejuízo no crescimento de enterobactérias e que ensaios realizados com a mesma espécie sugerem que a exposição a adoçantes artificiais não calóricos como a sacarina leva à redução da tolerância à glicose e altera a composição das bactérias intestinais Você consegue observar quanta informação está agregada apenas à parte de edulcorantes Após essa apresentação dos aspectos históricos legais e toxicológicos envolvendo os edulcorantes artificiais convidamos você a conhecer com mais especificidade os principais adoçantes artificiais utilizados no Brasil Acessulfame de potássio O acessulfame de potássio veja a figura a seguir é um dos adoçantes artificiais atuais mais utilizados na dieta em todo o mundo Possui poder adoçante cerca de 200 vezes superior à sacarose e longa vida útil e apresenta poder adoçante sinérgico quando associado a outros edulcorantes KLUG LIPINSKI NABORS 2011 362 Unidade III O O H3C O O S NK Figura 146 Propriedades físicoquímicas do acessulfame de potássio Após a exposição oral em cães ratos e humanos a absorção do acessulfame de potássio é rápida e completa e ele é rapidamente excretado Em ratos após a exposição oral o pico do edulcorante na circulação sanguínea é de 30 minutos com meia vida biológica t½ de 48 horas Em humanos a concentração plasmática máxima do acessulfame de potássio é atingida entre 1 e 15 hora após exposição de 30 mg do edulcorante e os teores mais elevados do edulcorante foram encontrados no trato digestório bile rins e bexiga urinária com t½ de 25 horas Após a absorção o edulcorante é rapidamente distribuído e excretado sem que haja evidência de que seja bioacumulado em algum órgão ou tecido específico Sabese que 975 do acessulfame de potássio marcado com carbono14 C14 administrado em ratos por via oral são excretados em 24 horas pela urina Em humanos esse teor foi de 984 na mesma unidade de tempo e amostra biológica KLUG LIPINSKI NABORS 2011 Vamos entender melhor o quão importante é o conhecimento da natureza da substância química Quimicamente o acessulfame de potássio pertence ao grupo das sulfonamidas e assim como o ciclamato de sódio e a sacarina apresenta atividade antimicrobiana BIAN et al 2017 Estudos trazem à luz que além de inibir a fermentação da glicose pelas enterobactérias o acessulfame de potássio também é genotóxico BIAN et al 2017 Um estudo recente demonstrou que há diferenças entre a microbiota intestinal de estadunidenses adultos saudáveis que se expõem e a dos que não se expõem aos adoçantes artificiais incluindo o aspartame e o acessulfame de potássio Em animais Bian et al 2017 investigaram os efeitos do acessulfame de potássio em camundongos CD1 e concluíram que após a exposição por quatro semanas há alteração da microbiota intestinal desses animais e ganho de peso corporal em machos mas não em fêmeas BIAN et al 2017 Observação Há marcante diferença nos efeitos sobre o padrão da microbiota intestinal entre animais fêmeas e machos que se expõem aos edulcorantes artificiais 363 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS A explicação para essa diferença de resposta levandose em consideração o gênero é em função de gênes funcionais associados ao metabolismo energético que são inibidos em fêmeas e ativados em machos Também há alterações diferenciais em ambos os gêneros no que se refere ao perfil da microbiota intestinal Experimentos demonstram que no sangue periférico de camundongos machos e fêmeas hemizigóticos TgAC que se expuseram à ração com 03 a 3 de acessulfame de potássio não há aumento da frequência de eritrócitos micronucleados e estudos envolvendo as mesmas concentrações do edulcorante em rações para camundongos p53 haploinsuficientes apresentaram significativo aumento de eritrócitos micronucleados em machos mas não em fêmeas KLUG LIPINSKI NABORS 2011 Observação Os estudos relatados aqui são mais um achado científico demonstrando que o gênero influencia nos efeitos de uma substância química O que poderímos concluir com esses resultados Primeiramente como já vimos há marcante alteração de efeitos no organismo dos que se expõem ao acessulfame de potássio em relação ao gênero Em seguida entendemos que ao avaliar os adoçantes é possível estabelecer uma estreita correlação entre a exposição a edulcorantes artificiais a alteração da microbiota intestinal de animais decorrente dessa exposição e o aparecimento de processo inflamatório crônico do intestino BIAN et al 2017 Ratas Wistar tiveram maior incidência de fibroadenoma e adenocarcinoma em comparação com machos de mesma espécie que se expuseram ao acessulfame de potássio Observação Precisamos ser bastante críticos ao interagirmos com esses dados A literatura nos mostra que mesmo que os experimentos sejam realizados com o maior rigor científico os resultados podem ser questionados Não existe uma verdade absoluta sobre os resultados por isso nem sempre a conclusão é facilmente obtida Continue acompanhando o raciocínio O dado anterior sobre fibroadenoma e adenocarcinoma quase nos faz concluir que o acessulfame de potássio induz o aparecimento de adenocarcinoma em ratas não é Mas não Sabe por quê A taxa de controle histórica de adenocarcinomas da glândula mamária é de 5 e eles são comuns para a espécie A incidência dessa doença foi relativamente baixa em comparação aos dados históricos KLUG LIPINSKI NABORS 2011 364 Unidade III Mesmo quando temos números fidedignos precisamos de muita cautela para concluirmos um experimento ou um achado científico Essa é a visão que precisamos desenvolver ao longo de nossa trajetória acadêmica para que no ambiente profissional ou científico sejamos bastante ponderados nas colocações e conclusões de resultados É exatamente este o contexto envolvendo os edulcorantes um pesquisador obtém um resultado e outro pesquisador o questiona É assim que se faz ciência Há estudos de casos relatando reação alérgica ao edulcorante ainda que o acessulfame de potássio não esteja normalmente associado a esse tipo de reação Há estudos in vitro que sugerem que a exposição crônica do edulcorante compromete a estrutura da HDL e apoAI e consequentemente tende a acelerar o processo de senescência e aterosclerose Também não apresenta atividade carcinogênica em ratos ou camundongos em estudos de genotoxicidade in vivo e in vitro incluindo o S typhimurium TA98 que testou negativo para o teste de Ames e é considerado um contaminante emergente para o ecossistema em função de sua ampla ocorrência uso e persistência ambiental Observação Tudo é muito dinâmico o organismo se expõe ao edulcorante o excreta e contamina o meio ambiente A presença de edulcorante pode trazer algum dado à flora e fauna O acessulfame de potássio pode causar danos em peixes como alteração da frequência cardíaca redução das taxas de sobrevivência durante a vida embrionária e de eclosão e descolamento de cauda Sugerimos nesse momento que façamos juntos uma reflexão Observe como a literatura nos traz à luz inúmeras informações e paulatinamente concluímos que estamos construindo um significativo repertório de informações e de conhecimento Para isso vamos agora fazer um quiz Exemplos de aplicação Pergunta o acessulfame de potássio é biotransformado Para chegar a essa resposta você se lembrou de que 975 do acessulfame de potássio é excretado inalterado na urina de ratos E que em humanos esse edulcorante é 984 excretado inalterado na urina Se é excretado praticamente inalterado na urina significa que não é biotransformado ou há uma ínfima biotransformação Paraa próxima pergunta vamos nos reportar aos ensaios de avaliação de toxicidade Nessa parte da matéria vimos que as substâncias químicas podem ser persistentes no ambiente e também podem causar danos à flora e à fauna 365 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Pergunta dentro desse contexto o acessulfame de potássio poderia causar danos à flora e à fauna Vimos há pouco possíveis danos que o edulcorante pode causar a peixes Assim caso rejeitos humanos esgoto não sejam tratados e sejam lançados diretamente em corpos dágua o que acontece muito no Brasil os peixes podem ser afetados por essa substância Parece que o universo toxicológico é mais amplo do que poderíamos imaginar não é verdade Aspartame Em algum momento alguém já lhe falou ou você já recebeu uma mensagem no seu celular ou email sobre o assunto que o aspartame pode cegar Você acredita que essas informações fazem sentido sob a óptica toxicológica ou são mais algumas das fake news Vamos estudar um pouco mais e descobrir a veracidade dessas mensagens O aspartame é um adoçante artificial veja a figura a seguir com poder adoçante 180 a 200 vezes superior à sacarose e constituído de três componentes ácido aspártico fenilalanina e metanol A população europeia consome cerca de 2 mil toneladas desse edulcorante por ano NH2 Metanol Fenilalanina Ácido aspártico OH OCH3 O O O N H Figura 147 Estrutura química do aspartame Agências europeias que regulam os alimentos e medicamentos têm como responsabilidade monitorar as relações envolvendo os alimentos e a saúde e quando pairar dúvida proceder experimentos que as dirimam À luz do conhecimento atual o aspartame não está associado à queda de cabelo à depressão ou ao câncer como alguns sites ou redes sociais apresentam PUBCHEM sd Ainda que em 1988 a EFSA tenha declarado que o aspartame é considerado seguro por pressão dos setores públicos foi conduzida uma revisão com mais de 500 relatórios e no ano de 2002 concluiuse que a IDA do aspartame deveria ser de 40 mgkgdia exceto para fenilcetonúricos PUBCHEM sd Lembrete IDA ou ingestão diária aceitável é a máxima quantidade de uma substância química adicionada ao alimento a que a pessoa pode se expor diariamente por toda a vida sem risco de intoxicação 366 Unidade III Observação Em países ocidentais cerca de 10 do total de calorias diárias advêm do açúcar 200 kcal o que equivale a aproximadamente 50 g de açúcar por dia Calcular a quantidade de aspartame a que a pessoa pode se expor diariamente é uma tarefa inglória aos que não têm muito conhecimento na área da saúde até porque fabricantes de alimentos utilizam coquetéis adoçantes tornando ainda mais difícil o cálculo da exposição diária do edulcorante LEAN HANKEY 2004 Para que se ultrapasse a IDA do aspartame fazse necessária a exposição a dez latas de refrigerante por dia em média Observação Ingestão superior a 1 g de aspartame por dia pode provocar convulsões em macacos O aspartame é biotransformado a ácido aspártico fenilalanina e metanol O ácido aspártico também conhecido por aspartato é um aminoácido não essencial de ocorrência natural e um componente das proteínas importante na síntese de DNA da ureia e dos neurotransmissores encefálicos A fenilalanina diferentemente do ácido aspártico é um aminoácido essencial ou seja humanos precisam obtêlo a partir da dieta É um precursor para a síntese de tirosina e outros neurotransmissores WALTERS 2001 Nesse momento entramos em uma seara das mais relevantes envolvendo os edulcorantes Você já ouviu falar do teste do pezinho para recémnascidos Um dos objetivos desse teste é identificar se a criança é fenilcetonúrica Você poderia dizer o que significa ser fenilcetonúrico e qual é a importância sob a óptica toxicológica Vamos então compreender ainda melhor o que significa uma pessoa fenilcetonúrica Em condições normais a fenilalanina em excesso é hidrolisada a acetoacetato e fumarato por meio da enzima fenilalanina hidroxilase Entretanto há pessoas que não produzem quantidades adequadas dessa enzima e consequentemente não conseguem metabolizar a fenilalanina normalmente WALTERS 2001 Observação A fenilalanina não hidrolisada é neurotóxica 367 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS O organismo que não é capaz de hidrolisar a fenilalanina é denominado fenilcetonúrico porque o excesso de fenilalanina é convertido em fenilcetona excretada na urina e que confere um odor característico a ela Assim o teste do pezinho é um exame que identifica essa doença genética uma vez que como exposto a fenilalanina é neurotóxica para os fenilcetonúricos O que aconteceria então a um fenilcetonúrico que se expusesse a um alimento que contenha esse aminoácido Haveria uma grande quantidade de fenilalanina no organismo e possivelmente danos neurológicos Saiba mais Sugerimos que você leia o material a seguir AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANVISA Informe técnico n 49 de 11 de abril de 2012 Brasília 2012 Disponível em httpswwwgovbranvisaptbrassuntosalimentosfenilalanina arquivos4712jsonfile1downloadfile4712jsonfile1pdf Acesso em 15 dez 2020 Vimos bastante informação sobre o aspartame mas ainda está faltando o metanol Esse álcool pode efetivamente levar à cegueira Para que tenha dimensão dos possíveis danos que o metanol possa causar no organismo humano trazemos um caso que aconteceu em 2016 quando a jovem Hannah Powell de 23 anos tomou uma vodka falsificada contendo metanol Sabe qual foi o resultado Perdeu a visão e os rins É por isso que alguns escrevem que o metanol gerado pela biotransformação do aspartame cega WILSON 2019 Os que não dominam a toxicologia podem mesmo que sem esse objetivo causar pânico na população ou levar a uma informação falsa E é exatamente isso que acontece nesse contexto O metanol pode levar à cegueira Sim com certeza não apenas à cegueira como à morte Para que contextualizemos a informação no ano de 1999 para aumentar a lucratividade na venda do etanol o metanol foi adquirido e acrescentado na aguardente etanol uma vez que ele possui custo inferior ao etanol e assim haveria o aumento da lucratividade na venda da aguardente Esse fato ocorreu no estado da Bahia GONZÁLEZ 1999 Você sabe qual foi a consequência desse ato Trinta e cinco pessoas morreram 368 Unidade III Exemplo de aplicação De posse da informação de que o metanol apresenta elevada toxicidade e pode levar à cegueira é verdade e é formado no organismo após a biotransformação do aspartame é verdade reflita podemos dizer que o aspartame pode levar à cegueira Lembrete Toda substância pode ser considerada tóxica dependendo das condições de exposição É bastante improvável que a quantidade de metanol formada no organismo a partir da biotransformação do aspartame seja suficiente para levar à cegueira Você entendeu como é importante a colocação adequada das informações para que não se crie pânico na população ou se divulgue informações inverídicas Segundo Walters 2001 a exposição ao aspartame gera radicais livres e há duas consequências diretas da formação desses compostos instáveis mas extremamente reativos aceleram o processo de envelhecimento do organismo e maximizam a possibilidade do aparecimento de câncer uma vez que podem atuar na supressão de genes que nos protegem e maximizar a expressão dos que estimulam o aparecimento dessa doença Há estudos que confirmam o aparecimento de leucemias linfomas e vários outros tipos de câncer inclusive os que envolvem o trato urinário pela exposição ao aspartame ainda que em pequena quantidade segundo o mesmo autor Ciclamatos Os ciclamatos não ocorrem naturalmente e são produzidos a partir da ciclohexilamina obtida pela redução da anilina O ciclamato de sódio veja a figura a seguir é conhecido simplesmente como ciclamato e é o mais comum dos ciclamatos O O ONa S NH Figura 148 Estrutura química do ciclamato de sódio 369 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS O ciclamato de cálcio veja a figura a seguir é mais utilizado em produtos que exijam menor quantidade de sódio ou até mesmo sejam isentos dessa substância Os ciclamatos de cálcio e de sódio são edulcorantes não nutritivos O 2 O O Ca S NH Figura 149 Estrutura química do ciclamato de cálcio Na Austrália em 1994 consumidores de 12 a 39 anos de idade 27 homens e 21 mulheres apresentaram ingestão média de 23 da IDA do ciclamato No Brasil um estudo realizado entre 1990 e 1991 demonstrou que 67 da população consumia ciclamato e a ingestão diária era de aproximadamente 16 o valor da IDA sendo que os adoçantes de mesa representaram a fonte principal de exposição seguida dos refrigerantes IARC 1999 Em 1992 avaliouse que a média de exposição ao ciclamato para toda a população espanhola foi de 044 mgkg PC por dia e de 244 mgkg PC por dia para a população que costumeiramente se expunha ao ciclamato como os diabéticos A IDA do ciclamato foi ultrapassada por apenas 016 das pessoas IARC 1999 Segundo a Anvisa 2012 aproximadamente 37 do ciclamato ao qual o organismo se expõe não são biotransformados pelo fígado e cerca de 30 do edulcorante inalterado presente no intestino podem ser biotransformados a ciclohexilamina pela microbiota Sugerimos que observe atentamente a diferença de respostas entre diferentes espécies Em coelhos o ciclamato administrado por via oral é prontamente absorvido mas em humanos ratos e porcosdaíndia a absorção é mais lenta Essas espécies biotransformam o ciclamato a ciclohexilamina e a biotransformação desse metabólito é diferente entre humanos e outros animais A maior parte da ciclohexilamina é rapidamente excretada inalterada na urina IARC 1999 Em coelhos porcosdaíndia e ratos a ciclohexilamina é biotransformada a ciclohexanona e posterioremtne a ciclohexanol Macacos rhesus excretaram 995 do ciclamato inalterado quando expostos por vários anos por via oral e os principais metabólitos encontrados são ciclohexilamina ciclohexanona e ciclohexanol Em ratos a ciclohexilamina é biotransformada sobretudo por hidroxilação do anel ciclohexano em humanos a metabolização ocorre por desaminação Em coelhos e porcosdaíndia a metabolização ocorre pela hidroxilação do anel aromático e desaminação A administração por gavagem ou injeção intraperitoneal em porcosdaíndia e ratos demonstra que a maior parte da ciclohexilamina é excretada inalterada e apenas 4 a 5 são biotransformados em 24 horas IARC 1999 370 Unidade III Ainda que a maioria das pessoas converta apenas pequenas quantidades de ciclamato em ciclohexilamina existe uma resposta interindividual no perfil de biotransformação que pode trazer uma grande variação na excreção urinária da ciclohexilamina Um dos aspectos que se faz necessário considerar é que a microbiota do trato digestório é uma importante fonte de biotransformação a ciclohexilamina derivada do ciclamato que pode apresentar efeitos adversos à saúde Observe a amplitude de variação de resposta para a mesma condição de exposição ao edulcorante apenas variando o organismo a taxa de metabolização da ciclohexilamina apresenta uma variabilidade individual de 1 até 60 Lembrete A suscetibilidade individual é uma das condições de exposição Uma situação que convém destacar é que o organismo se expõe aos sais de ciclamato e uma das palavras que você mais leu nos últimos parágrafos foi ciclohexilamina não é Vamos entender por quê Acompanhe o raciocínio a seguir Há vários estudos que demonstram que o produto de biotransformação do ciclamato a ciclohexilamina é capaz de causar prejuízo nos testículos de ratos Dose de 400 mgkg dia de ciclohexilamina em ratos Wistar produz atrofia testicular mas a mesma dose não afeta o testículo de camundongos e essa toxicidade se deve à ciclohexinalamina propriamente dita não aos produtos hidroxilados IARC 1999 Por exemplo caso fôssemos questionados sobre a toxicidade da ciclohexilamina estaríamos seguros em afirmar que essa substância pode causar prejuízo testicular em ratos Wistar Entretanto também precisa ficar bem claro que a dose que causa esse dano no animal é muito superior à IDA em humanos Ficou mais claro como se faz a leitura dessas informações científicas Sempre é importante termos um parâmetro de avaliação da exposição e no caso dos edulcorantes esse parâmetro é a IDA para humanos Você consegue compreender ainda melhor como a mesma substância química nas mesmas condições de exposição pode ter efeitos diferentes caso haja alteração da espécie exposta Na concentração de 12 a 24 mmoll1 o ciclamato é capaz de produzir pronunciada hiperplasia e displasia uretral em bexigas de ratas jovens Fisher danos confirmados pela histologia Segundo a Iarc 1999 camundongos expostos à ciclohexilamina não apresentaram diferenças siginificativas entre a incidência de tumor com relação ao grupo controle Assim em 1999 a Iarc classificou o ciclamato como substância em que a evidência em animais e humanos para a carcinogenicidade é inadequada pertencendo assim ao grupo 3 dessa classificação 371 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Do ponto de vista da legislação as referências internacionais como a União Europeia a GSFA e a FDA substanciam as normatizações brasileiras quanto aos limites de edulcorantes que são utilizados nos alimentos Sacarina A sacarina veja a figura a seguir um dos edulcorantes mais amplamente utilizados é o mais antigo adoçante artificial não nutritivo e não calórico Ela possui um poder adoçante cerca de 300 vezes superior ao da sacarose além de um sabor residual ligeiramente amargo É estável ao tempo e ao calor ou seja pode ser utilizada em alimentos que venham a ser aquecidos ou que sejam submetidos a processamento que envolva temperaturas elevadas como produtos de panificação e alimentos enlatados IARC 1999 S O O O NH Figura 150 Estrutura química da sacarina Segundo a Iarc 1999 aproximadamente mil 68 mil e 225 mil trabalhadores estadunidenses são potencialmente expostos no ambiente de trabalho à sacarina cálcica sacarina sódica e sacarina respectivamente e essa exposição ocorre durante a produção ou utilização dessas substâncias como adoçantes nos alimentos nas bebidas ou nos medicamentos Em 1993 foi determinado que a IDA da sacarina e seus sais seriam de 5 mg de sacarina por quilo de peso corpóreo mgkg peso Anteriormente a IDA era de 25 mgkg peso IARC 1999 Exemplo de aplicação Se a IDA para a sacarina era de 25 mgkg PC e em 1993 passou a 5 mgkg PC significa que as agências reguladoras interpretaram que ao longo do tempo os dados epidemiológicos indicaram que a sacarina e seus sais estavam trazendo mais agravos à saúde ou as informações epidemiológicas indicaram que esse edulcorante e seus sais apresentavam menos riscos do que se esperava anteriormente Pare e reflita Na prática é exatamente assim que funciona se ao longo do tempo não houve o incremento de casos de câncer de bexiga urinária supostamente associado à exposição à sacarina significa que a exposição a ela não está causando esse dano à população de forma significativa Opostamente caso se observe incremento no número de casos de câncer de bexiga urinária significa que a população precisa se expor menos intensamente à substância Se precisa se expor menos se reduz a IDA Caso possa haver mais exposição aumentase a IDA Assim observe que alguns parâmetros utilizados na toxicologia podem mudar como a IDA por exemplo em razão da resposta epidemiológica do momento 372 Unidade III Exemplo de aplicação Para que consolidemos a informação pegue um lápis e papel e vamos juntos para mais um desafio matemáticotoxicológico Dados Sacarina IDA 5 mgkg peso Aspartame IDA 40 mgkg peso Pergunta Para uma pessoa de 60 kg de peso corpóreo qual é a quantidade de sacarina e aspartame a que ela pode se expor diariamente por toda a vida sem risco de se intoxicar Sacarina se a pessoa pode ingerir 5 mg de sacarina por cada quilo de peso e se a pessoa pesa 60 kg ela pode se expor a 300 mg de sacarina por dia Aspartame se a pessoa pode ingerir 40 mg de aspartame por cada quilo de peso e se a pessoa pesa 60 kg ela pode se expor a 2400 mg 24 g de aspartame por dia Agora mais uma pergunta a qual dessas duas substâncias a pessoa pode se expor em maior quantidade ao longo do dia com o mesmo risco de intoxicação É o aspartame Observe caso a pessoa se expusesse a 24 g de sacarina por dia ela teria ultrapassado a IDA da sacarina Sim e muito oito vezes mais E nesse caso haveria risco de intoxicação em uma exposição crônica diariamente a quantidades que excedem a IDA Sim haveria Você entendeu como se raciocina em termos de IDA Segundo a Iarc 1999 a sacarina pode causar câncer na bexiga urinária em ratos Ela é classificada no grupo 2B para carcinogenicidade 373 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Saiba mais Recomendamos que você leia o artigo SAUNDERS et al Revisão da literatura sobre recomendações de utilização de edulcorantes em gestantes portadoras de diabetes mellitus Femina v 38 n 4 abr 2010 Disponível em httpfilesbvsbr uploadS010072542010v38n4a002pdf Acesso em 14 dez 2020 Veremos quais danos as toxinas produzidas por fungos quando presentes nos alimentos podem causar ao organismo humano 7144 Micotoxinas Os fungos são ubíquos ou seja estão presentes em todo lugar A exposição a eles é praticamente incontrolável São os principais patógenos para insetos e plantas e possuem menor importância como agentes de doenças em vertebrados Para humanos e animais o maior risco de intoxicação está associado ao metabolismo secundário do fungo que pode produzir doenças denominadas micotoxicoses OSTRY et al 2017 O espectro dos sinais e sintomas da intoxicação causado por micotoxinas depende do tipo da micotoxina do tempo de exposição da quantidade do metabólito secundário e do estado de saúde idade e gênero do organismo exposto assim como o quadro clínico de intoxicação pode ser agravado por hipovitaminose doenças infecciosas e exposição excessiva ao etanol enquanto as micotoxicoses podem deixar o organismo mais suscetível a doenças microbianas interagem com outras toxinas sinergicamente e podem agravar os efeitos da desnutrição em humanos e em animais OSTRY et al 2017 As micotoxinas são produtos do metabolismo secundário de fungos e normalmente possuem baixo peso molecular A terminologia micotoxina começou a ser amplamente utilizada quando houve morte de cerca de 100000 perus na Inglaterra em 1962 Inicialmente como não conheciam a etiologia da morte das aves designaramna Doença X dos Perus ZAIN 2011 e identificaram que ela estava associada ao amendoim utilizado na farinha a que as aves se espunham a qual continha metabólitos secundários de Aspergillus flavus espécie de fungo produtor das aflatoxinas OSTRY et al 2017 Aflatoxinas Já aconteceu alguma vez de você estar realizando alguma atividade e de repente se lembrar de que na sua fruteira havia bananas e que em seu armário da cozinha também tinha aveia em flocos e você não via a hora de chegar em casa para comer uma banana amassada com aveia Pois bem após ter a banana amassada ao pegar a aveia você observa que a caixa de aveia já está aberta há algumas semanas e após o uso de parte dela o restante foi guardado no armário da cozinha 374 Unidade III Nunca aconteceu isso com você Pois bem será que essa aveia está adequada para o consumo ou devemos desprezála e deixar de comer essa banana com aveia Parece uma situação simples não é E é simples mesmo mas também importante Você já ouviu falar em aflatoxinas Observação Observe que o termo foi utilizado no plural aflatoxinas O principal fator não ocupacional de exposição humana às aflatoxinas é alimentar FACCA DALZOTO 2010 O milho e o amendoim por exemplo são alimentos básicos para alguns países e correspondem à ingestão de nanogramas a microgramas de aflatoxinas por dia OSTRY et al 2017 Pela sua percepção você acha que a exposição a microgramas de uma substância tóxica por dia não causa dano ao organismo humano Acompanhe então o raciocínio Concluiremos em breve se há importante risco de intoxicação mesmo se expondo a baixas quantidades da toxina Existe uma ampla faixa de variação da quantidade de aflatoxinas presentes no alimento Dependendo da origem e tipo do alimento clima umidade teor de água do alimento ou condições de transporte e armazenamento pode haver quantidade inferior a 01 µgkg1 ou até centenas de µgkg1 de aflatoxina no alimento Em termos percentuais os teores de aflatoxinas encontrados nos alimentos também são amplos de todo o amendoim e o milho importados pelo Japão aproximadamente 4 e 30 respectivamente estão contaminados com essas toxinas Populações de baixa renda que moram na região tropical consomem quantidades consideravelmente elevadas de alimentos contaminados com aflatoxinas principalmente amendoim e milho Para que você tenha maior dimensão dos riscos inerentes à exposição às aflatoxinas estimase que anualmente morrem por câncer de fígado por conta da exposição à aflatoxina cerca de 26 mil africanos que vivem ao sul do Saara Até programas sociais importantes são afetados por essa toxina a contaminação de alimentos limitou drasticamente a amplitude do Programa Mundial de Alimentos uma vez que esse programa utiliza considerável quantidade de milho UNNEVEHR GRACE 2013 As aflatoxinas M1 e M2 foram isoladas pela primeira vez do leite de animais lactantes que se expunham a alimentos contaminados com aflatoxinas Daí a designação M milk do inglês BBOSA et al 2013 375 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS As aflatoxinas são produtos do metabolismo secundário de fungos Espere um pouco você se recorda desse conceito Lembrete Produto do metabolismo secundário de fungos deve ser interpretado como toxina Aspergillus flavus e Aspergillus parasiticus são espécies de fungos responsáveis pela produção da maior parte das aflatoxinas encontradas em alimentos no mundo mas espécies A ochraceoroseus A nomius A australis A pseudotamarii e A Bombycis entre outras também podem produzilas OSTRY et al 2017 Os teores de A flavus veja a figura a seguir em alimentos presentes em climas temperados como nos Estados Unidos e Europa são normalmente baixos e incomuns excetuandose quando há a importação de alimentos de países tropicais Figura 151 Alimento contaminado com A flavus Países de clima temperado têm menos probabilidade de contaminação dos alimentos por aflatoxinas em comparação aos de clima tropical por serem localizados próximos da linha do Equador e possuírem clima mais quente e úmido Essas características são fundamentais para a proliferação exacerbada dos fungos Você consegue concluir qual é a única variável que falta para que o fungo se desenvolva intensamente 376 Unidade III Para que haja a proliferação intensa dos fungos com consequente produção de toxinas fazse necessária a presença de umidade calor e substrato alimento Agora fechou o ciclo há todas as demandas necessárias para a proliferação dos fungos com consequente aumento da produção de toxinas Ficou mais claro agora por que países de clima temperado têm menos casos de contaminação pelas aflatoxinas Porque esses países são frios em grande parte do ano o que minimiza a possibilidade de proliferação fúngica O milho e o amendoim são os mais importantes alimentos que contêm amido como substrato e que consequentemente podem conter os fungos produtores das aflatoxinas Porém outros alimentos também podem estar contaminados por fungos como nozes aveia cevada trigo soja arroz malte sementes de algodão sorgo girassol pimenta pimenta preta açafrão coentro amêndoas nozes pistache coco leite e produtos lácteos OSTRY et al 2017 BBOSA et al 2013 Pode haver aflatoxina no leite mas no leite não há amido Não está havendo incongruência de informações Guarde bem essa observação Em breve conseguirá vislumbrar o desfecho dessa dúvida As aflatoxinas são compostos presentes na forma de cristais que variam de incolor a amarelo claro As letras que dão origem à nomenclatura das aflatoxinas advêm da cor que fluoresce quando a luz ultravioleta incide sobre elas A letra B advém da primeira letra da palavra blue do inglês e a letra G advém da palavra green que começa com a letra G A letra M não está associada exatamente à fluorescência mas ao alimento em que são encontradas que é o leite milk em inglês OSTRY et al 2017 Aflatoxina B1 A Aflatoxina B2 B Aflatoxina G1 C O O O O O H OCH3 H O O O O O H OCH3 H O O O O O O H OCH3 H Aflatoxina G2 D Aflatoxina M1 E O O O O O O H OCH3 H O O O O O OH OCH3 H Figura 152 Estruturas químicas de algumas aflatoxinas 377 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Mas a nomenclatura das aflatoxinas não para por aí Ao serem submetidas a um processo de separação por cromatografia em camada delgada CCD as frações das aflatoxinas se separam dando origem aos números 1 e 2 Assim dependendo da taxa de fluxo RF na separação das aflatoxinas por um processo de migração diferencial as bandas diferentes formadas apresentam a representação 1 e 2 daí as nomenclaturas AFB1 AFB2 AFG1 e AFG2 Quimicamente as aflatoxinas pertencem a um grupo de difuranocumarinas veja o quadro a seguir BBOSA et al 2013 Quadro 24 Relação entre grupo químico tipo de aflatoxina e espécie de Aspergillus Difuranocumarinas Tipo de aflatoxina Espécie de Aspergillus produtora de aflatoxinas Derivados da difurocumarociclopentenona Aflatoxina B1 AFB1 A flavus A arachidicola A bombycis A minisclerotigenes A nomius A ochraceoroseus A parasiticus A pseudotamarii A rambellii Emericella venezuelensis Aflatoxina B2 AFB2 A arachidicola A flavus A minisclerotigenes A nomius A parasiticus Aflatoxina B2a AFB2a A flavus Aflatoxina M1 AFM1 A flavus A parasiticus Metabólito da aflatoxina B1 em humanos e animais e que estão presentes no leite materno Aflatoxina M2 AFM2 Metabólito de aflatoxina B2 presente no leite de vaca alimentada com alimentos contaminados Aflatoxina M2A AFM2A Metabólito de AFM2 Aflatoxicol AFL A flavus metabólito de AFB1 Aflatoxicol M1 AFL M1 Metabólito de AFM1 378 Unidade III Difuranocumarinas Tipo de aflatoxina Espécie de Aspergillus produtora de aflatoxinas Derivados da difurocumarolactona Aflatoxina G1 AFG1 A arachidicola A flavus A minisclerotigenes A nomius A parasiticus Aflatoxina G2 AFG2 A arachidicola A flavus A minisclerotigenes A nomius A parasiticus Aflatoxina G2A AFG2A Metabólito de AFG2 Aflatoxina GM1 AFGM1 A flavus Aflatoxina GM2 AFGM2 Metabólito de AFG2 Aflatoxina GM2A AFGM2A Metabólito de AFGM2 Aflatoxina B3 AFB3 Espécies indefinidas de Aspergillus Parasiticol P A flavus Aflatrem A flavus A minisclerotigenes Aspertoxina A flavus Aflatoxina Q1 AFQ1 Metabólito principal de AFB1 em preparações hepáticas in vitro de outros vertebrados superiores Adaptado de Bbosa et al 2013 A ingestão direta de alimentos contaminados com aflatoxinas e a inalação de partículas de poeira de aflatoxinas em fábricas ou indústrias de alimentos são as principais formas de exposição a essas micotoxinas Após absorção são distribuídas principalmente para o fígado além de outros tecidos No fígado é biotransformada pelo citocromo P450 microssomal O aflatoxina 89epóxido formado pela reação de fase I de biotransformação catalisada por enzimas microssomais se liga à albumina do soro e ao DNA de células sobretudo as hepáticas e pode levar à aflatoxicose ou seja causa dano no organismo Você se recorda de que ainda que não haja amido no leite poderia haver aflatoxina nesse alimento Vamos entender agora por que isso acontece As principais isoenzimas do citocromo P450 que biotransformam as aflatoxinas são a CYP1A2 e CYP3A4 A isoenzima CYP1A2 é capaz de catalisar a epoxidação de AFB1 e produzir grandes quantidades de endoepóxido e também pode hidroxilar a AFB1 para dar origem à AFM1 menos potente que a AFB1 Conseguiu fazer a leitura toxicológica da informação Ainda não Tudo bem 379 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Observe a explicação se parte da AFB1 dá origem a uma grande quantidade de endoepóxido e outra parte dá origem à AFM1 significa que um dos produtos de biotransformação da AFB1 que é exatamente a AFM1 é consequentemente excretado pelo leite materno Ficou mais clara a informação para você Além de responsável pela ativação da AFB1 na formação do epóxido a isoenzima CYP1A2 é responsável pela formação da AFQ1 com toxicidade inferior a AFB1 Acreditamos que ao longo da leitura deste material você esteja conseguindo compreender cada vez mais as informações No início demos bastante ênfase a alguns conceitos aparentemente básicos mas que na verdade são da mais alta relevância Acompanhamos por exemplo que pessoas diferentes podem ter reações diferentes e que a raça é um importante ponto a ser considerado quando se versa sobre as reações de diferentes organismos quando interagem às mesmas substâncias químicas nas mesmas condições de exposição Lembrete O gênero e a espécie podem alterar de forma significativa a biotransformação e consequentemente o risco de intoxicação Vamos agora ver mais uma aplicação no âmbito prático das informações teóricas Estudos recentes sobre polimorfismo demonstram que a maioria dos africanos não expressam a isoenzima CYP3A5 Também se sabe que as aflatoxinas são capazes de atravessar a placenta e consequentemente pode haver uma contaminação vertical com prejuízo para o feto ou embrião e a isoenzima CYP3A7 é fundamental na metabolização da AFB1 a compostos 89epóxidos estando presente no fígado fetal humano BBOSA et al 2013 Vamos a mais uma reflexão para que possamos compreender melhor como os elementos teóricos nos dão sustentação para a aplicação das informações na prática Exemplo de aplicação Segundo exposto anteriormente se a isoenzima CYP3A7 é expressa no fígado fetal humano há risco de intoxicação ao embrião ou feto caso a gestante se exponha a aflatoxinas Reflita e responda a esse desafio Se necessário reporte às informações anteriores para você se assegurar da resposta Se as aflatoxinas são capazes de atravessar a placenta significa que são capazes de chegar ao embrião ou feto Se o fígado do feto humano é capaz de produzir a isoenzima CYP3A7 ocorre a 380 Unidade III biotransformação da aflatoxina a compostos epóxidos e esses metabólitos podem interagir covalentemente com macromoléculas nucleofílicas e causar danos fetais Destacase nesse contexto que a taxa de bioativação exposta anteriormente varia muito por conta de diferenças entre adultos e crianças Lembrete A suscetibilidade individual é um dos fatores que podem alterar as condições de exposição e a idade e a espécie são fatores que podem alterar a biotransformação de um xenobiótico Pode haver marcantes diferenças entre humanos e animais em relação à proporção da aflatoxina biotransformada e consequentemente na sua toxicidade OSTRY et al 2017 Observação Em vários momentos deste material vimos que a temperatura pode aumentar ou reduzir a toxicidade de uma substância ou até mesmo ser inócua Após a exposição a esse repertório de informações possivelmente você está pensando é por isso que submeto os alimentos à fervura principalmente o leite Não foi isso que você pensou Permitanos acrescentar mais algumas informações e poderemos concluir se ferver o leite elimina a AFM desse alimento As aflatoxinas se decompõem apenas a elevadas temperaturas e o ponto de fusão é de 237 ºC e 299 ºC para a AFG1 e a AFM respectivamente Essa informação responde à sua pergunta sobre a influência da fervura do leite na eliminação da AFM A temperatura de fervura ou cozimento do alimento não é capaz de destruir a aflatoxina M Caso submetamos o leite a temperatura superior a 300 ºC degradaremos o alimento NATIONAL TOXICOLOGY PROGRAM 2016 A toxicodinâmica das aflatoxinas já foi vista neste material mas sempre é bom retomarmos a informação Como você está lembrado a toxicodinâmica das aflatoxinas é condicionada à sua biotransformação ou seja após ser biotransformada pelo citocromo P450 as aflatoxinas formam compostos 89epóxidos altamente reativos e que apresentam muita afinidade com macromoléculas nucleofílicas consequentemente formam adutos de DNA e induzem a erros de codificação na replicação do DNA e ao desenvolvimento de mutações que tendem ao processo tumoral OSTRY et al 2017 381 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS A AFB1 apresenta potencial carcinogênico mutagênico e teratogênico O risco de câncer hepático é significantemente aumentado na presença de infecção pelo vírus B da hepatite concomitante à exposição à toxina Também é imunossupressora ou seja pode reduzir de forma significativa a resistência do organismo a agentes infecciosos como tuberculose e HIV A exposição crônica às aflatoxinas pode levar ao câncer do fígado e rins BBOSA et al 2013 O termo aflatoxicose é utilizado para designar uma exposição aguda a aflatoxinas ou seja quando o organismo se expõe a grande quantidade dessa micotoxina em curto período Desde a década de 1960 se identificam os sinais e sintomas da aflatoxicose normalmente associados a letargia náusea e icterícia Geralmente leva ao dano hepático e pode ser fatal Durante o verão de 2016 houve mortes de humanos por aflatoxicose na República da Tanzânia WORLD HEALTH ORGANIZATION 2018 Com base nas análises realizadas nos surtos mais importantes estimase que quando há a exposição por um período que varia de uma a três semanas uma dose de 20 µgkg1 PCdia a 120 µgkg1 PCdia de AFB1 é suficiente para causar a aflatoxicose e é potencialmente fatal Observação 1 µg significa 1 bilhonésima parte de 1 kg Por isso anteriormente expressamos com aspas quando falamos em grande quantidade dessa toxina Releia esse parágrafo com um olhar crítico e verificará que a grande quantidade dessa toxina não é tão grande assim A detecção da intoxicação por aflatoxinas em humanos e animais é complexa pela possível variação dos sinais clínicos apresentados pelo paciente e outros fatores principalmente os associados à supressão do sistema imunológico causada por uma doença infecciosa Entretanto as técnicas utilizadas para a detecção das aflatoxinas em humanos são as que identificam metabólitos presentes na urina mas que estão presentes apenas por 24 horas após a exposição Outra técnica é a determinação da aflatoxina ligada à albumina no soro sanguíneo Ela nos dá informações sobre a exposição por semanas ou até mesmo meses Em termos epidemiológicos as evidências precoces relacionadas à carcinogenicidade em humanos causada pelas aflatoxinas apresentam uma relação direta entre a variação geográfica de maior incidência de carcinoma hepatocelular e a variação geográfica dos alimentos contendo aflatoxinas Há congruente correlação entre a incidência de câncer de fígado e a alta ingestão de aflatoxinas encontradas em alimentos na Suazilândia Quênia China Moçambique Tailândia e Uganda WORLD HEALTH ORGANIZATION 2018 A ordem decrescente de toxicidade que as aflatoxinas expressam quanto à carcinogenicidade e mutagenicidade é AFB1 AFG1 AFB2 AFG2 382 Unidade III Alguns animais são muito sensíveis à exposição aguda de AFB1 como o rato o cão e os ovinos e outras espécies são mais resistentes como as galinhas e os macacos BBOSA et al 2013 As aflatoxinas são substâncias químicas que compõem o grupo 1 da Iarc OSTRY et al 2017 Há diferentes métodos disponíveis para identificação das aflatoxinas nos alimentos Dependendo da demanda podem ser utilizados desde a cromatografia líquida de alta eficiência HPLC acoplada à espectrometria de massa MS usadas em laboratórios oficiais até os kits de teste rápido utilizados em fábricas e silos de grãos Exemplo de aplicação Você se lembra daquela caixa de aveia que você abriu há algumas semanas e que ainda sobrou um pouco no armário da sua cozinha Ante o exposto qual é a sua percepção de risco para se expor à banana amassada com essa aveia Você está seguro dessa exposição Dados Os fungos são ubíquos e podem estar presentes na sua cozinha Ao abrir a embalagem de aveia os fungos podem se instalar no alimento A aveia é rica em amido substrato para o fungo O Brasil é um país tropical quente e úmido Os fungos nem sempre alteram as propriedades organolépticas dos alimentos dependendo do fungo você não consegue vêlo a olho nu nem sentir seu cheiro ou gosto mas ele pode estar lá Caso tenha havido a contaminação os fungos ficaram por várias semanas em meio quente úmido e rico em substratos e podem ter produzido aflatoxinas como produto do metabolismo secundário O limite de tolerância das aflatoxinas é de poucos µgkg Isso significa que caso haja mais que 20 partes de toxina para um bilhão de partes do alimento considerase que o alimento esteja contaminado As aflatoxinas podem ser excretadas pelo leite materno e intoxicar o lactente Para alguns autores as aflatoxinas são consideradas as substâncias de maior potencial carcinogênico hepático que se conhece São classificadas pela Iarc no grupo 1A 383 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Então qual é a sua percepção de risco Você vai utilizar a caixa de aveia que abriu há semanas ou vai providenciar outra para preparar sua banana amassada com aveia Citrinina Espécies de Penicillium e Aspergillus podem produzir a citrinina como produto de seus respectivos metabolismos secundários A citrinina pode ser encontrada em grãos armazenados como no arroz fermentado com Monascus spp em fermento vermelho utilizado em alimentos e na conservação de carnes ALI DEGEN 2019 e está associada à doença do arroz no Japão e como contribuinte na nefropatia porcina BENNETT KLICH 2014 A citrinina tem sido encontrada juntamente com a ocratoxinaA OTAA nos alimentos e rações com emergente preocupação com a qualidade do alimento para humanos e animais ALI DEGEN 2019 A citrinina veja a figura a seguir possui similaridade estrutural e de propriedades tóxicas com a OTAA com organotropismo para os rins ainda que a nefrotoxicidade seja menos intensa quando comparada com o mesmo dano causado pela OTA O O O OH HO Figura 153 Estrutura físicoquímica da citrinina Estudos experimentais em suínos e ratos demonstram que a citrinina exerce efeitos tóxicos sobre os rins fígado e coração CHEN et al 2019 sendo que em doses repetidas o principal órgão afetado é o rim ALI DEGEN 2019 Lembrete Espécies diferentes podem apresentar danos diferentes quando expostas à mesma substância química nas mesmas condições de exposição A DL50 da citrinina para coelhos VO macho é de 134 mgkg1 PC mas respectivamente de 50 mgkg1 PC e 19 mgkg1 PC quando a exposição ocorre pelas vias intraperitoneal e intravenosa para a mesma espécie e sexo Diferentes suscetibilidades também foram observadas quando espécies diferentes se expuseram à citrinina ALI DEGEN 2019 384 Unidade III A intoxicação aguda pela citrinina é incomum e ocorre apenas quando há rações ou alimentos altamente contaminados O limite permitido de citrinina no corante vermelho e produtos fermentados no Japão é de 200 gkg e de 100 gkg e 80 gkg na União Europeia e China respectivamente CHEN et al 2019 A citricina é classificada no grupo 3 pela Iarc 2016 Esterigmatocistina Gêneros de fungos Bipolaris Emericella Chaetomium e espécies de Aspergillus incluindo A Flavipes A Sydowi A Rugulosus A Nidulans A Ustus A Flavus e A Versicolor podem produzir a esterigmatocistina que estruturalmente está relacionada às aflatoxinas sendo que as três últimas espécies são encontradas em uvas cultivadas para a produção de vinhos veja a figura a seguir O O O O OH OCH3 Figura 154 Estrutura química da esterigmatocistina Observe a seguir como as propriedades físicoquímicas alteram a toxicidade de uma substância química A toxicidade da esterigmatocistina é semelhante à das aflatoxinas pela sua estrutura cumarínica É mutagênica e carcinogênica mas menos potente que as aflatoxinas BENNETT KLICH 2014 Enquanto as aflatoxinas podem causam extensas hemorragias a esterigmatocistina causa pequenas hemorragias em forma de manchas A esterigmatocistina é classificada no grupo 2B pela Iarc 2016 Ocratoxina A OTA A OTA veja a figura a seguir pode estar presente na uva em seus sucos e frutos secos mas está presente sobretudo no vinho tinto é formada antes da fermentação alcoólica café processado e não processado cacau e cereais Contamina o alimento no campo mas também há a possibilidade de ter seus teores aumentados na póscolheita antes ou após tratamentos tecnológicos do alimento 385 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS H H N H O C O O O OH OH CI CH3 Figura 155 Estrutura química da OTA Foi isolada inicialmente em cepas de Aspergillus ochraceus mas é produzida principalmente por Aspergillus Penicillium ssp e Aspergillus carbonarius também produzem a toxina como produto de seu metabolismo secundário mas esse último é capaz de produzir 100 mg da toxina por quilo de peso do alimento BATTILANI BARBANO LOGRIECO 2008 A latitude está diretamente ligada à produção de OTA quanto maior a latitude menores são a ocorrência e concentração de OTA no alimento Na Itália em 56 análises realizadas com vinhos vermelho rosé branco e de sobremesa foram encontradas elevadas concentrações de OTA variando de 10 a 7600 ngL nas quais o vinho vermelho apresentou maiores teores em comparação com o rosé e o branco BATTILANI BARBANO LOGRIECO 2008 Observação Ainda que o etanol tenha a densidade de 0789 gml e que o vinho tenha um teor de álcool aproximado de 5 vamos assumir a densidade do vinho como 1 gml para facilitar a comparação dos dados da literatura Dessa forma assumimos que o litro de vinho tenha 1 kg Na Espanha em análise realizada em 267 amostras de diferentes tipos de vinho e 18 diferentes marcas de sucos de uva a contaminação existia em 92 91 e 64 dos vinhos vermelho rosé e branco respectivamente com concentração de OTA de 54 ngL 21 ngL e 20 ngL respectivamente BATTILANI BARBANO LOGRIECO 2008 Observação Pode haver toxina no alimento mas dentro dos limites preconizados No parágrafo anterior nenhuma toxina está com valor acima do limite de tolerância 386 Unidade III Em 47 amostras de vinho de Jeres 74 estavam contaminadas com OTA na ordem de grandeza de 40 ngL e de 16 amostras de vinho de sobremesa a OTA foi detectada em 94 da amostragem em concentração média de 1000 ngL De 30 amostras de vinho marroquino todas estavam com concentrações de até 3200 ngL BATTILANI BARBANO LOGRIECO 2008 Observação Nesse caso 3200 ngL podem ser lidos como 32 µgkg Em 31 amostras de vinho vermelho e 15 amostras de vinagre originário do Mediterrâneo 72 dos vinhos e 100 dos vinagres continham OTA com concentrações de até 34 ngml e 025 ngml respectivamente Na região sudeste da França oito de 11 sucos de uva continham OTA com concentrações de até 460 ngL e forte correlação com a presença de A Carbonarius BATTILANI BARBANO LOGRIECO 2008 Observação Atentese às unidades do parágrafo que acabamos de apresentar ngml é o mesmo que µgL para cálculos rápidos compreendemos que um litro de suco tem densidade próxima a 1 mgml Assim entendese que 34 ngml sejam equivalentes a 34 µgkg ou seja o vinho vermelho do Mediterrâneo está contaminado Você se recorda de que trabalhamos bastante a influência da temperatura na toxicidade dos alimentos Vamos a mais uma informação A OTA é apenas parcialmente degradada em condições normais de cozimento e pode resistir até três horas a 121 ºC à esterilização a vapor em alta pressão e até mesmo temperaturas de 250 ºC são incapazes de destruíla completamente EL KHOURY ATOUI 2010 Ela apresenta organotropismo renal que afeta a síntese de macromoléculas e leva a danos dos túbulos renais proximais por prejuízo do metabolismo de carboidratos presentes nos rins É considerada a mais potente micotoxina para aves e responsável por uma doença endêmica nos rins da população dos Balcãs que deu origem ao que se chama de nefropatia endêmica dos Balcãs ROSMANINHO OLIVEIRA BITTENCOURT 2001 doença que afeta humanos da região sudeste da Europa como Bósnia Bulgária Croácia e Romênia e que é considerada a maior causa de nefropatia na Tunísia EL KHOURY ATOUI 2010 A exposição vertical à OTA pode levar a malformações no SNC Tratase de um potente agente teratogênico para animais de laboratório que atravessa a barreira placentária e a natureza e extensão das lesões dependem da via de administração e do período gestacional EL KHOURY ATOUI 2010 387 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS A OTA é classificada no grupo 2B pela Iarc 2016 Patulina A patulina veja a figura a seguir é uma das cerca de 300 micotoxinas produzidas por fungos ainda que apenas pequena parte delas desempenhe papel como contaminante alimentar Essa micotoxina é produzida por Aspergillus Byssochlamys e principalmente por Penicillium expansum e é provavelmente a toxina com maior prevalência em maçãs peras e damascos É considerada um problema póscolheita BATTILANI BARBANO LOGRIECO 2008 O O OH O Figura 156 Estrutura química da patulina Existem processos físicoquímicos que podem minimizar a contaminação de um alimento mas também há processos inócuos ou seja que não reduzem ou aumentam a toxicidade da substância no alimento Para contextualizar essa informação trazemos a você a seguinte situação será que quando se submete o suco de maçã a uma fermentação alcoólica para sua conversão em sidra é reduzida a toxicidade da toxina Nesse processo a patulina é destruída BATTILANI BARBANO LOGRIECO 2008 Segundo Welke et al 2009 também é possível reduzir os teores de patulina nos sucos de maçã pela adição de ácido ascórbico e de sulfito Ao longo deste livrotexto você leu várias vezes a expressão dependendo das condições de exposição Sim dependendo das condições de exposição todo o cenário toxicológico é alterado Para contextualizar essa informação trazemos um levantamento realizado por Battilani Barbano e Logrieco 2008 que demonstrou que em condições laboratoriais diferentes espécies de fungos podem contaminar grãos maçãs e sucos de uva Entretanto em condições naturais a patulina é essencialmente conhecida como um metabólito produzido por P expansum na maçã ou no suco desse fruto Observação O LMP da patulina no suco de maçã e na polpa de maçã segundo a Anvisa é de 50 µgkg BRASIL 2011 388 Unidade III Gostaríamos que você acompanhasse a seguinte informação a presença de micotoxinas no alimento transcende os problemas de saúde pois também é um problema de ordem econômica Permitanos contextualizar Foi constatada a ocorrência de patulina em 52 de 104 amostras de maçãs de origem espanhola com teores de patulina de até 250 mgkg e em 43 de sucos de maçãs espanhóis em concentração de 10 mgL a 170 mgL Observação Compare os números impressionantes do parágrafo que acabamos de apresentar com o LMP preconizado pela Anvisa e conclua se o alimento está contaminado Quanto a produtos de origem italiana os mesmos autores demonstraram a presença da patulina em dois de seis sucos de pêssego 3 µgL1 cinco de seis sucos de pera até 25 µgL1 e 50 de 20 amostras de geleia 75 µgkg1 De 215 sucos de maçãs produzidos na Turquia houve 100 da presença de patulina em uma faixa de concentração de 7376 µgL1 BATTILANI BARBANO LOGRIECO 2008 Segundo Welke et al 2009 a OMS recomenda que no suco de maçã haja no máximo 50 µgL 1 de patulina Exemplo de aplicação Identifique nas informações anteriores quais amostras ultrapassaram os limites Preste atenção nas unidades utilizadas Há países com legislação bastante rígida quanto às concentrações de micotoxinas presentes em alimentos e seus derivados consequentemente dependendo das concentrações dessas toxinas nos alimentos a importação desses alimentos não é permitida BATTILANI BARBANO LOGRIECO 2008 Outra situação que convém citar é que muitas vezes os sucos de maçãs apresentaram concentrações de patulina inferiores às encontradas no próprio fruto de mesma origem Dentro desse contexto poderíamos perguntar por que os teores de patulina no suco de maçã apresentam concentração de micotoxina inferior ao presente no próprio fruto Seria o processo de conservação do suco de preparo ou os conservantes utilizados Uma das respostas plausíveis para essa questão está relacionada ao controle de qualidade das maçãs utilizadas no suco ou seja aquelas que aparentemente estão fisicamente inadequadas para o suco são desprezadas Possivelmente quando se identificam sinais de putrefação os frutos são descartados e consequentemente não utilizados na produção de suco O estudo da toxicologia é importante para a magnificação de seu conhecimento pois oferece uma base teórica e prática ainda maior e condiciona um empoderamento em sua atividade profissional 389 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS A seguir você irá compreender melhor esse contexto Em um processo industrial a remoção da linha de processamento de frutos impróprios para o consumo deve ser tratada com a maior responsabilidade e comprometimento Para que você tenha dimensão da relevância dessas informações a simples lavagem inicial do fruto com água pode reduzir em até 80 da concentração média de patulina nas maçãs Quando se retiram os frutos putrefeitos e danificados a concentração média é reduzida em mais 10 Opostamente a préconcentração do fruto para a preparação do suco eleva de forma significativa os teores de patulina mas a ação combinada de ultrafiltração e a despectinização combinada com carvão ativado diminuem substancialmente a concentração média de patulina no suco Os processos que envolvem a produção dos sucos de maçã após essas fases não aumentam nem minimizam a concentração de patulina na produção do suco de maçã Você já reparou que algumas vezes quando vamos comer uma pera ou maçã o fruto está com parte da casca com um certo afundamento e amarronzada Quando nos deparamos com situações dessa natureza e parece que não é uma situação tão incomum possivelmente o fruto foi submetido a algum tipo de estresse físico se desvitalizou parcialmente e perdeu parte da integridade da casca Quando o fruto perde essa proteção natural que é a casca o parênquima do fruto fica exposto à ação dos fungos presentes na casca Quando o fungo tem acesso à polpa do fruto encontra ainda mais substratos para seu desenvolvimento e se prolifera mais intensamente consequentemente os produtos do metabolismo secundário aumentam Estudos demonstram que a patulina foi encontrada na polpa do fruto dois centímetros abaixo da casca da maçã Nessa condição o fruto ainda pode ser consumido Entretanto devese retirar a parte danificada da maçã com margem mínima de 2 cm ou seja 4 cm da polpa do fruto serão perdidos Caso a maçã seja muito pequena e apresente partes com afundamento ou perda da integridade de sua casca sugerese que o fruto seja desprezado Entretanto iniciase nesse momento uma situação envolvendo a macroeconomia do país se há uma crise econômica instalada ou a pessoa se encontra em uma situação socialmente desfavorecida orientar essa pessoa a desprezar o fruto nessa situação pode até parecer desrespeitoso uma vez que ela não tem com o que se alimentar Opostamente ao se expor a alimentos com baixa qualidade há riscos inerentes e possivelmente o organismo terá seu rompimento de homeostase com aparecimento de sinais e sintomas de intoxicação como veremos a seguir Segundo a Iarc 1999 não há evidência de carcinogenicidade da patulina em animais e em humanos assim é classificada no grupo 3 Entretanto foram realizados levantamentos muito interessantes sobre a patulina O primeiro deles relacionase à toxicodinâmica dessa toxina Quando se avalia a toxicidade de uma substância você deve sempre ter em mente que quando se conhece a toxicodinâmica da substância é possível propor medidas de prevenção e tratamento da intoxicação 390 Unidade III No caso a patulina é capaz de inativar enzimas por ligações covalentes com grupamentos sulfidrílicos ou tiois SH e essa ligação com moléculas endógenas é responsável pela toxicidade envolvida em grande parte dos danos que veremos a partir de agora BATTILANI BARBANO LOGRIECO 2008 A patulina impede o afluxo de aminoácidos nas membranas celulares e por consequência inibe o crescimento de culturas de tecido hepático é inibidora enzimática sim já presumíamos isso não inibe grupamentos sulfidrílicos proteicos covalentemente e inativa polimerases do RNA e DNA onde atua diretamente inibindo a tradução e transcrição Também é capaz de romper a membrana celular e inibir a síntese de DNA é imunossupressora para camundongos e coelhos teratogênica para embriões de galinha mutagênica em células mamárias de ratas hepatotóxica e nefrotóxica prejudica a quantidade e morfologia do esperma e induz a alterações histopatológicas no epidídimo e na próstata Além disso é genotóxica para pulmões de hamster chinês Em cultura de células de rins leva dano ao DNA uma vez que inibe a ação da glutationa observe que a inibição da glutationa possivelmente está acontecendo pela inibição de grupamentos sulfidrílicos Também pode levar a náusea e vômito caracterizando desconforto gastrintestinal geração de processo inflamatório e de ulceração de estômago e intestino por inativação das fosfatases observe novamente que as ligações covalentes da micotoxina com grupamentos sulfidrílicos agem sobre as enzimas e macromoléculas nucleofílicas causando importantes danos no organismo Você consegue concluir com facilidade que mesmo quando inquestionáveis agências internacionais afirmam que uma certa substância química não é carcinogênica não nos deve faltar prudência na exposição a ela não é mesmo Zearalenona A zearalenona é produzida por várias espécies de Fusarium sobretudo F graminearum e F culmorum Seus principais substratos são aveia cevada trigo milho e sorgo Quimicamente veja a figura a seguir a zearalenona é uma lactona do ácido fenólico resorcíclico conhecida pelas suas propriedades fitoestrogênicas O O O HO HO CH3 Figura 157 Estrutura química da zearalenona 391 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS O que se destaca nessa toxina é que ela apresenta uma potente atividade estrogênica em animais como porcos ovelhas e gado Alguns produtos do metabolismo da zearalenona como azearalenol e bzearalenol também apresentam essas propriedades Seu potencial genotóxico não foi definitivamente estabelecido mas apresenta potencial significativamente tóxico para o sistema reprodutivo de animais e tem ação osteógena Estudos atuais sugerem que a zearalenona seja uma toxina responsável pela redução da produção de leite e induza a infertilidade em bovinos edema e prolapso vulvar veja a figura a seguir hipertrofia mamária em mulheres e aumento das glândulas mamárias atrofia testicular e feminização de homens em função de sua atividade hiperestrogênica Figura 158 Prolapso de vulva em leitoa recémnascida causado pela presença de zearalenona na ração Em Porto Rico foi encontrada zearalenona no sangue de crianças que apresentavam desenvolvimento sexual precoce e haviam sido expostas a alimentos contaminados DALAGNOL 2008 Exemplo de aplicação Observe a estrutura química da zearalenona que acabamos de apresentar e responda essa toxina possui estrutura esteroidal Essa é uma informação que nos chama muito a atenção A zearalenona não é a única substância química não esteroidal que apresenta atividade estrogênica SHIER et al 2001 Você sabe por quê Porque os receptores estrogênicos respondem a uma significativa gama de substâncias químicas em praticamente todas as espécies de mamíferos Assim lignanas e isoflavonas como a genisteína da soja e poluentes antropogênicos como as bifenilas policloradas bisfenolA e 2378tetraclorodibenzopdioxina são xenobióticos que não apresentam estruturas esteroidais mas que exercem efeito estrogênico A zearalenona é classificada no grupo 3 pela Iarc 2016 392 Unidade III Tricotecenos Os tricotecenos compreendem um grupo de mais de 100 diferentes metabólitos que compartilham uma estrutura química básica comum veja a figura a seguir ZAIN 2011 CH2 CH3 R2 R1 H H H H O O O 8 9 11 6 7 10 1 2 13 5 12 4 3 H3C R3 R4 Figura 159 Estrutura química geral dos tricotecenos Muitas espécies de fungos toxigênicos são capazes de produzir os tricotecenos como Fusarium graminearum Fusarium sporotrichioides e Fusarium poae Stachybotrys chartarum Myrothecium roridum e S chartarum são capazes de produzir tricotecenos macrocíclicos SUDAKIN 2003 Os tricotecenos têm ocorrência natural na América do Norte América do Sul África Ásia e Europa A produção dessas toxinas é mais alta quando as temperaturas variam de 6 ºC a 24 ºC Trigo cevada aveia milho centeio e arroz são os substratos mais comuns para essas espécies de fungos ZAIN 2011 Agora observe a resistência dessas toxinas são compostos não voláteis resistentes à degradação ambiental incluindo fatores como luz e temperatura e apenas condições quase que extremas de pH são capazes de decompôlas SUDAKIN 2003 Estruturalmente os tricotecenos apresentam um anel sesquiterpenoide e todas as variantes possuem um grupo epóxido no C12 e C13 responsável pela toxicidade Os tricotecenos tipo A ou tipo B são distinguíveis pela ausência ou presença do grupamento carbonila em C8 Os tipo C possuem um grupamento epóxido adicional nos carbonos C7C8 ou C9C10 Também há o tricoteceno tipo D que possui um anel macrocíclico Aparentemente essas toxinas são capazes de induzir a uma inibição primária da síntese proteica de eucariontes e também dividem ativamente células que revestem a pele o trato digestório e os tecidos linfoides e eritroides ZAIN 2011 A inibição proteica ocorre porque os tricotecenos são capazes de interagir com a enzima peptidiltransferase pela ligação com a subunidade ribossômica 60S e essa interação é capaz de induzir a uma ampla faixa de intensidade de inibição da ligação peptídica Você se recorda de que vimos que os tricotecenos apresentam um grupamento epóxido C12C13 comum É esse grupo epóxido um dos maiores responsáveis pela síntese proteica SUDAKIN 2003 393 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Na década de 1930 na antiga União Soviética foi identificada uma epidemia denominada de aleucia tóxica alimentar ATA Ela ocorreu em condições críticas de disponibilidade de alimento em que a população foi praticamente forçada a consumir qualquer tipo de grão para sua sobrevivência mas não sabia que esses grãos a que estava se expondo estavam contaminados por espécies de F poae e F Sporotrichioides produtores de elevadas quantidades de toxina tricoteceno T2 Suas amostras chegaram a apresentar 41 g de toxinakg1 de painço ZAIN 2011 A primeira etapa da intoxicação é caracterizada por sintomas gastrintestinais graves com duração de três a nove dias Em um segundo momento o organismo apresenta um quadro de melhora de seus sintomas mas desenvolve concomitantemente trombocitopenia leucopenia e anemia por várias semanas Caso persista a exposição o trato digestório e as vias aéreas apresentam quadro de lesão necrótica hemorragia e infecções Caso seja cessada a exposição ocorre a remissão das anormalidades sanguíneas e das lesões necróticas Os tricotecenos são classificados no grupo 3 pela Iarc 2016 715 Contaminantes indiretos de alimentos 7151 Praguicidas A agricultura é praticada há aproximadamente 15 mil anos em regiões da África Ásia América Central Andes e Europa Nos últimos 2 a 3 mil anos houve evolução nas culturas camponesas com caráter sustentável Sistemas agrícolas desenvolvidos por agricultores estadunidenses resistiram a desastres naturais e guerras para que houvesse a manutenção da capacidade de produção e fornecimento de alimento ou seja a históra mostra que as pessoas se organizam para que se mantenha minimamente a capacidade de disponibilizar alimento para a população Além do desenvolvimento de técnicas agrícolas também houve a evolução histórica dos praguicidas utilizados para a proteção dos alimentos com o objetivo de repelir mitigar ou eliminar as pragas que poderiam destruir os alimentos sobretudo com o crescimento populacional e comprometer seu abastecimento Além do desenvolvimento de modernas linhas de pesquisa houve a síntese de grande quantidade de novos agrotóxicos que se por um lado protegem o alimento quanto às pragas por outro podem levar à intoxicação milhões de pessoas anualmente É isso mesmo que você leu milhões de pessoas se intoxicam anualmente em todo o mundo pela exposição acidental ou intencional aos praguicidas Você consegue perceber que se resolve um problema mas criase outro Além das intoxicações diretas pelas exposições ocupacionais aos praguicidas há outra situação a presença dessas substâncias como resíduo nos alimentos Dessa forma existe um importante problema de segurança alimentar nesse contexto Estimase que 35 dos casos de câncer de cidadãos estadunidenses tenham como origem a presença de praguicidas nos alimentos BRASIL 2013 Veremos adiante os danos que os praguicidas podem causar 394 Unidade III 716 Alimentos transgênicos Com o objetivo de aumentar o teor nutricional produzir organismos com maior resistência a pragas e consequemente reduzir a quantidade de praguicidas utilizados na agricultura e viabilizar economicamente a produção agrícola a biologia molecular passou a ser utilizada Atualmente permitese por meio da engenharia genética ou tecnologia do DNA recombinante a obtenção de um organismo transgênico também chamado de organismo geneticamente modificado OGM COSTA et al 2011 No início da década de 1980 foram desenvolvidas as plantas transgênicas como o tabaco cerca de dez anos depois 56 plantas transgênicas estavam sendo testadas em campo como milho algodão canola mamão tomate e soja Para que você tenha dimensão no ano de 2005 21 países e 85 milhões de agricultorres já cultivavam plantações transgênicas Mas a pergunta que se faz é quem garante que esse vegetal que teve alteração genética não pode causar danos a animais ou humanos Será que OGMs apresentam riscos toxicológicos para a população ou eventualmente algum efeito antinutriente Ainda dentro do raciocínio de modificação genética não haveria a possibilidade ainda que distante de haver algum tipo de tranferência horizontal de genes Você consegue visualizar que já vimos esse cenário anteriormente Observe que a história está se repetindo ou seja se por um lado os alimentos se tornam resistentes a pragas sem a necessidade de utilização de pesticidas e ganho de rendimento na produção desses alimentos por outro lado aparece a incógnita de quais são efetivamente os danos que podem causar aos animais ou a humanos Uma das principais alterações que pode haver pela exposição aos alimentos transgênicos são as alterações pleiotrópicas ou seja poderiam afetar expressões fenotípicas de duas ou mais características na própria planta fazendo com que haja a produção de diferentes metabólitos Como exemplo destacase a produção de agmatina e seus derivados que podem interagir com os receptores de glutamato medazolínicos e adrenérgicos 72 Praguicidas Traremos um pouco da história dos praguicidas para que você compreenda a evolução da utilização dessas substâncias químicas 721 Uma breve retrospectiva histórica dos praguicidas Reduzir as perdas agrícolas causadas por ampla variedade de pragas é um dos maiores desafios para aqueles que estão envolvidos em práticas agrícolas Aparentemente é impossível apontar quem decidiu pela primeira vez que a aplicação de inseticidas minimizaria perdas mas não é tão difícil concluirmos que foi a própria natureza que tomou providência no sentido de autoproteção e apontou alguns caminhos para que os humanos pudessem seguila quando foi notado por exemplo que compostos naturais apresentavam algumas propriedades interessantes para mitigar pragas nos vegetais OBEREMOK et al 2015 395 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Acreditase que as preparações extraídas de vegetais foram as primeiras substâncias químicas utilizadas como inseticidas Na China antiga e depois durante a Idade Média na Pérsia já se utilizavam as flores de dalmácia vendidas com o nome de pódeinseto ou pódaPérsia para exterminar moscas mosquitos percevejos e baratas OBEREMOK et al 2015 Observação Flores de dalmácia contêm até 15 de piretrina substância ativa contra insetos Outras plantas ainda hoje são utilizadas popularmente como inseticidas como o extrato aquoso de absinto flores de sabugueiro e extrato de tabaco contra gorgulhos baratas e pulgões respectivamente OBEREMOK et al 2015 Desde o ano 1000 aC os produtos químicos naturais também são conhecidos pelas suas propriedades inseticidas Homero descreveu o ritual da limpeza divina em que o enxofre inorgânico era utilizado para livrar as pessoas dos piolhos em suas obras A Ilíada e A Odisseia A partir do ano 90 dC o arsênio e seus sais a criolita e o bórax começaram a ser utilizados como inseticidas OBEREMOK et al 2015 A utilização mais ampla de substâncias químicas para a proteção do agronegócio se intensificou bastante no século XIX O acetoarsenito de cobre também conhecido como verde Paris foi aplicado com sucesso em 1871 no Colorado Estados Unidos contra o besouro da batata e foi amplamente utilizado no século XX inclusive para o controle de vetores de doenças endêmicas como mosquitos do gênero Anopheles O diclorodifeniltricloroetano DDT é provavelmente o mais conhecido inseticida Ele foi sintetizado em 1874 pelo estudante austríaco Othmar Tseidler Entretanto na ocasião de sua descoberta suas propriedades inseticidas não eram conhecidas Apenas em 1939 o químico suíço Paul Müller identificou essa característica do DDT Para que você tenha dimensão do feito de Müller em 1948 ele ganhou o Prêmio Nobel de Medicina por ter trazido à luz a alta eficiência do DDT como inseticida de contato Posteriormente foi constatado que essa substância organoclorada era eficiente mas também perigosa quando agia sobre outros grupos de organismos como répteis pássaros e mamíferos OBEREMOK et al 2015 A história é fluida e não poderia ser diferente para os inseticidas A glória das propriedades inseticidas do DDT perdurou até a segunda metade do século XX quando cedeu espaço a outras classes de substâncias químicas utilizadas com a mesma finalidade como os organofosforados e os carbamatos Estes a despeito de seus possíveis danos ao meio ambiente desempenham um importante papel no controle de pragas e ainda representam cerca de 19 de todo o mercado mundial para esse fim Neste momento fazse necessário trazermos até você dentro desse breve histórico dos inseticidas o desastre que houve em Bhopal na Índia na planta de produção do carbaril um metilcarbamato 396 Unidade III Em 3 de dezembro de 1984 houve o vazamento de mais de 40 toneladas do gás isocianato de metila substância utilizada na fabricação do carbaril Imediatamente após a explosão ao menos 38 mil pessoas morreram e várias outras sofreram danos Até hoje esse é considerado o pior acidente industrial da história Estimativas indicam que alguns dias após o acidente cerca de 10 mil pessoas haviam morrido e que houve entre 15 mil e 20 mil mortes nas duas décadas subsequentes ao acidente decorrentes da exposição à substância tóxica BROUGHTON 2005 Após o apontamento desse fato histórico que utilizamos para lhe demonstrar os riscos toxicológicos envolvendo a exposição aos praguicidas continuemos em nossa breve linha do tempo dos inseticidas na história mundial Os piretroides rapidamente ganharam notoriedade sobretudo para aqueles que estavam preocupados com a segurança quanto ao uso dos inseticidas em uma visão mais ampla Assim em 1949 após a síntese da aletrina as piretrinas se destacaram por sua baixa toxicidade sobre animais de sangue quente Chama a nossa atenção como as diferentes perspectivas mudam as conclusões Por exemplo a eficiência da cipermetrina permetrina e deltametrina foi questionada uma vez que em contato com o raio ultravioleta perdem sua atividade e consequentemente sua função que seria rapidamente minimizada ou perdida Ao mesmo tempo esse decaimento de efeito impede a acumulação dos piretroides no ambiente Ainda hoje encontramse amplas aplicações de piretrinas e piretroides na proteção de plantas e eles constituem cerca de 17 do mercado global de inseticidas Há algumas formas de classificar os praguicidas Apresentamos no quadro a seguir algumas das mais novas classes de inseticidas exemplos de substância química e seus respectivos mecanismos de ação Quadro 25 Relação entre classes de praguicidas e mecanismo de ação Classe Subclasse Exemplos Mecanismo de ação Lactonas macrocíclicas Avermectinas Ivermectina selamectina Potencializa a ação inibitória do ácido γaminobutírico GABA Milbemicinas Fenilpirazóis Fipronil Bloqueia canais de cloro mediados pelo GABA Análogos da nereistoxina Cartape tiosultape tiociclam Bloqueia receptores nicotínicos da acetilcolina nAchR Neonicotinoides Imidacloprido tiametoxan clitianidina acetamiprido tiacloprido Agonistas dos receptores nicotínicos de acetilcolina nAchR Diamidas Diamidas de ácido ftálico Flubendiamida Agonista de receptor rianodina libera o cálcio do retículo sarcoplasmático e prejudica o controle da contração muscular Diamidas antranílicas Clorantraniliprole Benzoilureias Diflubenzurom Inibe a biossíntese da quitina Cetoenois cíclicos Espirodiclofeno Inibe a acetilCoAcarboxilase e consequentemente a síntese lipídica Adaptado de Oberemok et al 2015 e Moller 2014 397 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Além dos inseticidas naturais e sintéticos preparações biológicas também foram utilizadas no controle de insetos Na verdade na década de 1870 Ilya Metchnikov e Louis Pasteur inovaram e foram os primeiros a utilizar preparações microbiológicas no controle de pragas Para esse fim e por esse meio podem ser utilizados agentes antibacterianos fúngicos virais e até mesmo inseticidas produzidos à base de ácidos nucleicos OBEREMOK et al 2015 722 Epidemiologia A produtividade da agropecuária no Brasil passa pela utilização de praguicidas consequentemente dependendo das condições de exposição há riscos de intoxicação de humanos e animais pela exposição a esses produtos Para uma perspectiva ainda mais ampla observamos que entre 42309 casos de intoxicação que houve no país entre 2007 e 2016 veja a tabela a seguir os praguicidas foram os responsáveis pelo maior número de casos Tabela 12 Grupos do agente tóxico causador das intoxicações exógenas relacionadas ao trabalho no Brasil de 2007 a 2016 N 42309 Grupo de agente tóxico N Agrotóxicoagrícola 15149 3581 Produto químico industrial 9798 2316 Produto de uso domiciliar 2954 698 Medicamento 2823 667 Alimento e bebida 2084 493 Agrotóxicodoméstico 1225 290 Agrotóxicosaúde pública 925 219 Produto veterinário 787 186 Planta tóxica 721 170 Raticida 674 159 Ignorado 585 138 Metal 572 135 Drogas de abuso 505 119 Cosméticohigiene pessoal 204 048 Outro 3303 781 Fonte Brasil 2018a Observamos também que entre os praguicidas os inseticidas e os herbicidas foram os responsáveis pelo maior número de casos de intoxicação por agrotóxicos sobretudo relacionados à pulverização e à diluição dos produtos como apresentado na tabela a seguir 398 Unidade III Tabela 13 Percentual de casos de intoxicação no Brasil por praguicida segundo sua finalidade de uso e atividade que gerou a exposição entre 2007 e 2016 Característica do agrotóxico n Finalidade de utilização 15741 100 Inseticida 6891 438 Herbicida 5692 362 Fungicida 999 63 Não se aplica 193 12 Carrapaticida 144 09 Raticida 49 03 Preservantemadeira 38 02 Outros 921 59 Ignorado 814 52 Atividade de exposição 15760 100 Pulverização 7390 469 Diluição 3599 228 Colheita 1216 77 Desinsetização 807 51 Tratamentosementes 749 48 Não se aplica 261 17 Armazenagem 227 14 Transporte 166 11 Produçãoformulação 75 05 Outros 722 46 Ignorado 548 34 Fonte Brasil 2018a O termo pesticida é utilizado para designar uma substância química ou uma mistura delas utilizada para impedir ou reduzir os danos causados na agropecuária por repelir destruir ou mitigar a praga São consideradas pragas os insetos ervas daninhas pássaros moluscos peixes mamíferos nematoides ou microrganismos que competem com humanos por alimentos Também podem ser vetores de doenças são capazes de destruir propriedades e de uma forma geral são vistos como um incômodo para a sociedade Alguns autores preferem utilizar o termo praguicida no lugar de pesticida YADAV DEVI 2017 Os praguicidas mais comumente utilizados são os inseticidas fungicidas herbicidas e rodenticidas mas os desfolhantes de plantas desinfetantes de superfícies reguladores de crescimento e até mesmo produtos aplicados em piscinas também são utilizados ainda que em menor escala YADAV DEVI 2017 399 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Na área da saúde os praguicidas são bastante utilizados para eliminar vetores de doenças como os mosquitos Em culturas agrícolas são utilizados quando as pragas podem danificar de forma significativa a plantação Um cuidado que se deve ter é que os praguicidas não respeitam fronteiras ou seja são capazes de causar danos como intoxicação aguda ou crônica a organismos que não são seu alvo incluindo humanos Dentro desse contexto o respeito quanto aos critérios do uso seguro e do descarte adequado é fundamental YADAV DEVI 2017 Há diferentes formas de classificar os praguicidas Podem ser categorizados segundo suas características físicoquímicas por sua função se são naturais ou sintéticos pelo seu modo de ação pelo organismoalvo entre outros Assim a classificação dos praguicidas depende do objeto de estudo do pesquisador mas três formas de classificação dos praguicidas se destacam utilizamse como base a composição química a forma de exposição modo de entrada e a função do praguicida Saiba mais Para saber mais sobre o assunto sugerimos que leia o artigo a seguir LOPES C V A ALBUQUERQUE G S C de Agrotóxicos e seus impactos na saúde humana e ambiental uma revisão sistemática Saúde em Debate v 42 p 518534 2018 723 Classificação dos praguicidas 7231 Classificação baseada na forma de exposição Praguicidas sistêmicos Nas plantas os praguicidas sistêmicos são transferidos para tecidos não tratados após sua absorção e podem chegar pelo sistema vascular às folhas raízes caules ou outros órgãos que não foram tratados diretamente pelo praguicida Ervas daninhas podem ser tratadas dessa forma YADAV DEVI 2017 O movimento do praguicida nos tecidos dos vegetais pode ocorrer de forma multidirecional ou unidirecional Isso significa que para alguns praguicidas o sentido de distribuição no vegetal é único ou seja dependendo do órgão do vegetal onde é aplicado o praguicida o transporte pode ocorrer apenas em um sentido para cima ou para baixo Alguns praguicidas são distribuídos apenas no sentido de baixo para cima no vegetal Nesse caso não adianta aplicálo nas folhas porque não será distribuído por toda a planta Entretanto ressaltase que a distribuição também pode ocorrer de forma multidirecional Em mamíferos o praguicida pode ter efeito local ou sistêmico Uma das formas de eliminar pulgas de um cachorro é administrar no animal um comprimido contendo um praguicida o qual será distribuído 400 Unidade III pelo seu organismo e eliminará as pulgas Isso caracteriza um efeito sistêmico O mesmo raciocínio é válido para o tratamento de larvas e piolhos YADAV DEVI 2017 Pesticidas não sistêmicos Como atuam sobre pragas após a interação físicoquímica os praguicidas não sistêmicos também são chamados de praguicidas de contato e agem apenas após penetrar nos tecidos via epiderme portanto não são necessariamente distribuídos pelo sistema vascular do vegetal O paraquat e o dibrometo de diquat são exemplos de praguicidas de contato YADAV DEVI 2017 Exposição pelo trato digestório A intoxicação por praguicidas pelo estômago ocorre por aqueles que causam a morte do organismo praga por destruição de seu estômago A praga se expõe a esse tipo de praguicida ao ingerir o praguicida que foi aplicado sobre as folhas e outras partes do vegetal O malation por exemplo mata mosquitos por destruição do estômago ou intestino médio de moscas e larvas YADAV DEVI 2017 Fumigantes Os fumigantes são praguicidas capazes de matar pragas pela produção de vapor ou gás Devese ter muita atenção na utilização armazenamento transporte uso e descarte dos praguicidas fumigantes Alguns de seus ingredientes são líquidos envasados a alta pressão que se transformam em gases ou são líquidos voláteis e seus vapores formam gases tóxicos quando aplicados Dessa forma a praga se expõe aos vapores ou gases do praguicida pelo sistema respiratório Os fumigantes são bastante utilizados para eliminar pragas que contaminam grãos vegetais e frutas sobretudo em condições de armazenamento e também são muito úteis para o controle de pragas no solo YADAV DEVI 2017 Repelentes Os repelentes não matam mas são desagradáveis o suficiente para manter as pragas afastadas dos produtos agrícolas ou de áreas específicas Em alguns momentos observase que podemos compreender os conceitos mas nem sempre conseguimos contextualizar seu significado No conceito de praguicidas foi exposto que são substâncias químicas capazes de mitigar pragas mas o que significa isso exatamente Fazse necessário compreender que há praguicidas utilizados para o controle de mais de um tipo de praga como o aldicarbe empregado com inseticida acaricida e nematicida 401 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Observação Sob a óptica etimológica cida significa matar sendo utilizado comumente como sufixo dos correspondentes nomes das pragas que eliminam Entretanto nem sempre esse sufixo é utilizado na classificação dos praguicidas Alguns praguicidas podem ser classificados segundo sua função Como exemplo os desfolhantes são aqueles que induzem a queda das folhas dos vegetais os reguladores de crescimento estimulam ou retardam o crescimento das pragas os dessecantes são aqueles que secam as plantas normalmente utilizados para facilitar a colheira mecânica os atrativos são utilizados como armadilhas para atrair as pragas os quimioesterilizantes são capazes de esterilizar as pragas e os repelentes promovem a repelência das pragas YADAV DEVI 2017 Outra possível classificação para os praguicidas é fundamentada no organismoalvo praga ou função e seus respectivos nomes refletem de certa forma sua atividade veja o quadro a seguir Quadro 26 Classificação dos praguicidas segundo o organismoalvo ou função Tipo de praga Pragaalvofunção Exemplos Acaricida Mata ácaros que se alimentam de plantas e animais Aldicarbe bifenazato Algicida Mata ou controla o crescimento de algas Sulfato de cobre Avicida Mata aves Avitrol Bactericida Mata bactérias ou atua contra bactérias Complexos de cobre Bolas de mariposa Interrompe o dano em roupas causados por larvas de traça ou bolores Diclorobenzeno Cupinicida Mata cupins Fipronil Desfolhante Atua nas plantas secando seus tecidos Ácido bórico Fungicida Mata fungos e bolores Azoxistrobina Herbicida Mata ervas daninha e outras plantas de crescimento indesejado Atrazina Inseticida Mata insetos e outros artrópodes Aldicarb Lampricida Elimina lampreias Nitrofenol Larvicida Inibe o crescimento de larvas Metopreno Moluscicida Mata ou inibe o crescimento de plantas ou a cultura de moluscos caracol Metaldeído Nematicida Mata nematódeos que atuam como parasitas de plantas Aldicarbe Ovicida Inibe o crescimento de ovos de insetos e ácaros Benzoxazina Piscicida Atua contra peixes Rotenona Repelentes Repelem pragas pelo seu sabor ou cheiro Metiocarbe Rodenticida Controla ratos e outros roedores Varfarina Silvicida Atua contra vegetação lenhosa Tebuthiuron Virucida Atua contra vírus Citovirina Adaptado de Yadav e Devi 2017 402 Unidade III Os praguicidas também podem ser classificados segundo a composição química 7232 Classificação segundo a composição química A composição química e a natureza das substâncias são muito úteis na classificação dos praguicidas Essa classificação nos confere informações importantes sobre as propriedades físicas e químicas e a eficácia dos praguicidas sobretudo para subsidiar informações sobre a determinação de precauções modo de utilização e concentrações de uso Os praguicidas podem ser naturais ou sintéticos Os praguicidas atuais são produtos químicos sintéticos orgânicos Entre eles constam os organoclorados organofosforados carbamatos piretrinas e piretroides veja a figura a seguir que iremos apresentar agora Inseticidas Naturais Sintéticos Inorgânico Planta Piretrum Azadiractina Orgânico Óleo mineral Organoclorados DDT BHC Organofosforados Malation Temefós Fention Diclorvós Fenitrotion Pirimifós metílico Carbamatos Propoxur Bendiocarbe Carbaril Piretroides Deltametrina Ciflutrina Bifentrina Lambdacialotrina Permetrina Legenda DDT diclorodifeniltricloroetano BHC hexaclorobenzeno Figura 160 Classificação dos praguicidas segundo sua composição química 724 Inseticidas organoclorados 7241 Introdução A primeira observação que se faz para esse grupo de praguicidas é que os organoclorados estão proibidos em vários países sobretudo em fução de sua toxicidade e capacidade de acúmulo no ambiente GOEL AGGARWAL 2007 403 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS 7242 Propriedades físicoquímicas Quimicamente os inseticidas organoclorados são hidrocarbonetos cíclicos contendo átomos de cloro com pesos moleculares que variam de 300 gmol a 500 gmol Esse grupo de inseticidas contém os ciclodienos como aldrin endrin dieldrin heptcloro endosulfan clordano dodecacloro clordecone o DDT e seus análogos o hexacloricloexano e seus isômeros e ainda outros compostos como o toxafeno 7243 Toxicocinética Os organoclorados são bastante lipofílicos Em função da elevada lipossolubidade e também dependendo dos solventes utilizados no preparo desses compostos como o tolueno o querosene e outros diversos tipos de destilados de petróleo pode haver maior intensidade de absorção do toxicante e consequentemente intensificação de seus efeitos tóxicos GOEL AGGARWAL 2007 O estado de vacuidade gástrica influencia na absorção dos inseticidas organoclorados Caso o organismo se exponha aos organoclorados com estômago vazio a manifestação dos efeitos tóxicos se inicia rapidamente Dependendo das condições em cerca de trinta minutos após a exposição em estado de vacuidade gástrica o organismo pode apresentar sinais e sintomas associados a tonturas náuseas vômito confusão mental convulsão e coma Um dos destaques desses efeitos é que o status spilepticus pode não ser responsivo à terapêutica anticonvulsivante O lindano particularmente tóxico para o SNC pode levar a alterações nas ondas T com aspecto em tenda ou apiculado sugestivo de hipercalemia Você se lembra de que os organoclorados podem estar solubilizados em solventes orgânicos Esses solventes podem também intoxicar o organismo e produzir pneumonite por aspiração quando a exposição ocorrer pelo trato digestório GOEL AGGARWAL 2007 7244 Mecanismo de toxicidade Uma informação que deve ser relevada neste momento é que não há unanimidade sobre o mecanismo de ação dos organoclorados Por serem constituídos de uma ampla gama de diferentes substâncias podem apresentar distinção em suas respectivas toxicodinâmicas Ainda assim de uma forma geral é possível concluirmos que a maneira pela qual os inseticidas organoclorados agem está associada à despolarização celular ou seja os organoclorados levam ao prejuízo da função do SN por despolização das membranas nervosas e em muitos momentos animais e humanos podem apresentar respostas associadas à hiperexcitabilidade Ressaltase ainda que esse grupo de praguicidas parece inibir o canal do complexo ácido gama aminobutíricocloro GABACl corroborando com os efeitos excitatórios Inferese assim que são agonistas da transmissão sináptica e consequentemente pode haver como sinais e sintomas de intoxicação tremores distúrbios do equilíbrio e convulsões dependendo das condições de exposição GOEL AGGARWAL 2007 404 Unidade III 7245 Efeitos tóxicos Podem causar sensibilização do miocárdio para catecolaminas exógenas ou endógenas com consequente predisposição a arritmias O lindano pode ainda induzir à distrofia cardiovascular sobretudo no ventrículo esquerdo GOEL AGGARWAL 2007 Ressaltase a variação dos efeitos tóxicos causados pelos inseticidas organoclorados dependendo da espécie exposta veja o quadro a seguir Quadro 27 Efeitos bioquímicos dos principais praguicidas organoclorados em função da espécie exposta Nome químico Organismo Efeitos bioquímicos Aldrin e dieldrin Humano Neurotóxico danos reprodutivos de desenvolvimento imunológico efeitos genotóxicos tumerogênicos náusea vômito contração muscular e anemia aplástica Rato porquinhodaíndia coelho e cachorro Convulsões perda de peso corporal depressão aumento da irritabilidade salivação hiperexcitabilidade prostração e morte Clordano Humano Convulsões tremores confusão mental e incoordenação motora Camundongo Fertilidade reduzida e câncer de fígado Foca Câncer e meningocefalite BHCDDE Humano Cisto nas mãos prurido psoríase eczema leucoderma e erupções cutâneas DDT Humano Sensação de formigamento na boca náusea tontura confusão cefaleia letargia incoordenação motora vômito fadiga tremores nas extremidades anorexia anemia fraqueza muscular hiperexcitabilidade ansiedade e tensão nervosa Camundongo Tumores hepáticos e alterações hepáticas incluindo hipertrofia hepatocelular margem e formação de liposferas Aves Afinamento da casca do ovo Peixes Afeta a função da membrana e enzimas Salmão Prejuízo do desenvolvimento comportamental Diazinon Rato Neurotóxico Répteis peixes e mamíferos Lacrimação salivação anorexia bradicardia dor abdominal hiperatividade ansiedade depressão e vômito Pássaros Espasmos queda das asas encurvamento tenesmo diarreia ptose palpebral prostração opistótono e convulsões Humano Visão turva ou escura ansiedade inquietação sintomas semelhantes à depressão perda de memória confusão mental e pancreatite aguda Dicofol Rato Redução do peso corporal e neurotoxicidade aguda Cachorro Inibição do hormônio adrenocorticotrófico ACTH 405 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Nome químico Organismo Efeitos bioquímicos Endossulfan Humano Diminuição dos glóbulos brancos migração de macrófagos e prejuízo no sistema imunológico humoral e mediado por células Afeta a qualidade do sêmen o número de espermatozoides de células espermatogonais e a morfologia dos espermatozoides e causa outros defeitos nos hormônios sexuais masculinos Causa dano e mutação no DNA Rato Imunossupressão distúrbios neurológicos anomalias cromossômicas retardo mental comprometimento da aprendizagem e memória e glomerulonefrite Lindano Humano Dano no fígado rim sistemas neurais e imunológicos induz ao câncer defeitos congênitos neurotóxicos danos reprodutivos Rato Altera a expressão gênica do fígado e é hepatotóxico Metoxicloro Ouriçodomar Prejudica a fertilização e o desenvolvimento inicial dos ovos Rato Reduz a fertilidade Bifenilas policloradas PCBs Humano Distúrbios neurológicos e de memória de curto prazo Peixes ratos macacos e camundongos Câncer linfoma de Hodgkins diminuição do peso ao nascer e diminuição do tamanho do timo Pentaclorofenol Humano Inflamação do trato respiratório superior bronquite anemia aplástica danos renais e hepáticos prejuízo na resposta imunológica e irritação dos olhos nariz e pele Rato e camundongo Afeta o sistema cardiovascular sangue fígado sistema imunológico e SNC Legenda BHC hexaclorobenzeno DDE diclorodifenildicloroetileno DDT diclorodifeniltricloroetano Adaptado de Jayaraj Megha e Sreedev 2016 7246 Manejo da intoxicação O manejo da intoxicação pela exposição aos inseticidas organoclorados envolve um pronunciado cuidado sobretudo quanto às convulsões É importante que se mantenha as vias aéreas patentes e se necessário proceder com o suporte ventilatório A partir do momento que as vias aéreas respiração e circulação sanguínea estiverem patentes e se elimina a possibilidade de absorção do toxicante por essas vias devese realizar as descontaminações gástrica e dérmica GOEL AGGARWAL 2007 O tratamento deve ser de suporte e sintomático e não há antídoto específico 725 Inseticidas organofosforados 7251 Usos e fontes de exposição Por nossa perspectiva toxicológica os praguicidas organofosforados podem ser considerados um problema de saúde pública de forma global Anualmente ocorrem cerca de 3 milhões de intoxicações por praguicidas no mundo destes cerca de 2 milhões ocorrem intencionalmente Esses casos resultam 406 Unidade III em aproximadamente 250 mil mortes na maior parte dos casos por praguicidas organofosforados NARANG NARANG GUPTA 2015 Mas não pense que é apenas na agricultura que essa classe de substâncias químicas é utilizada Há o que se conhece por gases dos nervos como tabun soman sarin e VX que são substâncias organofosforadas utilizadas em situações de conflitos bélicos como gases de guerra Alguns dos mais comuns praguicidas organofosforados utilizados na agricultura são clorpirifós malation paration diclorvos diazinom dimetoato acefato fentato monocrotofos e glifosato NARANG NARANG GUPTA 2015 GOEL AGGARWAL 2007 7252 Propriedades físicoquímicas Neste tópico trataremos das propriedades físicoquímicas dos praguicidas organofosforados de forma mais direta correlacionando sua estrutura química com outras informações relevantes como a toxicidade Os inseticidas organofosforados veja a figura a seguir são constituídos de diferentes estruturas mas normalmente são amidas tióis ou ésteres derivados do ácido fosfórico ou fosfônico e geralmente R1 e R2 são grupos aril simples ou alquil WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 P O X R1 R2 P S X R1 R2 Figura 161 Estrutura química geral dos organofosforados A letra X representa vários grupos por alguns chamados de grupos de saída uma vez que normalmente são substituídos por uma reação de substituição nucleofílica pelo oxigênio presente na serina sítio ativo da enzimaalvo que é a acetilcolinesterase AChE MANGAS et al 2016 Quimicamente os organofosforados são ésteres de ácido fosfórico e seus derivados com combinações variadas de carbono oxigênio e enxofre ou com nitrogênio associado A estrutura geral do organofosforado compreende um átomo de fósforo que se localiza de forma central e que pode realizar duplas ligações com o enxofre ou oxigênio sendo que os radicais R1 e R2 nomalmente são grupamentos arílicos ou alquílicos que se ligam diretamente ao átomo de fósforo formando os fosforotioatos ou indiretamente através de um enxofre ou oxigênio formando os fosfonatos ou fosfinatos MANGAS et al 2016 A ligação entre o fósforo e o oxigênio forma o grupo oxon P O e normalmente é um grupo químico com toxicidade superior ao grupamento tion ou seja aquele em que há a ligação entre o fósforo e o oxigênio P S Esse grupamento é mais estável em comparação com o oxon Entretanto biologicamente pode haver a biotransformação do grupamento tion em oxon o que leva ao aumento da toxicidade do xenobiótico WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 407 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Os organofosforados são relativamente estáveis em pH neutro mas instáveis em pH inferior a 2 e a maioria é rapidamente hidrolisada por álcalis Alguns deles como os fosforamidatos são hidrolisados mesmo em pH entre 4 e 5 e o que se destaca nesse contexto é que como produto formamse ácidos que tendem a catalisar ainda mais sua decomposição WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 Observação É fundamental conhecermos as propriedades físicoquímicas das substâncias para uma avaliação toxicológica Outro detalhe de estabilidade e reatividade desses compostos é que a oxidação do fosforotioatos em fosfatos P S P O aumenta o risco de intoxicação por dois motivos os fosfatos são mais voláteis e mais tóxicos WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 No ambiente os produtos da degradação por hidrólise dos organofosforados são hidrossolúveis e aparentemente pouco tóxicos Opostamente aos praguicidas organoclorados o risco de intoxicação pela exposição aos organofosforados é restrito ao curto prazo ainda que possa haver uma significativa faixa de amplitude de meiavida dos organofosforados que pode variar de poucas horas a semanas para o ciclorvos e o paration respectivamente WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 7253 Toxicocinética Absorção A primeira informação de que precisamos dispor para compreender a dinâmica de absorção dos organofosforados é que a maioria das substâncias que pertencem a esse grupo é lipofílica e não ionizada Concluimos assim que a absorção desse grupo de substâncias atravessa barreiras biológicas facilmente WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 Veja a seguir as possíveis vias de exposição Pele a principal via de exposição aos organofosforados é pela pele mas outras vias de exposição também devem ser consideradas como a ingestão acidental ou intencional e o trato respiratório sobretudo na aplicação das substâncias na agricultura MANGAS et al 2016 Observação O contato com a pessoa que se expôs ao organofosforado pela pele também pode contaminar Incontáveis casos de intoxicação aguda ocorrem quando há o contato das substâncias pertencentes a esse grupo de praguicidas com a pele e a intensidade da absorção está relacionada à extensão da roupa ou pele que teve contato à quantidade da substância derramada à volatilidade do composto 408 Unidade III ao critério de lavagem do local afetado e à presença e natureza dos agentes emulsificantes e solventes utilizados no praguicida WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 Trato digestório a absorção dos praguicidas organofosforados pelo trato digestório em ratos é rápida e eficiente Existem também algumas considerações que podem ser feitas a respeito da exposição por essa via Por exemplo não se sabe exatamente se organofosforados de baixa DL50 apresentam baixa toxicidade pela exposição por essa via por serem pouco absorvidos ou se efetivamente sua toxicidade é superior à das demais substâncias Armazenamento a meiavida biológica dos organofosforados é relativamente curta como tivemos a oportunidade de ver diferentemente dos organoclorados Biotransformação as principais vias metabólicas associadas à biotransformação dos organofosforados envolvem reações de oxidases de função mista hidrolases e transferases Oxidases de função mista oxidases de função mista localizadas no retículo endoplasmático hepático mas também presentes no rim pulmão e intestino oxidam os praguicidas organofosforados Lembrete O estado nutricional pode interferir de forma significativa na biotransformação dos organofosforados Dessulfuração oxidativa de uma forma bastante simples podemos expor que desulfuração é uma reação química em que ocorre a remoção do enxofre da estrutura e oxidativa significa que há a oxidação de substâncias químicas que contenham átomos de enxofre Vimos anteriormente que compostos organofosforados com grupamentos tions são mais estáveis e menos reativos em comparação com os que possuem grupamentos oxon que são mais reativos No organismo por meio das reações de fase I catalisadas por oxidases de função mista está havendo uma biotransformação com a formação de compostos oxons bastante reativos com várias ordens de toxicidade superior em comparação com os grupamentos tions WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 A Ndesalquilação oxidativa e a Odesalquilação oxidativa são algumas formas de biotransformação dessa classe de praguicidas A Odesalquilação oxidativa por exemplo catalisa a conversão de triéster em diéster por meio de oxidases de função mista Outras reações de biotransformação catalisadas por oxidases de função mista são a dearilação oxidativa e a oxidação da cadeia lateral WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 Hidrolases enzimas como fosforilfosfatases e Aesterases são comumente encontradas em vários tecidos de mamíferos como fígado intestino e plasma ainda que sejam pouco abundantes em pássaros e catalisam as reações de biotransformação O malation praguicida 409 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS organofosforado que contém dois ésteres carboxílicos é hidrolisado por carboxilesterases por exemplo WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 A DL50 do malation para exposição por via oral em ratos é reduzida de 10000 mgkg para 100 mgkg quando ocorre inibição das carboxilesterases teciduais Quanto menor é a DL50 de um xenobiótico maior é sua toxicidade Concluímos assim que há aumento de 100 vezes da toxicidade do malation caso sua biotransformação seja interrompida Transferases a glutationaStransferase GST é responsável pela catálise de triésteres de organofosforados e as transferases catalisam a conjugação de álcoois fenóis e ácidos carboxílicos WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 Distribuição A distribuição do organofosforado ocorre para todo o organismo com destaque para tecidos gordurosos ainda que não apresente tendência de se bioacumular em função de sua rápida biodegradação Excreção A excreção dos produtos de biotransformação ocorre principalmente pela urina mas também pelo ar exalado e pelas fezes As ligações covalentes e o depósito em tecidos gordurosos reduzem em parte a excreção da substância A eliminação dos praguicidas organofosforados apresenta um pico em aproximadamente dois dias e depois cai rapidamente WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 7254 Mecanismo de ação A ACh liberada pelos neurônios pósganglionares parassimpáticos e por fibras simpáticas colinérgicas atua sobre receptores em várias glândulas e músculos Os sítios póssinápticos das fibras préganglionares e junções neuromusculares têm receptores nicotínicos enquanto os neurônios centrais têm receptores muscarínicos e nicotínicos GOEL AGGARWAL 2007 A AChE tem como função fisiológica hidrolisar a ACh liberada nas terminações nervosas colinérgicas e consequentemente reduzir os efeitos colinérgicos no organismo Quando a AChE perde sua atividade pode haver como desdobramento uma variedade de efeitos oriundos do excesso de estimulação nervosa que pode levar o organismo à insuficiência respiratória e até mesmo à morte O efeito bioquímico primário dos praguicidas organofosforados está associado à inibição da ação por fosforilação da AChE que impede a capacidade de hidrólise da ACh com consequente acúmulo do neurotransmissor em vários locais GOEL AGGARWAL 2007 Envelhecimento é um termo associado à perda do grupamento alquílico da enzima fosforilada que leva ao aumento de tempo para que a enzima se recupere e possa hidrolisar novamente a ACh Durante esse período a enzima fica inativa A taxa de reativação espontânea para os organofosforados dimetílicos 410 Unidade III é relativamente rápida opostamente à dos compostos dietílicos do mesmo grupo de praguicidas que é bastante lenta GOEL AGGARWAL 2007 Intoxicação aguda sinais e sintomas de intoxicação Os sinais e sintomas referentes à exposição aguda aos praguicidas organofosforados se desenvolvem dentro de uma a duas horas após a exposição e estão relacionados à estimulação dos receptores colinérgicos nicotínicos muscarínicos e do SNC veja o quadro a seguir GOEL AGGARWAL 2007 Quadro 28 Relação dos efeitos no organismo causados pela intoxicação dos praguicidas organofosforados Efeitos muscarínicos Efeitos nicotínicos Efeitos no SNC Bradicardia Cãibras musculares Alteração do estado de consciência Broncoespasmo Debilidade Ansiedade Broncorreia Fadiga Ataxia Cãibras gastrointestinais Fasciculações Cefaleia Cianose Hiperglicemia Coma Cólica abdominal Hipertensão Confusão mental Diaforese Midríase raramente Convulsões Diarreia Mialgias Depressão respiratória Hiperemia conjuntival Paralisia flácida Fraqueza Hipotensão Taquicardia Inquietação Incontinência de esfincteres Vasoconstrição periférica Irritabilidade Lacrimejamento Tremores Miose Micção Náusea Rinorreia Sialorreia Visão borrada Vômito Adaptado de Fernández Mancipe e Fernández 2010 e Goel e Aggarwal 2007 No eletrocardiograma ECG pode have alterações nas ondas T e prolongamento do intervalo PR mas também podem existir outras que incluem extrasístoles ventriculares Alguns casos podem apresentar quadro de hiperglicemia pancreatite aguda hiperamilasemia possivelmente por conta do quadro de pancreatite e hipotermia GOEL AGGARWAL 2007 411 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Em termos de velocidade dos efeitos tóxicos dos organofosforados a intoxicação fatal pode ocorrer em algumas horas Em uma fazenda a ingestão acidental de água contaminada por essa classe de praguicidas contendo também carbamatos levou à morte de 40 do gado poucas horas depois de ter ingerido a água contaminada n 40 veja as figuras a seguir OLIVEIRAFILHO et al 2010 A B C D Figura 162 Intoxicação bovina por carbamatos e organofosforados A Poça dágua contendo organofosforado e carbamato B Bovino que se expôs à água da poça em decúbito esternal Esse animal morreu poucas horas após ter tomado essa posição C Sialorreia característica na intoxicação por organofosforado D A morte dos animais que se expuseram ao organofosforado ocorreu aproximadamente ao mesmo tempo Síndrome intermediária Chamanos muito a atenção este número 20 a 47 dos pacientes que se intoxicam com os organosfosforados também podem apresentar a síndrome intermediária Essa síndrome normalmente aparece entre o primeiro e o quarto dia após a exposição mas pode aparecer mesmo após uma semana do início da exposição Nela o paciente acusa uma fraqueza na flexão do pescoço que pode progredir para a musculatura respiratória e levar à insuficiência respiratória Fundamentalmente é uma polineuropatia e provavelmente relacionada à inibição de esterases com consequente morte neuronal por hiperestimulação de neurônios por período prolongado GOEL AGGARWAL 2007 412 Unidade III Efeitos retardados Outra condição que pode acometer o intoxicado por organosfosforado é uma síndrome caracterizada por parestesia e fraqueza motora Essa neuropatia ascendente tipo luvas e botas ocorre após 10 a 21 dias da exposição Também pode haver alteração da personalidade depressão e esquizofrenia 7255 Diagnóstico A confirmação da exposição aos praguicidas organofosforados se faz ao medir a atividade da butirilcolinesterase pseudocolinesterase ou colinesterase plasmática BChE e a colinesterase eritrocitária AchE A medida da BChE é menos específica que a da AchE uma vez que seus níveis podem ser baixos em casos de desnutrição hepatite crônica infecção e neoplasia ou até mesmo pelo uso de alguns medicamentos como a codeína ou a morfina O praguicida organofosforado diazinon afeta mais intensamente a BChE do que a AchE de forma que em alguns casos a determinação das colinesterases plasmáticas pode apresentar uma boa correlação entre a exposição desse organofosforado A AchE também pode estar falsamente baixa em alguns casos como na anemia falciforme GOEL AGGARWAL 2007 7256 Manejo e tratamento As vias aéreas respiração e circulação sanguínea devem estar patentes Devese proceder o monitoramento com o oxímetro de pulso e a oxigenoterapia Um cuidado que se deve ter nesse momento é que há a possibilidade de aspiração do praguicida caso a exposição tenha ocorrido por via oral Para reduzir essa possibilidade posicionase o paciente do lado esquerdo com a cabeça abaixo do nível do corpo e o pescoço deve permanecer estendido EDDLESTON et al 2008 Episódios de convulsão são tratados com diazepam EV ou midazolam Uma das formas de monitorar o paciente é por meio da escala de Glasgow Há indicação para a administração intravenosa de atropina pela identificação de qualquer característica de intoxicação colinérgica hipotensão com pressão arterial sistólica inferior a 80 mmHg diaforese miose ou broncorreia GOEL AGGARWAL 2007 Caso o oxigênio não esteja disponível não se deve retardar a administração da atropina Entre 3 e 5 minutos após a administração devem aparecer os efeitos da atropinização Caso contrário é necessário dobrar a dose da atropina em relação à anteriormente administrada Caso não seja executado esse procedimento ou seja caso a mesma dose anterior seja administrada novamente a probabilidade de morte decorrente da intoxicação colinérgica antes do efeito da atropina é alta GOEL AGGARWAL 2007 Observação A maioria das mortes decorrentes da exposição aos praguicidas organofosforados se deve a problemas respiratórios 413 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Caso o paciente apresente quadro de confusão mental febre agitação bexiga cheia e sem sons intestinais seguramente há intoxicação pela atropina e há a necessidade de interrupção da administração da atropina temporariamente GOEL AGGARWAL 2007 O glicopirrolato é um agente antimuscarínico com estrutura de amônio quaternário com efeito bastante parecido com o da atropina mas com a vantagem de não atravessar a barreira hematoencefálica e não interferir assim no encéfalo Consequentemente causa menos taquicardia que a atropina e também é capaz de bloquear bradiarritmias de forma bastante eficaz A administração concomitante do glicopirrolato reduz a dose da atropina e pode reduzir os efeitos tóxicos centrais e a duração dos cuidados ventilatórios GOEL AGGARWAL 2007 A pralidoxima PAM é uma oxima bastante utilizada para reverter os efeitos nicotínicos Ainda que a utilização da PAM seja controversa uma vez que vários estudos apontam que não há evidências de benefício clínico na redução da morbidade ou mortalidade pela utilização da substância outros apontam que elevadas doses de iodeto de PAM reduzem a morbidade e mortalidade em casos moderadamente graves por intoxicação aguda por praguicidas organofosforados A despeito da controvérsia autoridades incluem a PAM no tratamento das intoxicações nesses casos GOEL AGGARWAL 2007 Devese considerar ainda que a eficácia das oximas na reativação da acetilcolinesterase depende do organofosforado ao qual o organismo se expôs Os organofosforados dimetílicos geram um rápido envelhecimento enzimático limitando bastante a eficácia da PAM Os dietílicos induzem ao envelhecimento mais lento da AChE permitindo assim maior eficácia no tratamento da intoxicação pela PAM mesmo após vários dias do início do envelhecimento enzimático GOEL AGGARWAL 2007 7257 Níveis de exposição a humanos A exposição humana também pode ocorrer por meio do consumo de alimento que foi colhido precocemente antes mesmo de ter havido o declínio dos níveis do praguicida que foram aplicados sobre o alimento A utilização dos praguicidas nos alimentos deve ocorrer mediante as boas práticas agrícolas Ainda assim fazse necessário o controle dos níveis de exposição por meio do LMR e da IDA WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 Sob a perspectiva de exposição ocupacional a preparação distribuição e aplicação das formulações contendo praguicidas organofosforados podem levar à intensa exposição do trabalhador que pode ser por via oral inalatória ou cutânea sendo que esta é a mais importante Alguns hábitos simples geram grande impacto positivo na redução da exposição ocupacional aos organofosforados como não se alimentar beber água ou fumar na área de trabalho WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 Observação Observe como novamente as propriedades físicoquímicas influenciam no risco de intoxicação a um xenobiótico 414 Unidade III A pressão de vapor dos praguicidas organofosforados é bastante variável Consequentemente o risco da exposição a esses compostos pela inalação de seus gases ou vapores depende muito de cada composto Como exemplo o malation é bem menos volátil em comparação com o ciclorvos WORLD HEALTH ORGANIZATION 1986 726 Piretrinas e piretroides Você reparou que o crisântemo é bastante utilizado em velórios ou situações envolvendo o dia de finados Além de ser uma planta bastante resistente ela também apresenta um simbolismo para algumas culturas significa sinceridade Acreditamos que a escolha dessa planta para ser utilizada em velórios ou cemitérios transcenda o simbolismo mas tenha um valor agregado pela experiência de nossos antepassados Para compreendermos melhor avançaremos um pouco nas informações específicas e em breve você compreenderá aonde queremos chegar Piretro é a designação dada para o extrato natural presente nas flores de Chrysanthemum cinerariaefolium e Chrysanthemum cineum ou seja do crisântemo O piretro foi reconhecido pela primeira vez por suas propriedades inseticidas por volta de 1800 na Ásia e foi usado para matar carrapatos pulgas e mosquitos O extrato de piretro possui produtos químicos com propriedades ativas inseticidas e esses compostos são chamados de piretrinas O piretro pó de coloração marrom é ligeiramente hidrossolúvel mas se solubiliza bem em solventes orgânicos como querosene hidrocarbonetos clorados e álcool Quando se expõe à luz natural do sol decompõese rapidamente no ambiente AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 Os piretroides apresentam algumas diferenças em relação às piretrinas são sintéticos mais tóxicos para mamíferos e insetos e mais estáveis ou seja permanecem por mais tempo no ambiente A maioria dos piretroides comerciais são substâncias com a mesma fórmula química ou seja apresentam a mesma sequência de átomos mas o arranjo entre esses átomos é diferente é o que se chama de estereosinomeria Dessa forma sabemos que não possuem imagens espelhadas uns dos outros e também apresentam propriedades físicas distintas como a solubilidade e pontos de fusão e ebulição Compreendemos assim que essa diferente isomeria espacial leva a diferentes propriedades toxicológicas e inseticidas AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 Observação Pode haver piretroides constituídos de até oito diferentes estereoisômeros A contaminação do meio ambiente pelas piretrinas e piretroides ocorre em função de seu uso como inseticidas quando aplicados diretamente na forma de aerossóis ou por pulverizadores terrestes ou aéreos Poucos dias são suficientes para degradar esses compostos no ambiente mas há exceções 415 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS A cialotrina e a permetrina são ligeiramente mais estáveis à luz solar em comparação com os demais piretroides No solo não são muito móveis e normalmente não chegam a atingir o lençol freático a não ser que haja um significativo vazamento Condições alcalinas favorecem sua hidrólise catalisando a biodegradação desses compostos e são pouco absorvidos pelas raízes de plantas vasculares uma vez que são fortemente adsorvidos pelo solo AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 7261 Usos e fontes de exposição Você tem ideia de como pode se expor às piretrinas e aos piretroides A ingestão de alimentos contaminados com essas substâncias é a forma mais provável de exposição mas não a única após a aplicação como na pulverização a pessoa pode apresentar a exposição pelo contato dérmico Observação Esses compostos não são facilmente absorvidos pela pele Você poderia dizer então mas eu não trabalho com pulverização de inseticidas Não foi isso que você pensou O que se deve considerar é que esses compostos estão presentes em xampus sprays para animais de estimação e muitos inseticidas domésticos ou onde você mora não tem pernilongo Há outros importantes usos e fontes de exposição às piretrinas e aos piretroides para tratar a escabiose sarna aplicamse substâncias diretamente sobre a pele humana ou animal podendo também ser aplicadas nas roupas Outro uso bastante frequente dessa classe de inseticidas é no tratamento contra lêndeas e piolhos sendo aplicados diretamente na cabeça da pessoa consequentemente mesmo o uso terapêutico faz com que haja a exposição a esses compostos Para título de referência estimase que um adulto estadunidense de 70 kg de peso corpóreo seja exposto a cerca de 32 µgdia do piretroide mais amplamente utilizado naquele país a permetrina AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 Observação 1 micrograma é igual a 1 1000000 de grama E isso é pouco ou é muito Essa quantidade é aproximadamente 11000 vezes a IDA ou seja não há risco de intoxicação nessa condição de exposição AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 416 Unidade III 7262 Toxicocinética Absorção Vimos anteriormente o conceito e a contextualização de um efeito sinérgico Agora traremos mais uma vez a aplicação desse conceito Observe alguns repelentes de insetos que são aplicados diretamente sobre a pele como as piretrinas e os piretroides também podem conter o NNdietilmetatoluamida DEET Lembrete Um efeito sinérgico ocorre quando diferentes substâncias atuam ao mesmo tempo no mesmo organismo e apresentam um efeito final superior aos seus efeitos isolados Exemplo de aplicação Sugerimos que você interrompa a leitura deste material vá até o armário onde você guarda os repelentes de insetos e os inseticidas que você tem em casa e leia sua composição Lembrese de lavar as mãos antes de voltar à leitura deste livrotexto O repelente que você tem em casa contém em sua composição o DEET e os inseticidas piretrinas e piretroides não é mesmo As piretrinas e os piretroides são pouco absorvidos pela pele mas quando o organismo se expõe ao mesmo tempo a essas substâncias e ao DEET aumenta a absorção das piretrinas e piretroides por essa via de exposição em um efeito sinérgico Assim o que não tínhamos como preocupação anteriormente no que se refere à absorção das piretrinas e piretroides pela pele agora passamos a ter pelas interações químicas Observação Você consegue perceber que muitos conceitos que estavam em um plano teórico estão efetivamente em nosso cotidiano A dinâmica de absorção das piretrinas e piretroides pelo trato respiratório é pouco conhecida Não se sabe como reduzir a absorção dessas substâncias após sua inalação AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 417 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Quanto à exposição oral acreditase que a rápida absorção das piretrinas e piretroides ocorra na mucosa intestinal por difusão Em humanos a taxa e a extensão da absorção pela exposição pelo trato digestório são pouco conhecidas Metabolização São metabolizados rapidamente mas podem se acumular no organismo sobretudo no tecido adiposo caso a exposição ocorra em níveis altos ou por exposição a longo prazo Ambos os grupos são frequentemente preparados com a adição de substâncias como sesamex piperonil sulfóxido ou piperonil butóxico também conhecido por butóxido de piperonila para aumentar a eficácia por meio dos efeitos sinérgicos AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 O butóxido de piperonila inibe a oxigenase de função mista em mamíferos e em insetos aumenta a meiavida biológica do inseticida e torna o inseto mais suscetível ao inseticida CAMPOS et al 2017 Excreção A excreção das piretrinas e piretroides é rápida principalmente pela urina mas eles também podem ser eliminados pelo ar exalado e pelas fezes Alguns deles podem também permanecer na pele e no cabelo por bastante tempo AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 7263 Mecanismo de ação O tipo de composto da piretrina ou piretroide influencia no perfil de resposta tóxica no organismo De uma forma geral o mecanismo de ação desse grupo de inseticidas está associado ao prolongamento do tempo de abertura dos canais de sódio quando o neurônio é excitado 7264 Toxicidade Algumas características comuns entre as piretrinas e os piretroides são a toxicidade relativamente baixa em mamíferos a rápida paralisia provocada em insetos voadores e sua rápida taxa de degradação no meio ambiente Eles podem apresentar uso comercial ou doméstico AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 Observação Ingredientes inertes presentes na composição dos piretroides podem ser potencialmente tóxicos assim como em outros praguicidas Esses grupos de inseticidas são eficazes e normalmente apresentam baixo risco de intoxicação para humanos mas acidentes acontecem AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 418 Unidade III 7265 Sinais e sintomas de intoxicação Em função da combinação de suas caracterísiticas físicoquímicas e toxicológicas os piretroides são divididos em tipo I e II veja o quadro a seguir Há uma relação direta entre a estrutura química das piretrinas e piretroides e seus efeitos tóxicos que está ligada à presença ou ausência de um grupamento ciano na posição alfa da substância AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 Quadro 29 Classificação das piretrinas e dos piretroides Piretrinas Piretroides tipo I Piretroides tipo II Constituintes naturais do extrato de piretro Derivados das piretrinas que não incluem o grupo ciano e podem provocar tremores Derivados das piretrinas que incluem o grupo ciano e podem provocar movimentos incontroláveis e involuntários coreoatetose e salivação Piretrina I Aletrina Ciflutrina Piretrina II Bifentrina Cialotrina Cinerina I Permetrina Cipermetrina Cinerina II Fenotrina Deltrametrina Jasmolina I Resmetrina Fenvalerato Jasmolina II Reflutrin Fenpropanato Retrametrina Flucitrinato Flumetrina Fluvalinato Tralometrina Adaptado de Agency for Toxic Substances and Disease Registry 2003 Ao classificar os piretroides em grupo I significa que sua estrutura química é isenta do grupamento ciano e seus efeitos estão associados a aumento da sensibilidade aos estímulos externos comportamento agressivo que se inicia rapidamente tremor fino que tende a se estender para todo o corpo prostração elevação da temperatura corporal coma e morte Classicamente esses sinais e sintomas de intoxicação foram designados como síndrome T tremor e os sinais e sintomas da neurotoxicidade expostos às piretrinas são semelhantes aos dos piretroides tipo I AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 Os piretroides do tipo II apresentam um grupo químico denominado de ciano e animais expostos a essas substâncias apresentam um comportamento inicial de escavação seguida de salivação exuberante movimentos anormais dos membros e tremores intensos de corpo inteiro que podem progredir para torsões sinuosas Podem ser observadas convulsões clônicas antes da morte do animal A temperatura normalmente não se eleva e pode inclusive diminuir Assim foi atribuído o termo síndrome CS para a intoxicação causada por essas substâncias como mnemônico de coreoatetose C e salivação S AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 419 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Normalmente a distinção de sinais e sintomas entre as respostas do tipo I e II é patente Todavia ressaltase que a fenpropatrina e a cifenotrina cianopiretroides demonstram respostas intermediárias entre as síndromes T e CS AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 Em mamíferos a exposição crônica às piretrinas e aos piretroides não induz a manifestação de sinais e sintomas de intoxicação associados a danos neurológicos sobretudo pela sua rápida biotransformação e excreção Pode haver parestesia na área de contato com a pele associada a alterações na sensibilidade cutânea como dormência prurido queimação ou formigamento Estudos recentes apontam que em animais a exposição a esses grupos de substâncias pode resultar em danos reprodutivos de neurodesenvolvimento e imunológico mesmo abaixo dos níveis que evidenciam neurotoxicidade AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 Observação Piretrinas e piretroides são extremamente tóxicos para peixes e são capazes de bioconcentrar em organismos aquáticos 7266 Manejo da intoxicação Ressaltase a possível absorção pela boca e pelo estômago Dessa forma ainda que modestamente o enxágue bucal pode minimizar a absorção por essas vias Como sabemos as piretrinas e os piretroides não são bem absorvidos pela pele e a lavagem desse órgão com água e sabão reduz a absorção das substâncias Procedimentos adequados de lavagem devem ser seguidos caso os olhos sejam afetados AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 A lavagem gástrica associada ao carvão ativado parece reduzir a absorção das substâncias quando há exposição oral às piretrinas e aos piretroides AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 Agentes anticonvulsivantes apresentam bastante variação na resposta terapêutica dependendo da piretrina ou do piretroide a que o organismo se expôs O metocarbamol e a mefenesina são relaxantes musculares eficazes para as convulsões geradas por piretroides do tipo II AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 A atropina em animais parece reduzir de forma eficaz a salivação e a coreoatetose O pentobarbital como agonistas de canais de cloro tende a reduzir a coreoatetose e a salivação em animais Cremes anestésicos locais e aplicações dérmicas de vitamina E reduzem de forma efetiva a parestesia quando há a exposição dérmica por essas classes de substâncias AGENCY FOR TOXIC SUBSTANCES AND DISEASE REGISTRY 2003 420 Unidade III 727 Carbamatos 7271 Introdução Você já ouviu falar alguma vez que um gato ou cachorro perto da sua casa morreu intoxicado por chumbinho Acreditamos que sim uma vez que esse tipo de intoxicação intencional não nos parece ser incomum Vamos compreender melhor os carbamatos Aldicarbe carbaril carbofurano oxamil fenobucarbe pirimicarb metomil trimetacarb e propoxur são exemplos de substâncias que pertencem ao grupo dos carbamatos Chumbinho é o nome popular do aldicarbe veja a figura a seguir praguicida altamente tóxico DL50 09 mgkg via oral rato que faz parte do grupo dos carbamatos e é vendido clandestinamente no Brasil DURÃO MACHADO 2016 O N S O N H Figura 163 A Estrutura química do aldicarbe B Chumbinho em grânulos C Venda ilegal do carbamato 7272 Usos e fontes de exposição O aldicarbe é utilizado como nematicida e inseticida na agricultura Como é inodoro insípido e de cor cinza escura nem sempre é fácil detectar a presença do carbamato A exposição aos carbamatos pode ocorrer pelo trato respiratório via dérmica ou trato digestório A exposição pelo trato respiratório pode ocorrer após a pulverização da substância no ambiente de trabalho SILBERMAN TAYLOR 2020 Existe uma falta de controle muito grande sobre os carbamatos em países em desenvolvimento e consequentemente o risco de acidentes e exposição intencional a esses praguicidas é elevado Para que tenhamos um pálida ideia da frequência de casos de intoxicação apenas na Ásia rural ocorrem cerca de 200000 mortes por ano pela exposição aos carbamatos e organofosforados SILBERMAN TAYLOR 2020 421 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS 7273 Toxicocinética Absorção É facilmente absorvido pela pele e pelo trato digestório O manuseio do aldicarbe do sulfóxido de aldicarbe e da sulfona de aldicarbe deve ocorrer com a utilização de luvas e máscara DURÃO MACHADO 2016 Caso a exposição ocorra pela pele íntegra a absorção nos parece ser baixa cenário que é modificado quando a pele não está íntegra Após a exposição oral o pico de inibição das colinesterases ocorre após 30 minutos do início da exposição em ratos mas os sintomas podem aparecer em cerca de cinco minutos após a exposição maciça da substância pela mesma via SILBERMAN TAYLOR 2020 Biotransformação A biotransformação hepática ocorre por reação de hidrólise Em poucos dias 90 do carbamato absorvido é excretado SILBERMAN TAYLOR 2020 mas a biotransformação não reduz significativamente sua toxicidade uma vez que a sulfona de aldicarbe e o sulfóxido de aldicarbe são metabólitos que também apresentam elevada toxicidade DURÃO MACHADO 2016 Distribuição Carbamatos lipossolúveis são rapidamente distribuídos para o tecido gorduroso o que faz com que os efeitos tóxicos decaiam em um momento inicial de intoxicação SILBERMAN TAYLOR 2020 7274 Mecanismo de ação Os carbamatos são substâncias químicas que se assemelham em mecanismo de ação e estrutura aos praguicidas organofosforados SILBERMAN TAYLOR 2020 Quimicamente são derivados do ácido carbâmico e atuam sobre a AChE causando carbamilação ou seja os carbamatos levam à inativação reversível da AChE por carbamilação como consequência os receptores nicotínicos e muscarínicos são excessivamente estimulados DURÃO MACHADO 2016 A diferença básica entre os praguicidas carbamatos e os organofosforados é que os carbamatos atuam reversivelmente sobre a acetilcolinesterase ou seja os carbamatos não induzem ao envelhecimento enzimático como acontece com os organofosforados e a hidrólise da ligação carbamatocolinesterase ocorre em poucas horas espontaneamente SILBERMAN TAYLOR 2020 Observação Há relatos de casos em que a AChE é recuperada apenas após 60 horas a partir da exposição XAVIER RIGHI SPINOSA 2007 422 Unidade III 7275 Toxicidade Os efeitos tóxicos dos carbamatos também são parecidos com os induzidos pela exposição aos organofosforados com duração inferior a 24 horas SILBERMAN TAYLOR 2020 Devese destacar que a estimulação contínua dos receptores colinégicos nicotínicos dependentes da ACh nos gânglios simpáticos pode gerar hipertensão taquicardia e midríase Os carbamatos semelhantemente aos organofosforados pode levar à síndrome intermediária mas não à síndrome retardada uma vez que raramente os sintomas ultrapassam 48 horas SILBERMAN TAYLOR 2020 7276 Diagnóstico Um dos cuidados que se deve ter durante a anamnese é que pode haver estimulação mista do sistema nervoso simpático e parassimpático que consequentemente pode causar a miose ou midríase bradicarcia ou taquicardia Devese solicitar exames que determinam a BchE produzida no fígado e secretada no sangue e a colinesterase eritrocitária SILBERMAN TAYLOR 2020 A confirmação da exposição ao aldicarbe pode ser feita pela cromatografia em fase gasosa acoplada à espectrometria de massa DURÃO MACHADO 2016 7277 Tratamento Descontaminação Um dos maiores cuidados que se deve ter ao tratar um intoxicado por organosfosforado e carbamato é com o risco de autocontaminação As luvas de neoprene ou nitrílicas conferem adequada proteção mas além das luvas o profissional deve utilizar no mínimo máscara proteção facial e capote SILBERMAN TAYLOR 2020 Observação Luvas de látex não conferem proteção adequada para a descontaminação de praguicidas A pele do contaminado deve ser lavada por três vezes com água e sabão após toda a roupa do intoxicado ter sido removida Observação Como a toxicodinâmica entre os carbamatos e os inseticidas organofosforados é muito parecida o tratamento da intoxicação entre eles também é bastante similar 423 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Caso o paciente não tenha crises de êmese a exposição tenha ocorrido há menos de uma hora as vias aéreas do paciente estejam protegidas haja risco de vida e a exposição tenha ocorrido de forma maciça ao carbamato devese considerar a descontaminação do trato digestório Como visto no tratamento da intoxicação pelos organofosforados não se deve aguardar o resultado dos exames quando o caso é crítico para iniciar o tratamento SILBERMAN TAYLOR 2020 Observação As vias aéreas devem estar protegidas antes da descontaminação do trato digestório Há muita controvérsia sobre a utilização do carvão ativado alguns especialistas recomendam a administração em dose única de 1 g de carvão ativado por quilo de peso corpóreo caso a exposição ao carbamato tenha ocorrido de forma maciça em até uma hora e apresente risco de vida veja a figura a seguir Figura 164 Detalhes da presença de numerosos grânulos de chumbinho aderidos na mucosa gástrica de um cadáver Um dos possíveis problemas associados à utilização do carvão é que o paciente pode aspirálo e assim aumentar o risco de lesão ao organismo Essa é a razão pela qual outros especialistas preferem não utilizar o carvão ativado na terapia SILBERMAN TAYLOR 2020 Uma vez realizada a descontaminação sugerese direcionar a avaliação do paciente para garantir que haja ventilação e consequente oxigenação adequadas A exposição a substâncias químicas inibidoras da AChE leva a um quadro de fraqueza muscular com possibilidade de paralisia flácida broncorreia e redução do impulso respiratório Após esses efeitos instalase um quadro clínico multifatorial caracterizado por insuficiência respiratória e hipoxemia que são as principais causas de 424 Unidade III morte após exposição aguda a inibidores da AChE A exposição a doses elevadas pode levar a paralisia respiratória convulsão e coma Antídotos A atropina inibe competitivamente a ação da ACh nos receptores muscarínicos Recomendase a precoce intubação endotraquel a pacientes com quadro de alteração mental gravemente deprimidos ou com fraqueza muscular esquelética SILBERMAN TAYLOR 2020 Observação Como as colinesterases séricas são inativadas pelos inibidores da AChE devese evitar a administração de bloqueadores neuromusculares despolarizantes como a succinilcolina O rocurônio bloqueador neuromuscular não despolarizante pode ser utilizado na indução da paralisia muscular Há controvérsia quanto à utilização de oximas no tratamento das intoxicações por carbamatos Como visto a pralidoxima é utilizada no tratamento da intoxicação por organofosforados por impedir o envelhecimento da AChE Entretanto os carbamatos não se ligam covalentemente à AChE Consequentemente a ligação com a AChE é reversível e sua dissociação ocorre espontaneamente entre 24 e 48 horas SILBERMAN TAYLOR 2020 Alguns estudos nos trazem que a administração da pralidoxima pode inclusive aumentar a inativação da AChE Opostamente outros autores também referem possíveis benefícios da administração de oximas no tratamento da intoxicação por carbamatos Na exposição do organismo apenas ao carbamato sem exposição concomitante a organofosforado sugerese que não se administre as oximas Caso haja a exposição concomitante desses dois grupos de substâncias químicas a administração de oximas pode ser realizada uma vez que o benefício de seus efeitos sobre os organofosforados é bem descrito e possivelmente não haverá incremento da toxicidade do carbamato Após a intubação os benzodiazepínicos podem ser utilizados no tratamento da agitação por conta da intubação e são capazes de controlar as convulsões SILBERMAN TAYLOR 2020 Como você observou os praguicidas podem ser classificados de diversas formas Para interagirmos faremos uma breve classificação dos principais praguicidas organosintéticos Um deles o paraquat é um herbicida que nos chama muito a atenção pela sua toxicidade Vamos então conhecer um pouco mais sobre ele 425 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Saiba mais Para saber mais sobre o assunto leia o artigo a seguir TREMORI T M et al Achados necroscópicos em cães e gatos vítimas de intoxicação exógena Revista Brasileira de Ciência Veterinária v 25 n 1 2018 728 Paraquat 7281 Introdução O paraquat é o segundo herbicida mais vendido no mundo Ele possui baixo custo com ação rápida e não seletiva Tem a cor verde brilhante e cheiro pungente e é um líquido corrosivo Ainda que seu uso seja relativamente seguro na agricultura é amplamente utilizado nas tentativas de suicídio sobretudo em áreas rurais JHA KANNAPUR HIREMATH 2020 7282 Mecanismo de ação No interior das células esse composto bipiridílico sofre reações de óxidoredução por consequência são formadas espécies reativas de oxigênio EROs e de nitrogênio ERN O ciclo redox gerado pelo paraquat consome nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato reduzida NADPHcitocromo P450 redutase que representa uma importante forma de defesa antioxidante celular Os órgãos com alta demanda de oxigênio são os mais comumente afetados como rins coração fígado e pulmões JHA KANNAPUR HIREMATH 2020 7283 Toxicidade Alguns autores expõem a baixa neurotoxicidade causada por esse herbicida por pouco atravessar a barreira hematoencefálica JHA KANNAPUR HIREMATH 2020 Entretanto Martins 2013 afirma que o paraquat pode levar a danos neurológicos uma vez que ainda que apenas pequena quantidade do xenobiótico atravesse a barreira hematoencefálica o encéfalo possui baixos teores de enzimas antioxidantes e consequentemente é mais vulnerável ao herbicida mesmo quando exposto a baixas quantidades Observação Pelas informações dispostas na literatura JHA KANNAPUR HIREMATH 2020 concluímos que a exposição oral mínima de 30 ml de paraquat entre 20 e 24 pv é fatal para um adulto 426 Unidade III 7284 Tratamento O tratamento da intoxicação pelo paraquat inclui a administração do carvão ativado ou terra de Fuller acetilcisteína altas doses de glicocorticoides e hemodiálise ou hemoperfusão dependendo da quantidade do herbicida a que o organismo se expôs Não há tratamento específico e normalmente o prognóstico é ruim para exposição aguda Saiba mais Para saber mais sobre o assunto leia o artigo a seguir ANVISA Parecer técnico de reavaliação n 08GGTOXAnvisa de 13 de junho de 2016 Brasília 2016 Disponível em httpscevsrsgovbrupload arquivos20171206132134paraquateparecer082016consolidacao contribuicoescp942015pdf Acesso em 9 dez 2020 8 TOXICOLOGIA DOS METAIS Neste tópico você irá se surpreender a respeito de como estamos expostos aos metais em nosso cotidiano e no ambiente de trabalho e como esses toxicantes podem romper a homeostase do organismo Também veremos os possíveis efeitos tóxicos decorrentes da exposição aos metais e como realizar o diagnóstico e o tratamentos das intoxicações 81 Alumínio 811 Propriedades físicoquímicas O alumínio é um metal maleável e muito reativo Quando exposto a agentes oxidantes como o oxigênio ou à própria água formase o óxido de alumínio que ao revestir o metal lhe confere elevada resistência à corrosão Algumas espécies de alumínio reagem violentamente em contato com a água como os haletos e hidretos de alumínio WORLD HEALTH ORGANIZATION 1997 812 Usos e fontes de exposição A liberação do alumínio no ambiente pode ocorrer de forma natural ou antropogênica mas as fontes naturais contribuem mais significativamente com a liberação direta do metal É utilizado com grande frequência na indústria e na produção de cerâmicas vidros impermeabilizantes medicamentos materiais de construção aeronaves automóveis indústria de papel e purificação da água WORLD HEALTH ORGANIZATION 1997 427 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Observação O alumínio é utilizado inclusive na fabricação de cerveja e refino do açúcar O alumínio é um dos principais constituintes do material particulado suspenso presente na atmosfera A ingestão de alimento e água é a principal fonte de exposição não ocupacional ao alumínio Chamamos sua atenção aos números que vamos lhe trazer Observe a ingestão diária do alumínio presente na água ou alimentos por adultos pode variar entre 25 mg e 13 mg Exemplo de aplicação Após essa breve introdução sobre usos e fontes de exposição ao alumínio reflita mais um pouco sobre o tema e nos responda o seguinte você se recorda de algum medicamento que contenha alumínio Algumas pessoas se expõem ao metal quando são expostas a alguns medicamentos antiácidos 813 Toxicocinética Ainda não foi completamente elucidado o mecanismo de absorção do alumínio pelo trato digestório mas sabese que algumas situações podem interferir na intensidade de absorção pela exposição por essa via como as característica dos sais de alumínio força iônica pH do meio substâncias concorrentes com sua absorção e presença de agentes quelantes como silício e citrato Entretanto a despeito do relativo desconhecimento dos mecanismos que envolvem a absorção do metal pelo trato digestório a extensão e a taxa de absorção são bem conhecidas Produtores de alumínio em pó e soldadores que utilizam o metal em suas soldas apresentam o metal no sangue e na urina A urina assim é a principal via de excreção do metal Para você ter dimensão da diferença entre a excreção urinária e a fecal do metal em uma condição de exposição de dose única por via oral após 13 dias de exposição apenas 18 do metal é excretado nas fezes e cerca de 83 pela urina Observação A meiavida biológica do metal em soldadores que se expõem ao metal por mais de 10 anos é de no mínimo seis meses 428 Unidade III 814 Efeitos tóxicos em humanos Na Inglaterra cerca de 20000 pessoas se expuseram a níveis aumentados de sulfato de alumínio acidentalmente colocados na água potável Foram identificados relatos de casos de pessoas que apresentaram náusea vômito diarreia ulcerações na pele e na boca e dor artrítica ou seja não houve danos severos ou prolongados mas houve sinais e sintomas de intoxicação Alguns autores associam a exposição ao metal presente na água com a doença de Alzheimer DA e ao déficit cognitivo Há estudos demonstrando associação direta entre a exposição ao metal e essas alterações mas são passíveis de alguma crítica Assim levandose em consideração o atual conhecimento sobre a patogênese da DA as evidências epidemiológicas não suportam uma associação direta entre a exposição ao metal presente na água potável e a DA Aumento nos sintomas neuropsiquiátricos decréscimo da função cognitiva neuropatia periférica e disfunção motora foram identificados em trabalhadores que se expuseram aos fumos do metal Uma atenção especial deve ser dada aos que fazem hemodiálise paciente com insuficiência renal crônica que se exponha a medicamentos contendo alumínio ou ao alumínio presente nos fluidos de diálise pode apresentar anemia microcítica osteomalácia resistente à vitamina D e encefalopatia Prematuros podem acumular alumínio no tecido ósseo quando expostos a fontes iatrogênicas de alumínio mesmo quando não apresentam insuficiência renal grave Caso o organismo apresente insuficiência renal severa a exposição ao alumínio pode levar a convulsões e encefalopatia Foi identificado que trabalhadores que se expuseram ao alumínio revestido com óleo mineral na fabricação de explosivos para fogos de artifício apresentaram fibrose pulmonar O quadro a seguir lista os métodos analíticos utilizados na determinação do alumínio e seus compostos em diferentes matrizes biológicas Quadro 30 Métodos analíticos que podem ser utilizados na identificação do alumínio no organismo em função das matrizes biológicas Matrizamostra biológica Preparação da amostra Método analítico Limite de detecção Recuperação Soro Centrifugação diluição com MgNO32 GFAAS 143150 µgL faixa analítica 97102 Plasma soro Centrifugação diluição com água GFAAS 4 µgL 90102 Sangue total plasma soro Diluição com Triton X100 GFAAS 19 µgL soro 18 µgL plasma 23 µgL sangue total Não disponível Tecido biológico urina Digestão úmida complexação com Tiron cromatografia por troca iônica NAA 21 µgL fígado 018 µgml urina Não disponível 429 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Matrizamostra biológica Preparação da amostra Método analítico Limite de detecção Recuperação Urina sangue Diluição com água ICPAES 6 µgL Não disponível Diluição com água ICPAES 03 µgL Não disponível Tecidos biológicos Congelar moer NAA Não disponível Não disponível Digestão seca com HNO3 diluição com água GFAAS 05 µgg tecido seco 80117 Digestão seca com HNO3 cromatografia de troca catiônica AMS 106 átomos 26Al Não disponível Digestão cromatografia de alta eficiência de troca iônica reação com Tiron Espectrofotometria 7 µgL 8794 Cabelo Lavado com 2propanol digestão com HNO3 GFAAS 065 µgg peso seco 84105 Fluidos corpóreos Diluição com HNO3HCl ICPAES 15 µgL 57 Concentrados de hemodiálise Diluição com HNO3 e Triton X100 GFAAS corrigido por Zeeman 3 µgL 93108 Legenda AMS espectrometria de massa do acelerador GFAAS forno de grafite espectrofotometria de absorção atômica ICPAES plasma indutivamente acoplado espectrofotometria de emissão atômica NAA análise de ativação de nêutrons Tiron ácido 45dihidroxi13benzenodissulfônico Adaptado de World Health Organization 1997 8141 Grupo de risco O grupo de risco da exposição ao alumínio é constituído de pessoas de qualquer idade que tenham insuficiência renal por conta do risco de neurotoxicidade WORLD HEALTH ORGANIZATION 1997 815 Carcinogenicidade A Iarc da OMS classifica o alumínio produção de alumínio no grupo 1 IARC 2016 816 Manejo e tratamento da intoxicação Apresentaremos alguns métodos para reduzir os efeitos tóxicos decorrentes da exposição ao alumínio Entretanto alguns tratamentos podem ser experimentais sem a comprovação necessária Portanto em casos de intoxicação envolvendo o metal o aconselhamento médico deve ser realizado por médicos toxicologistas em centros de controle de intoxicação e as informações disponibilizadas neste material não devem ser utilizadas como um guia As informações sobre a redução da absorção do alumínio no trato digestório são bastante limitadas O que se sabe é que o metal é absorvido por um processo independente de energia mas dependente de sódio Dentro desse contexto os tratamentos que utilizam procedimentos para o bloqueio de processos pericelulares podem ser utilizados para minimizar ou até mesmo impedir a absorção intestinal do metal A ranitidina pode reduzir a absorção do alumínio no trato digestório INGERMAN et al 2008 430 Unidade III 8161 Redução da carga corporal Uma das formas de reduzir a carga corpórea do alumínio é evitar a exposição concomitante entre o alumínio e o citrato A desferroxamina também pode colaborar na redução da absorção do metal Como esse agente quelante é capaz de complexar com o citrato consequentemente haverá redução na absorção do metal uma vez que o citrato aumenta a absorção do alumínio no trato digestório A desferroxamina reduz significativamente a meiavida do alumínio no encéfalo de ratos Observação A desferroxamina também pode levar a efeitos tóxicos como erupções cutâneas hipotensão e catarata A 12dimetil3hidroxipirida4ona ou deferiprona é um agente quelante que se mostrou eficaz no aumento da excreção urinária do alumínio em ratos Derivados da piridina e pirimidina foram eficazes na minimização dos teores de alumínio no encéfalo de camundongo Lembrete Toxicodinâmica é a forma pela qual o toxicante age no organismo bioquímica e molecularmente Sabe por que inserimos como lembrete o conceito de toxicodinâmica Para que você compreenda ainda melhor por que se faz necessário conhecer a maneira de ação tóxica do xenobiótico do ponto de vista bioquímico e molecular Por exemplo não há antídotos específicos para o tratamento da intoxicação pelo alumínio uma vez que seu mecanismo de ação não é totalmente compreendido Se o mecanismo de ação não é conhecido como tratar especificamente Compreendeu Parece haver alguns outros efeitos do metal no organismo não muito conhecidos como a superexpressão da imunorreatividade no hipocampo indução da peroxidação lipídica e alterações de parâmetros bioquímicos Em ratos essas alterações são minimizadas ao se administrar fitoterápicos como extrato de Dipsacus asper Wall e Bacopa monnieri L Wettst vitaminas C e E centrofenoxina fonte de colina selênio e acredite cerveja Sim é isso mesmo cerveja Porque quanto maior a quantidade de cevada maltada e lúpulo na cerveja maior é a quantidade de silício que minimiza os efeitos tóxicos do alumínio INGERMAN et al 2008 817 Fosfina Neste momento faremos um recorte nas informações da intoxicação do alumínio para falar um pouco sobre o fosfeto de alumínio 431 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Imagine o seguinte cenário você é o último a sair de um enterro e no cemitério onde você está a noite cai rapidamente De repente você começa a ver chamas ao seu redor Imaginamos que dentro desse cenário misterioso você sairia correndo não é mesmo Pois bem quando você corre a chama parece perseguilo ou seja acompanhálo Será que está havendo um episódio de delírio de nossa parte ou realmente essa é uma situação que pode acontecer Ainda que rara em países desenvolvidos a intoxicação por fosfeto de alumínio é uma situação relevante por conta de sua elevada mortalidade O fosfeto de alumínio pode ser encontrado em uma composição de 43 de carbonato de amônio e 57 de fosfeto de alumínio GÜMÜS et al 2017 O fosfeto de alumínio é utilizado sobretudo em países agrícolas e está presente em inseticidas rodenticidas e desinfetantes A letalidade da substância é elevada a mortalidade está acima dos 60 mesmo quando o tratamento é realizado por profissionais experientes e em centros de atendimento bem equipados A dose tóxica da substância varia de 150 mg a 500 mg e a dose letal varia de 10 g a 15 g pela exposição gastrintestinal Alguns estudos apontam que 70 dos casos de intoxicação por fosfeto de alumínio ocorreram em pacientes homens de aproximadamente 20 anos Vamos lhe apresentar um caso que aconteceu na Turquia em que um jovem de 20 anos que estava no serviço militar se intoxicou com a substância exatamente dentro do contexto epidemiológico exposto anteriormente Relatos apontaram que o jovem havia sido exposto à substância por boca e foram encontrados comprimidos da substância em sua blusa veja a figura a seguir Em suas mídias sociais foram identificadas palavras sobre a morte um pouco antes do evento GÜMÜS et al 2017 Figura 165 Fotografia de 17 comprimidos completos encontrados em uma caixa escrita fosfeto de alumínio a 57 no bolso da jaqueta de um paciente intoxicado Preste ainda mais atenção no que acontece com a substância química após a exposição do organismo além de rapidamente absorvido pela pele pelo pulmão e trato digestório o fosfeto de alumínio reage com o conteúdo gástrico água ou ar e libera a fosfina 432 Unidade III Esse gás formado tem odor de alho ou de peixe em estado de putrefação é incolor e inibe a citocromo c oxidase com consequente comprometimento na respiração celular que acarreta em déficit de energia para órgãos vitais como o miocárdio e gera espécies radicalares por lipoperoxidação Todos esses efeitos culminam no prejuízo na geração do potencial de membrana cardíaca e morte Observação Não confunda a fosfina com a arsina que também tem odor de alho A hematemese é caractarística uma vez que a fosfina é corrosiva para o trato digestório veja a figura a seguir Em alguns casos pode haver metemoglobinemia e hemólise intravascular Figura 166 Hemorragia da camada submucosa no estômago O organismo também pode apresentar petéquias hemorrágicas no fígado e encéfalo informação confirmada pela análise toxicológica nesse mesmo jovem veja a figura a seguir Figura 167 Hemorragias petequiais e equimoses sob o couro cabeludo 433 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS 818 Manejo e tratamento Não há um antídoto específico para o tratamento da intoxicação pela exposição ao fosfeto de alumínio Devese realizar a tentativa de neutralização da substância com um lavado de permanganato de potássio e administração intravenosa de sulfato de magnésio com a maior brevidade possível Recomendase a utilização da Nacetilcisteína por sua propriedade antioxidante e regenerativa celular além da glutationa Alguns artigos trazem que a administração da atropina da pralidoxima e do magnésio reduz a morbimortalidade da intoxicação desse xenobiótico Voltando à história das chamas no cemitério a decomposição de matéria orgânica pode gerar a fosfina que é o mesmo gás formado pela interação entre o fosfeto de alumínio e o conteúdo gástrico e é um gás inflamável Caso o ambiente esteja muito quente a fosfina liberada pode se inflamar espontaneamente gerando chamas azuladas que podem chegar a três metros de altura O movimento de correr da pessoa ao se deparar com essa situação desloca o ar e consequentemente a fosfina presente no meio juntamente com as chamas tende a acompanhar o deslocamento da pessoa 82 Arsênio 821 Introdução O arsênio é um metal ubíquo presente no solo ar e água Quando na forma inorgânica está associado ao ferro níquel ou cobalto juntamente com minerais de sulfeto acreditamos que essa informação já lhe tenha despertado a atenção e quando na forma orgânica está associado ao carbono e hidrogênio O termo arsênio deriva da palavra grega arsenikon que significa potente JANG SOMANNA KIM 2016 Cerca de mil anos antes do nascimento de Paracelsius Hipócrates já descrevia a utilização do sulfeto de arsênio no tratamento de doenças cutâneas IBRAHIM et al 2006 Você consegue entender por que é célebre a frase de Paracelsius a diferença entre remédio e veneno é a dose Veremos importantes aplicações do metaloide com fins terapêuticos Mas nem sempre o arsênio foi utilizado com o mais nobre objetivo Para quem não assistiu ao filme Arsênico e renda velha de Frank Capra queira nos desculpar pelo spoiler nesse filme duas velhinhas solidárias resolvem aumentar a qualidade de vida de alguns idosos oferecendo abrigo e proteção para acabar com a solidão deles Então adicionam arsênio ao vinho de sabugueiro oferecido a eles para que haja a intoxicação intencional desses senhores assim as velhinhas acabam com a solidão dos idosos Boazinhas não Você se recorda de que no início desta obra trouxemos um pouco da história da toxicologia e apresentamos a madame Toffana que vendia a acqua Toffana para que as mulheres se livrassem dos maridos Pois bem você vai entender melhor a partir de agora como esse produto agia no organismo desses maridos levandoos à morte Sabe o que tinha na composição da acqua Toffana Arsênio Ao longo da história ainda sob a égide das intoxicações fatais de cunho criminal suspeita se que muitas mortes de famosos como Mozart e Napoleão Bonaparte tenham ocorrido pela exposição ao arsênio 434 Unidade III Outra situação que nos chama a atenção é o fato de o arsênio ser classificado como metaloide por conta de suas propriedades físicoquímicas mas a fisiopatologia desse metaloide remete a características de toxicidade associada a casos de intoxicação por metais pesados Atualmente a maioria dos casos de intoxicação aguda ao arsênio em seus diferentes estados de oxidação ocorre pela exposição acidental sobretudo a praguicidas contendo compostos arsenicais e menos frequentemente por situações envolvendo homicídio ou autoextermínio 822 Propriedades físicoquímicas Quando na forma inorgânica o arsênio está associado ao ferro níquel ou cobalto juntamente com minerais de sulfeto acreditamos que essa informação já tenha despertado sua atenção sob a óptica toxicológica e o metal está associado ao carbono e ao hidrogênio quando na forma orgânica JANG SOMANNA KIM 2016 É encontrado em diferentes estados de oxidação como arsênio elementar As0 arsenito As3 arsenato As5 e arsina AsH3 na forma de gás e em formas orgânicas e inorgânicas de arsenito e arsenato Outra característica que nos chama muito a atenção é que esse metaloide não se degrada nem é destruído no meio ambiente Mais do que isso é crescente a atenção dos especialistas sobre o arsênio também por sua mobilidade na terra Para que você tenha dimensão da intensidade de exposição da população ao arsênio em seus diferentes estados de oxidação os teores desse metaloide na água potável excedem os limites preconizados pela OMS 10µgL em mais de 42 países e cerca de 150 milhões de pessoas já apresentaram algum efeito tóxico pela exposição à água contaminada com o arsênio Mas a água não é a única fonte de exposição humanos e animais podem ter interação com o metal pela ingestão direta por inalação e pela pele Observação O arsênio pode causar danos à saúde mesmo em baixas concentrações na água como 2 µgL 823 Usos e fontes de exposição No século XIX a preparação contendo 1 de trióxido de arsênio foi utilizada para várias aplicações terapêuticas Por exemplo antes da descoberta da penicilina por Alexander Fleming a sífilis era tratada com o arsênio IBRAHIM et al 2006 Lembrete Toda substância química pode ser considerada um agente tóxico dependendo das condições de exposição 435 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS O arsênio pode ser encontrado ligado ao chumbo hidróxidos e sulfetos de ferro e de cobre É encontrado em matrizes aquíferas ou armazenado em rochas sedimentares A pirita o dissulfeto de ferro e a estibinita tendem a acumular arsênio JANG SOMANNA KIM 2016 Você se recorda de que utilizamos o termo mobilidade do arsênio Vamos entender um pouco melhor essa informação Esse metaloide pode se deslocar no ambiente por meio de processos naturais como a atividade vulcânica reações geoquímicas ou intempéries Estimase que a quantidade do arsênio na crosta terrestre seja em torno de 40 x 1016 kg Na Austrália o arsênio encontrado em corpos de água potável advém da erosão da estibinita encontrada em cidades do interior desse país Mas as fontes antropogênicas também não podem ser desconsideradas são liberadas cerca de 82 mil toneladas de arsênio por ano em todo o mundo por conta das atividades humanas 824 Toxicidade Vimos como o arsênio é eclético quanto aos seus possíveis estados de oxidação Dependendo da especiação há alteração da toxicidade do metaloide A forma inorgânica do arsênio é altamente tóxica e o arsenito tem toxicidade 10 vezes superior ao arsenato nas mesmas condições de exposição Observação Você consegue visualizar agora como o estado de oxidação desse metal deve ser destacado quando se faz a avaliação de risco ao arsênio Mas o estado de oxidação não é o único fator que contribui para sua ação tóxica a frequência e o tempo de exposição a taxa de ingestão a biodisponibilidade e a via de exposição também devem ser considerados como fatores que influenciam na toxicidade desse xenobiótico Para que compreendamos ainda melhor a toxicidade do metaloide fazse necessário conhecer como o metal se apresenta na natureza Como tivemos a oportunidade de acompanhar os compostos arsenicais podem ocorrer em três diferentes estados de oxidação arsênio elementar arsenito trivalente e arsenato pentavalente e o estado de oxidação os difere sob a óptica toxicológica O metaloide elementar não é tóxico IBRAHIM et al 2006 Lembrete A especiação do metal está condicionada à sua natureza física e química Assim fazse necessário avaliar a especiação do arsênio para que também seja possível caracterizar os riscos toxicológicos decorrentes de sua exposição que pode se apresentar na forma orgânica inorgânica e gás arsina Observe um importante aspecto toxicológico desse metaloide os compostos orgânicos de 436 Unidade III arsênio possuem baixa capacidade de causar danos agudos ao organismo opostamente às suas formas inorgânicas e do gás arsina que são tóxicos A exposição e consequente absorção do arsênio podem ocorrer principalmente pelo trato digestório ainda que também seja possível a absorção pela pele e pulmão com consequente dano ao organismo IBRAHIM et al 2006 Veja o quadro a seguir Quadro 31 Caracterização entre tipo de exposição via de exposição e efeitos no organismo Tipo de exposição Via de exposição Toxicidade Aguda Ingestão de água ou ingestão acidental de inseticidas ou pesticidas Náusea vômito diarreia cianose arritmia cardíaca confusão e alucinações Dérmico por contaminação por arseniato de cobre cromado Morte celular associada à ruptura da membrana celular e inibição da síntese de DNA e proteínas Inalação de gás arsênico Bronquite respiração curta e tosse Crônica arsenicose Ingestão de água Parestesia doença vascular e cardiovascular central e periférica queratose hiperpigmentação ou hipopigmentação das mãos pés e dedos doenças malignas como câncer de rim fígado e de bexiga hemograma baixo Inalação Câncer de pulmão bronquite crônica doença pulmonar obstrutiva crônica e bronquiectasia Adaptado de Jang Somanna e Kim 2016 Frutosdomar tendem a bioacumular o metaloide mas na forma de arsenobetaína que é o arsênio na forma orgânica e portanto com baixa toxicidade Ainda assim pode haver elevação dos níveis de arsênio na urina IBRAHIM et al 2006 825 Toxicocinética 8251 Distribuição O arsênio inorgânico se liga nos eritrócitos e é redistribuído em 24 horas ou seja há uma rápida redistribuição para os pulmões rins coração e fígado e também para o trato digestório e o SN ainda que em menor proporção 8252 Biotransformação No fígado o arsênio é metilado e dá origem ao monometilarsônico e dimetilarsínico Ambos apresentam baixa toxicidade na exposição aguda IBRAHIM et al 2006 437 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Atenção às vias de excreção do metaloide Nem todo o arsênio é biotransformado uma pequena quantidade do metaloide em sua forma inorgânica é excretada inalterada A urina excreta aproximadamente 50 do arsênio ingerido entre três e cinco dias mas este também pode ser encontrado em tecidos ricos em queratina como pele e cabelos Quando depositado nas unhas dos pés ou das mãos forma a linha de Mees ou AldrichMees linhas brancas decorrentes da descoloração das unhas veja a figura a seguir IBRAHIM et al 2006 Figura 168 Depósito de arsênio nas unhas linha de AldrichMees 826 Toxicodinâmica Há dois diferentes mecanismos de ação tóxica associados à intoxicação pelo arsênio O arsenito trivalente tem a propriedade de se ligar aos grupamentos sulfidrílicos do lipoato responsável pela síntese de intermediários no ciclo de Krebs A consequência dessa inibição é a depleção de ATP por prejuízo da fosforilação oxidativa e o arsenato pentavalente por outro lado pode levar a uma arseniólise ou seja uma rápida hidrólise da ligação éster fostato no ATP capaz de desacoplar a fosforilação oxidativa e resultar na morte de tecidos que demandem muita energia pela depleção da energia celular Assim o desacoplamento da fosforilação oxidativa associada à inibição da respiração celular resulta na morte de tecidos cujas células sejam dependentes de muita energia 827 Intoxicação aguda A exposição aguda ao metaloide apresenta como manifestação clínica alterações do trato digestório como dor abdominal náusea vômito e diarreia A diarreia causada pela exposição ao arsênio é chamada de água de arroz por sua colaração característica e normalmente é acompanhada por perda de sangue Quando há significativo dano endotelial pode ocorrer o choque hipovolêmico Dentro de quatro dias após o início da exposição aguda ao arsênio aparecem as anormalidades hematológicas como depressão da medula óssea pancitopenia anemia pontilhado basofílico e hemólise veja a figura a seguir 438 Unidade III Figura 169 Hemólise causada pela exposição à arsina A bolsa à direita representa o plasma retirado de um paciente intoxicado com a arsina comparado com um plasma normal à esquerda No aparelho cardiovascular observase o prolongamento do intervalo QT e arritmias ventriculares como torsade de pointes mesmo após vários dias da melhora do quadro inicial envolvendo o trato digestório Na extremidade dos membros inferiores ou superiores pode haver a manifestação da neuropatia periférica simétrica com sensação de dormência e queimação Na intoxicação aguda grave pode se desenvolver rapidamente uma síndrome semelhante à de GuillainBarré com fraqueza ascendente e também pode haver neurotoxicidade caracterizada por encefalopatia IBRAHIM et al 2006 828 Intoxicação crônica É vasto o repertório das manifestações clínicas decorrentes da exposição crônica ao metaloide que inclui queratose palmar e plantar quando as unhas podem apresentar um sinal bastante característico de armazenamento do arsênio as linhas de AldrichMees Essas faixas brancas tranversais nas unhas podem não estar presentes em todas as pessoas que se expõem ao arsênio não caracterizam se houve exposição aguda ou crônica e não são específicas para o arsênio mas podem indicar que houve a exposição ao arsênio e também são uma forma de excreção do metaloide Também pode haver alterações cardiovasculares com consequentes quadros de hipertensão e vasculite periférica que podem chegar à gangrena de membros inferiores conhecida como doença do pé preto por conta da desvitalização tecidual distal Isso ocorreu em Taiwan a algumas pessoas por exposição a grande quantidade do metaloide presente na água potável IBRAHIM et al 2006 A carcinogenicidade do metaloide é prevalente no rim pulmão fígado e bexiga e os efeitos não carcinogênicos estão associados a hiperpigmentação hipopigmentação queratose doença cardiovascular periférica doença vascular prejuízo no SNC e SN periférico SNP e diabetes mellitus Assim o arsênio pode causar efeitos carcinogênicos veja o quadro a seguir e não carcinogênicos 439 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Quadro 32 Classificação do arsênio pela Iarc considerando a especiação do metal Especiação do metal Grupo Iarc Arsênio e compostos inorgânicos de arsênico 1 Arsenobetaína e outros compostos orgânicos de arsênico que não são metabolizados em seres humanos 3 Inseticidas não arsênicos exposições ocupacionais na pulverização e de aplicação 2A Fonte Iarc 2016 O arsênio inorgânico consegue atravessar a placenta de animais e dependendo das condições de exposição pode ser teratogênico IBRAHIM et al 2006 829 Diagnóstico Vamos fazer um exercício para resgatar as informações e também para sugerir o diagnóstico da intoxicação ao arsênio Exemplo de aplicação Em uma exposição ao metaloide quais são as alterações clínicas que mais lhe chamaram a atenção Temos certeza de que ao menos uma de suas respostas está associada às alterações cardiovasculares e hematológicas Pensando também dessa forma é que os especialistas sugerem o diagnóstico da intoxicação pela exposição ao arsênio A história clínica sempre é muito importante e consequentemente a anamnese deve ser realizada com muito critério e perspicácia uma vez que a história da exposição ocupacional ambiental ou acidental ao arsênio pode ser identificada nesse momento Os achados físicos são representativos escurecimento das porções distais de membros inferiores ou superiores linha de AldrichMees hipopigmentação ou hiperpigmentação da pele Além disso você já tinha identificado que poderia haver alterações hematológicas não é mesmo Assim solicitase um hemograma completo com esfregaço Não há alteração cardiológica Sim há Logo solicitase um eletrocardiograma para avaliar se está havendo o prolongamento do intervalo QT O clínico deve se atentar para não dar um diagnóstico falsopositivo para GuillainBarré caso haja evidência de axonopatia sensóriomotora simétrica distal uma vez que a ingestão maciça do arsênio pode alterar significativamente a condução nervosa e induzir ao erro de diagnóstico A solicitação de radiografia abdominal é exigida uma vez que alguns compostos arsenicais são radiopacos e podem ser evidenciados por esse exame 440 Unidade III A quantificação da excreção urinária de 24 horas do metaloide é uma análise importante e confiável ainda que a exposição ao arsênio proveniente da ingestão de frutosdomar possa aumentar de forma significativa a concentração do metaloide na urina A concentração normal do arsênio na urina não deve exceder 50 µgL e sugerese diferenciar o arsênio orgânico do inorgânico nessa matriz No sangue após exposição aguda os teores do metaloide tendem a diminuir rapidamente depois de 24 a 48 horas opostamente à concentração na urina que tende a aumentar após 24 a 48 horas do início da exposição aguda Assim 1 µgdL deve ser a máxima concentração do metaloide no sangue Quanto à presença do arsênio nos cabelos e unhas não convém que seja considerada para fechar um diagnóstico clínico que caracterize uma exposição aguda uma vez que a interpretação da linha de AldrichMees para caracterizar uma exposição aguda ou crônica não é adequada quando se faz isoladamente 8210 Manejo e tratamento da intoxicação O tratamento da intoxicação pelo arsênio se inicia pela remoção do intoxicado do local da exposição IBRAHIM et al 2006 Observação A remoção do intoxicado do local da exposição deve ser feita com muita segurança por aqueles que tenham expertise e é necessário utilizar aparelho de respiração autônoma Quanto mais precoce for o início da terapia de quelação melhores serão os resultados devendo ser iniciada em minutos ou horas após o início da exposição Assim caso os exames laboratoriais demorem para ser liberados o início da quelação não deve ser adiado em casos graves mesmo que não haja a confirmação labaratorial da exposição KUIVENHOVEN MASON 2019 Caso tenha havido a exposição pela pele o metaloide é facilmente removido com água Não se sabe ao certo se a lavagem gástrica e o carvão ativado são efetivos no manejo do intoxicado Caso haja grande quantidade de material radiopaco observado na radiografia abdominal podese considerar a lavagem gástrica O fundamento do tratamento está nas medidas de suporte e na terapia de quelação Devese considerar a vital importância da ressuscitação volêmica em casos graves e a utilização de substâncias quelantes como o ácido dimercaptossuccínico DMSA também conhecido por succímero o 23dimercaptopropanol também conhecido como dimercaprol ou BAL British antilewisite ou o ácido 23dimercaptopropanolsulfônico DMPS conhecido como unitiol Caso o paciente apresente insuficiência renal devese considerar a possibilidade de hemodiálise Após 24 horas de terapia quelante o arsênio urinário deve ser inferior a 50 µgL 441 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS 8211 Gás arsina Uma das características físicoquímicas mais marcantes na exposição ao gás arsina é o seu odor de alho Após essa exposição o organismo pode apresentar náusea cefaleia vômito diarreia dor no peito taquicardia perda do equilíbrio insuficiência renal e febre que podem aparecer entre uma e 12 horas após a exposição Entre quatro e 48 horas após a exposição a conjuntiva tende a ficar avermelhada a urina adquire uma tonalidade de vinho do Porto e ocorre uma alteração denominada de pele de ardósiabronze consequência da icterícia Pode haver assistolia e bloqueio na condução cardíaca e sensibilidade aumentada no baço e fígado ao exame físico Após algumas semanas da exposição podem aparecer as linhas de AldrichMees KUIVENHOVEN MASON 2019 Uma das formas de reduzir a possibilidade de insuficiência renal aguda IRA é administrar manitol e proceder com intensa hidratação EV Observação Caso haja necrose tubular aguda precoce e se os sinais de insuficiência renal ou os teores de hemoglobina sérica ou plasmática chegarem a 15 gdL a transfusão sanguínea deve ser realizada imediatamente Os estudos sobre os efeitos dos agentes quelantes sobre a arsina não são conclusivos mas alguns protocolos expõem que quando a exposição aguda à arsina ocorre em até 24 horas pode ser utilizado o dimercaprol e após esse período sugerese a administração do succímero por via oral ou do unitiol por via oral ou parenteral OLSON 2014 Observação Em casos de exposição aguda aos compostos inorgânicos de arsênio o uso do unitiol parece ser mais eficiente que o dimercaprol nas primeiras 24 horas de exposição 83 Cádmio 831 Usos e fontes O cádmio está presente na crosta terrestre em teor aproximado de 01 parte por milhão e normalmente é encontrado como subproduto das fundições de chumbo ou zinco Até a década de 1960 foi utilizado juntamente com o zinco em soldas de vedações de tubulações de água Atualmente o metal é utilizado em lasers aço galvanizado baterias pigmentos de tintas inclusive de cosméticos e até mesmo na fissão nuclear A ingestão de vegetais folhosos arroz de regiões específicas da China e do Japão crustáceos e água é uma das principais fontes de exposição ao 442 Unidade III cádmio e a exposição ocupacional ocorre principalmente por meio da utilização de soldas que pode levar à pneumonia química grave BERNHOFT 2013 832 Toxicocinética 8321 Absorção A ingestão e inalação são as principais vias de exposição para humanos Dependendo do diâmetro aerodinâmico 10 a 50 do cádmio inalado são absorvidos pelo trato respiratório Observação A mais significativa fonte de exposição humana ao cádmio é o tabagismo Existe uma significativa concentração do metal no sangue e nos rins de tabagistas Quando a exposição ocorre pelo trato digestório indivíduos que apresentam deficiência em zinco cálcio ou ferro apresentam uma absorção maior do cádmio que pode variar de 5 a 10 BERNHOFT 2013 8322 Distribuição Uma vez absorvido o cádmio é distribuído para todo o organismo normalmente pela metalotioneína proteína de baixo peso molecular que contém grupamentos sulfidrílicos Cerca de 30 do metal são depositados nos rins sendo que o mesmo percentual é depositado no fígado e cerca de 40 do restante de cádmio são distribuídos para as demais partes do organismo A meiavida biológica do cádmio presente no sangue varia de 75 a 128 dias lembrando que ela está associada sobretudo à deposição do metal nos órgãos e a meiavida biológica do cádmio no organismo é de 25 anos BERNHOFT 2013 8323 Excreção O cádmio é excretado pela urina em baixas quantidades e o aumento da exposição ao metal eleva paulatinamente a excreção urinária A quantidade de metal excretada nas fezes é a somatória da excreção do cádmio excretado por via biliar que foi desprendido da mucosa intestinal mais a fração que não foi absorvida pelo organismo OGA CAMARGO BATISTUZZO 2014 833 Efeitos tóxicos Dependendo das condições de exposição ao cádmio pode haver lesão tecidual por meio de alterações epigenéticas na expressão do DNA inibição competitiva das ações fisiológicas do magnésio ou do zinco indução do estresse oxidativo indução da apoptose por comprometimento da função mitocondrial inibição da síntese do heme e depleção da glutationa A presença do arsênio e chumbo pode intensificar o efeito do cádmio no organismo humano e a presença de selênio e zinco pode minimizar seus efeitos tóxicos BERNHOFT 2013 443 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Como visto anteriormente aproximadamente 30 do cádmio são depositados nos rins tornandoos o principal órgãoalvo O segmento proximal do túbulo renal é alvo da deposição do metal o que pode levar à síndrome de Fanconi na qual o processo de reabsorção de fosfato bicarbonato glicose aminoácido e proteínas é comprometido e também pode ocorrer o prejuízo no processo de transporte de proteínas induzido por dano oxidativo com possível indução à apoptose das células tubulares Devese atentar que a presença da metalotioneína é de fundamental importância para a amplitude da intensidade de lesão renal pelo metal quanto maior é a produção dessa proteína de baixo peso molecular menor é a intensidade de lesão tecidual causada pelo cádmio Isso ocorre pelo fato de se formar um complexo cádmiometalotioneína inócuo ao organismo humano ou seja se o cádmio permanece por muito tempo nos rins mas está na forma de complexo ligado à metalotioneína a intensidade de lesão renal se reduz significativamente Entendemos assim que conforme se expõe ao metal o organismo consegue identificar essa exposição e adota um sistema de proteção para que não haja o rompimento da homeostase e produz mais metalotioneína Se a metalotioneína protege o organismo humano dos efeitos tóxicos do cádmio então por que o organismo se intoxica pelo metal A capacidade de produção de metalotioneína pelo organismo é limitada À medida que se aumenta a exposição ao cádmio também há o aumento da produção da proteína mas há limites Quando a quantidade do cádmio no organismo é superior à quantidade de metalotioneína produzida iniciase o rompimento da homeostase A osteomalácia ou a osteoporose também podem estar associadas à exposição ao cádmio Isso porque o metal pode reduzir a absorção do cálcio e também prejudicar o metabolismo da vitamina D no rim com impacto direto sobre o tecido ósseo Considerase ainda que por mecanismo indefinido o cádmio é capaz de exercer sua toxicidade sobre os osteoblastos de estimular os osteoclastos e de intensificar no tecido ósseo Um clássico exemplo dessa manifestação tóxica é a doença que no Japão é conhecida por Itaiitai caracterizada por dor intensa nos ossos por conta da osteomalácia e da osteoporose além da anemia combinada pela má absorção do cálcio A diabetes mellitus é a comorbidade que leva à maior suscetibilidade a doenças renais pela exposição ao cádmio Evidências epidemiológicas apontam que o metal pode estar relacionado à morte súbita à hipertensão arterial e ao infarto do miocárdio Uma proposta de mecanismo de ação que justifique esses danos está associada à inibição da produção de óxido nítrico e consequente vasoconstrição direta Os monócitos podem transportar o metal para a parede vascular e induzir ao acúmulo do metal em vasos importantes como no endotélio da aorta ainda que danos diretos nos miócitos também tenham sido documentados Pode haver alterações hematológicas como a supressão acentuada da produção de eritropoietina hemólise e anemia BERNHOFT 2013 444 Unidade III O metal também pode ser considerado um desregulador endócrino aparentemente por alterar a síntese de hormônios hipofisários em que elevados teores de cádmio no sangue levam a uma supressão da produção de hormônio tireoestimulante TSH A quantidade de cádmio capaz de levar à morte por exposição aguda de um homem de 70 kg é de 5 g RAHIMZADEH et al 2017 834 Carcinogenicidade O cádmio e seus compostos são classificados no grupo 1 pela Iarc 2016 O metal é considerado carcinogênico pulmonar apresenta um risco potencial para o câncer de mama e de pâncreas e pode induzir ao câncer de rim e de próstata além de induzir à hiperplasia de células testiculares e afetar a produção de testosterona RAHIMZADEH et al 2017 835 Diagnóstico A nefrotoxicidade é a principal manifestação tóxica pela exposição crônica ao cádmio Alguns autores sugerem que a exposição ao metal está associada aos danos renais quando a concentração do cádmio é igual ou superior a 05 µgg de creatinina na urina e danos extensos ocorrem quando há concentrações superiores a 20 µgg de creatinina na mesma matriz biológica Lembrete O acúmulo do cádmio no organismo aumenta a meiavida biológica a 30 anos enquanto a meiavida biológica de três a quatro meses é resultado de uma exposição recente O cádmio pode ser determinado na saliva que por sinal é um excelente método para verificar a contaminação por metais por exposição a longo prazo e também pode ser determinado no cabelo e nas unhas A espectrometria de massas de plasma indutivamente acoplada e a espectrofotometria de absorção atômica são duas técnicas analíticas que podem ser utilizadas na quantificação do cádmio no sangue 836 Tratamento 8361 Medidas de descontaminação O carvão vegetal não é muito efetivo na descontaminação do trato digestório por não absorver o metal efetivamente e a avaliação dos possíveis danos hepáticos e no trato digestório respiratório e urinário fazse necessária RAHIMZADEH et al 2017 445 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS 8362 Agentes quelantes O ácido etilenodiaminotetracético EDTA aumenta significativamente a excreção urinária do cádmio Observação O EDTA pode aumentar a concentração do metal no rim e eleva o risco de nefrotoxicidade O dipercaprol o succímero e o unitiol são agentes quelantes bastante utilizados nessa terapia e a penicilamina é insuficiente para reduzir os efeitos do cádmio no organismo Observe os detalhes das características dos agentes quelantes Como o cádmio se liga fortemente à metalotioneína e é armazenado nos rins e no fígado e como o succímero não é um quelante intracelular para alguns autores esse agente quelante não é considerado o de escolha para o tratamento da intoxicação pelo cádmio 84 Chumbo 841 Usos e fontes O chumbo metálico é utilizado em munições soldas baterias de automóveis blindagem para proteção de radiação e raioX e seus sais inorgânicos são utilizados na produção de tintas pigmentos dão cor ao esmalte e à tinta de cabelo soldas e inseticidas RAHDE 1991 Segundo Rahde 1991 a intoxicação pelo chumbo pela exposição ocupacional é bastante comum sobretudo quando as empresas não adotam as medidas adequadas de prevenção da intoxicação Uma das vias de exposição que devem ser consideradas no ambiente de trabalho é a exposição pelo trato respiratório pela inalação de fumaça ou poeira contendo o metal Entretanto além da exposição ocupacional outras fontes de exposição ao chumbo devem ser consideradas Pode haver a ingestão do metal pela exposição a água e alimentos contaminados pelo metal A cerâmica vitrificada pode conter chumbo em sua composição e consequentemente ao ingerir água ou alimentos acondicionados nesse recipiente pode haver exposição ao metal O que as crianças veem colocam na boca Não é isso o que acontece No que se refere à exposição ao chumbo não é diferente Há brinquedos feitos de chumbo como os soldados de chumbo ou que contenham chumbo As crianças se expõem diretamente ao metal pelo trato digestório ao colocar na boca o brinquedo contendo chumbo ou a mão contaminada pelo metal CAPITANI 2009 446 Unidade III O chumbo orgânico é cada vez menos utilizado Entretanto naftenatos e estearatos de chumbo ainda são utilizados em sabões de chumbo e como estabilizantes em materiais plásticos Em alguns países ainda se utiliza o chumbo tetraetila na gasolina e durante a produção a mistura e o transporte desse combustível pode haver a intoxicação do trabalhador GIDLOW 2004 842 Toxicocinética 8421 Absorção Dependendo da concentração do vapor pó ou névoa do chumbo presente no ar a taxa de absorção do metal pelo trato respiratório varia de 50 a 70 caso as partículas tenham menos que 1 µm representando uma das principais vias de exposição ao chumbo RAHDE 1991 De 5 a 15 do chumbo inorgânico a que o organismo se expõe pelo trato digestório são absorvidos O restante é excretado pelas fezes mas mais uma vez as condições de exposição podem alterar bastante o cenário de absorção do xenobiótico No início deste material vimos que o estado de plenitude ou de vacuidade gástrica pode interferir na absorção de uma substância química não é Quando uma pessoa está em jejum e se expõe ao chumbo inorgânico pode haver um incremento de até 45 da absorção do metal Um dos motivos pelos quais as crianças são mais sensíveis ao chumbo decorre do fato de os lactentes e crianças terem uma absorção do chumbo inorgânico 53 superior a adultos O que nos chama muito a atenção é que as informações preliminares que foram transmitidas neste livrotexto nos substanciam para que possamos compreender com ainda mais facilidade as informações posteriores Observe as informações relacionadas às interações químicas aparentemente o transporte do chumbo através da mucosa intestinal ocorre de forma similar ao cálcio Assim a redução da exposição ao cálcio ou zinco leva ao aumento da absorção do chumbo Ainda nesse contexto a absorção pelo trato digestório é favorecida pela solubilização ácida e a absorção dos compostos inorgânicos de chumbo pela pele é considerada insignificante Destacase que há mudança do perfil toxicocinético do chumbo orgânico em comparação com o inorgânico O chumbo orgânico é absorvido mais rapidamente em comparação com o chumbo metálico e sais inorgânicos de chumbo A absorção pela pele passa a ser importante quando há a exposição por essa especiação do metal O chumbo metálico tem uma absorção negligível pela pele diferentemente do chumbo orgânico que apresenta uma absorção significativa por essa via de exposição 8422 Distribuição A maior parte do chumbo presente no sangue está ligada aos eritrócitos Para que você tenha dimensão a concentração do metal presente nos eritrócitos é cerca de 16 vezes superior à concentração 447 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS no plasma O chumbo é distribuído para o fígado e rins e em seguida redistribuído para o cabelo dentes e ossos sendo que cerca de 95 da carga corporal do metal concentramse nos ossos A ingesta de fosfato interfere diretamente na distribuição do chumbo no tecido ósseo a ingestão de elevada quantidade de fosfato induz o depósito de chumbo no tecido ósseo enquanto a baixa ingestão da mesma substância induz a redistribuição do metal para tecidos moles RAHDE 1991 8423 Meiavida biológica A determinação da meiavida biológica do chumbo no organismo humano não é uma tarefa fácil de realizar mas estimase que nos eritrócitos seja de 35 dias de 40 dias quando presente no sistema nervoso fígado e rins que são tecidos moles e cerca de 25 anos quando presente no tecido ósseo RAHDE 1991 8424 Metabolismo O chumbo elementar e os compostos inorgânicos de chumbo não são biotransformados pelo organismo humano RAHDE 1991 Entretanto diferentemente do chumbo metálico e compostos inorgânicos de chumbo o chumbo tetraetila uma forma de chumbo orgânico sofre biotransformação hepática e dá origem a compostos alquílicos de chumbo excretados na urina Essa é uma situação patognomônica de intoxicação por chumbo orgânico quando a concentração do chumbo no sangue é moderamente elevada enquanto os níveis do metal na urina são extremamente elevados GIDLOW 2004 8425 Excreção A depuração renal do chumbo inalterado ocorre fundamentalmente pela filtração glomerular Entretanto quando há a exposição a elevada quantidade do metal pode haver transporte tubular ativo O metal é excretado principalmente pela urina e fezes mas a excreção também pode ocorrer pelo cabelo suor unhas lágrimas e outras vias de excreção RAHDE 1991 843 Toxicodinâmica O chumbo interfere em processos bioquímicos e pode prejudicar sistemas enzimáticos por inibição dos grupamentos sulfidrílicos proteicos 844 Toxicidade 8441 Exposição aguda A exposição fatal ao chumbo é rara e acidentes fatais demonstram que ocorrem pela exposição acima de 30 g para acetato de chumbo ou carbonato de chumbo Na exposição aguda os sintomas mais frequentes associados à exposição pelo trato digestório incluem vômitos anorexia e cólica abdominal Com menor frequência pode ocorrer o aparecimento de parestesia cãibras e dores nos membros 448 Unidade III inferiores e a evolução do quadro clínico pode levar a disfunção renal anemia hemolítica e choque RAHDE 1991 Em crianças a morte ocorre quando o nível de chumbo no sangue plumbemia é igual ou superior a 1250 μgL No ambiente de trabalho a via de exposição mais importante é o trato respiratório quando pode haver a inalação de fumaça óxidos de chumbo e partículas do chumbo finamente divididas Entretanto a exposição aguda por essa via é bastante incomum 8442 Exposição crônica Vários são os sintomas decorrentes da exposição crônica pelo trato digestório do chumbo elementar e seus sais mas caracterizamse sobretudo pelo gosto metálico náusea vômito cólicas abdominais anorexia linha de Burton que consiste em uma linha azulada nas margens da gengiva veja a figura a seguir letargia encefalopatia irritabilidade e convulsões RAHDE 1991 Figura 170 Linha de Burton em paciente com 39 anos com histórico de constipação e aumento de frequência e intensidade das cólicas intestinais Dois grandes grupos de pessoas são normalmente afetados pela exposição crônica ao chumbo adultos pela exposição ocupacional e crianças RAHDE 1991 Os efeitos tóxicos decorrentes da exposição crônica ao chumbo pelo trato respiratório são bastante parecidos com os da exposição pelo trato digestório em que se observam cefaleia distúrbio do sono fadiga náuseas vômitos cólica abdominal constipação anorexia e ossos e músculos doloridos As crianças podem desenvolver encefalopatia anemia e distúrbios do nervo periférico SCHVARTSMAN 1996 449 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Observação Devese evitar ao máximo a exposição de crianças ao metal uma vez que recentemente foram observados déficits cognitivos causados pela exposição ao chumbo sobretudo em crianças A exposição ao metal ainda pode prejudicar a fisiologia das mitocôndrias no SN produzir lesões na alça de Henle e nos túbulos proximais renais reduzir o tempo de vida dos eritrócitos e prejudicar a síntese do heme RAHDE 1991 em que pode haver a inibição de enzimas que participam da biossíntese do grupo heme que forma a hemoglobina como a do ácido Δaminolevulínico ΔALA desidratase coproporfibilogênio CPG oxidase e ferro quelatase ou hemesintase com consequente acúmulo no organismo de ΔALA na urina coproporfibilogênio na urina CPU e protoporfirina IX livre EP ou da protoporfirina zincada ZPP veja a figura a seguir SILVA 2001 Succinil coenzima A Glicina δALA sintetase Ácido δaminolevulínico δALA desidratase Porfobilinogênio Uroporfirinogênio III Uroporfirinogênio oxidase Coproporfirinogênio III Coproporfirinogênio oxidase Protoporfirina IX Ferro Protoporfirinogênio descarboxilase Heme Globina Hemoglobina Pb Pb Pb O chumbo diminui a atividade da enzima ácido δaminolevulínico desidratase que cataliza essa passagem O chumbo diminui a atividade da enzima hemisintetase que catalisa a síntese do grupo heme Figura 171 Biossíntese da hemoglobina e enzimas inibidas pelo chumbo 845 Sinais e sintomas da intoxicação O quadro a seguir correlaciona a sintomatologia com o perfil de exposição ao chumbo 450 Unidade III Quadro 33 Relação entre a sintomatologia e o tempo de exposição ao chumbo Exposição aguda ou subaguda Exposição crônica Agitação psicomotora Adinamia Anorexia Alterações de humor Ataxia Artralgiamialgia Cólica abdominal refratária ao tratamento Encefalopatia crônica Cólica satúrnica ou saturnina Hipertensão arterial Coma Irritabilidade Constipação intestinal Linhas de deposição de sulfeto de chumbo nas gengivas linhas de Burton Convulsões Mialgia generalizada ou mais localizada nas panturrilhas Desequilíbrio Neuropatia periférica Dispepsia Parestesias e perda de força muscular nas extremidades Dor abdominal de localização variada Perda da libido Encefalopatia Perda de memória Estupor Poliúria isostenúrica Gastroduodenite Queimação epigástrica Hipertensão arterial Queixa de palidez e fadiga Insuficiência renal aguda Sinais de insuficiência renal Icterícia nos casos com hemólise Irritabilidade Náusea Obnubilação Palidez cutânea Paralisia de nervos periféricos Vômitos Adaptado de Gomes et al 2015 Capitani 2009 e Brasil 2006 Observação O termo saturnismo se refere à intoxicação pelo chumbo Nos casos mais graves podem ser observadas alterações encefalopáticas associadas às cólicas abdominais estas últimas resistentes a tratamento antiespasmódico convencional Hipertensão arterial sistólica pode também ser detectada nos casos agudos além de palidez cutânea devido à vasoconstrição periférica e icterícia devido à hemólise CAPITANI 2009 Em casos de grave intoxicação pode acontecer um fato clássico e importante as cólicas satúrnicas São intensas cólicas abdominais que podem ser confundidas com outras doenças como a apendicite e são refratárias ao tratamento com agentes antiespasmóticos tradicionais CAPITANI MADUREIRA MOREIRA FILHO 2004 451 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS 846 Diagnóstico 8461 Exames laboratoriais Após a anamnese devese complementar e confirmar o diagnóstico da intoxicação pelo chumbo pela determinação da plumbemia ou seja concentração do metal no sangue exame de maior relevância para identificar a absorção do metal ou pela determinação dos teores de chumbo na urina plumbúria pela determinação dos níveis de bioindicadores de efeito como atividade do ΔALA da determinação dos níveis urinários de ΔALA ΔALAU CPU EP ou ZPP CAPITANI 2009 A plumbemia indica principalmente a exposição recente ao metal e não a carga corpórea total WANI ARA USMANI 2015 As alterações laboratoriais comuns na intoxicação aguda subaguda ou crônica ao chumbo que corroboram para a definição do diagnóstico são a hemoglobina inferior a 10 μgdL o ΔALAU elevado o pontilhado basófilo nas hemácias e CPU e EP ou ZPP elevados Além dessas alterações na intoxicação aguda ou subaguda a plumbemia em crianças deve estar superior a 25 µgdL A radiografia do abdome da criança pode ser realizada caso tenha havido uma exposição pelo trato digestório Em adultos é necessário avaliar a história de exposição ocupacional e plumbemia superior a 60 µgdL lembrando que pode haver quadro agudo de intoxicação pelo chumbo com plumbemia inferior a 60 µgdL CAPITANI 2009 Observação A intoxicação pelo chumbo está associada à anemia microcítica e hipocrômica com deficiência de ferro e de pontilhados basófilos nos eritrócitos visíveis ao microscópio óptico Ainda que a quantificação da protoporfirina eritrocitária na amostra de sangue possa ser utilizada no diagnóstico da intoxicação pelo metal a identificação da protoporfirina eritrocitária aumentada isolada não é um análise sensível e apresenta um limiar alto de detecção ou seja pode não ser suficiente para identificar os níveis de chumbo abaixo de 35 µgdL no sangue WANI ARA USMANI 2015 Como os níveis de protoporfirina eritrocitária também aumentam a deficiência de ferro a avaliação isolada da protoporfirina eritrocitária no sangue tem sido pouco utilizada no diagnóstico da exposição ao chumbo Duas formas bastante utilizadas para o diagnóstico de exposição ao metal por crianças são a identificação da presença de uma banda radiopaca na região distal das metáfises de ossos longos em processo de desenvolvimento e a radiografia do abdome da criança caso tenha havido uma exposição pelo trato digestório CAPITANI 2009 A fluorescência de raioX é uma técnica não invasiva capaz de medir o chumbo nos ossos e expressa a exposição da carga corporal total e cumulativa WANI ARA USMANI 2015 452 Unidade III 847 Tratamento Agentes quelantes são utilizados no tratamento da intoxicação como o dimercaprol e o EDTA Como o EDTA possui maior afinidade ao chumbo que ao cálcio formase um quelato ou seja um complexo que é excretado na urina O succímero reduz a plumbemia e é uma das opções para melhorar o desenvolvimento neuropsicológico de crianças expostas ao metal WANI ARA USMANI 2015 Diferentemente do chumbo inorgânico e de seus sais não há agentes quelantes específicos para o tratamento da intoxicação pelo chumbo orgânico GIDLOW 2004 848 Prevenção da exposição Ainda que a intoxicação pelo chumbo possa causar efeitos graves no organismo é evitável Uma das formas de reduzir a exposição é desencorajar as crianças a colocarem a mão na boca tarefa inglória e orientálas a lavar frequentemente as mãos além de aumentar a ingestão de ferro e cálcio WANI ARA USMANI 2015 O chumbo pode ser liberado para a água potável quando presente nos encanamentos de metal que transportam água ou pode estar presente nas soldas Com o tempo o chumbo presente na solda é levado pela água e pode haver a exposição ao metal pelo trato digestório Sugerese assim a substituição dos canos metálicos por canos de plástico WANI ARA USMANI 2015 Observação A água quente pode liberar mais chumbo para água que a água fria Os limites máximos de chumbo tolerados em alimentos são definidos pela Portaria n 685 da Anvisa de 27 de agosto de 1998 BRASIL 2013 A IDA do chumbo em adultos é de 50 μgkg peso corpóreo ou 3 mg para adultos e de 25 μgkg peso corpóreo para crianças RAHDE 1991 O TLVTWA para poeira ou fumos de chumbo inorgânico é de 150 μgm3 RAHDE 1991 O VR do chumbo no sangue PbS é de 40 mgdL e o IBMP é de 60 mgdL BRASIL 1994 Saiba mais Para saber mais sobre o assunto leia BRASIL Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de Ações Programáticas Estratégicas Atenção à saúde dos trabalhadores expostos ao chumbo metálico Brasília Ministério da Saúde 2006 Saúde do Trabalhador Protocolo de Complexidade Diferenciada n 4 Série A Normas e Manuais Técnicos 453 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS 849 Carcinogenicidade O quadro a seguir apresenta a classificação do metal segundo sua especiação pela Iarc Quadro 34 Classificação pela Iarc do chumbo considerando a especiação do metal Especiação do metal Grupo Iarc Iarc Chumbo elementar 2B Iarc Chumbo inorgânico 2A Iarc Chumbo orgânico 3 Adaptado de Iarc 2016 85 Mercúrio Você se recorda de Alice no país das maravilhas e do personagem Chapeleiro Maluco Não estamos apresentando um quadro de intoxicação com alucinação a ponto de expor em vão uma obraprima da literatura mundial escrita por Lewis Carroll em um capítulo de um livro de toxicologia Não isso também não é um delírio Mas qual é o sentido desse personagem estar presente em um módulo tão específico como a toxicologia dos metais Calma Você já vai compreender Você se recorda de que o Chapeleiro Maluco era muito estressado Você se lembra também se havia alguma alteração na coloração dos olhos desse personagem Ao longo da leitura deste tópico você terá subsídios para unir os pontos entre o Chapeleiro Maluco personagem do livro com a toxicologia do mercúrio 851 Propriedades físicoquímicas O mercúrio é um metal excêntrico uma vez que é o único metal líquido nas CNTP 852 Usos e fontes de exposição Além de ser um metal excêntrico o mercúrio é também uma ameaça para o meio ambiente animais e humanos Fontes antropogênicas representam 30 de toda a emissão anual de mercúrio para a atmosfera enquanto 10 da emissão do metal advêm de fontes naturais e 60 correspondem à reemissão ou seja de uma redistribuição do mercúrio que foi previamente liberado durante séculos nos mares e solo Para que você tenha dimensão em 2010 foram liberadas cerca de 1960 toneladas de mercúrio diretamente para a atmosfera Nesse mesmo ano a queima do carvão para a obtenção de energia para uso industrial e geração de energia liberou 475 toneladas de mercúrio UNEP 2013 Exemplo de aplicação Você é capaz de dar exemplos de onde o mercúrio metálico pode estar presente no nosso cotidiano 454 Unidade III Possivelmente na sua infância você viu um termômetro clínico sendo quebrado acidentalmente E é fascinante liberamse esferas prateadas brilhantes de diversos tamanhos que se fundem umas nas outras com constante mudança de diâmetro dessas esferas Não foi isso que aconteceu Essas esferas são o mercúrio metálico líquido Recordase de que alguns minutos após ter presenciado essas esferas você as perdeu ou seja constatou que elas desapareciam paulatinamente É exatamente isso o que acontece elas se volatilizam Recordase também de que foi exposto que o mercúrio é o único metal nas CNTP Assim caso a temperatura esteja superior a 20 ºC o metal tende a se volatilizar e vai para o ar e isso é um grande problema toxicológico Você resgatou que há mercúrio em termômetros clínicos e analíticos e em lâmpadas fluorescentes sendo também utilizado na catálise de reações químicas em processos industriais no amálgama dentário e entre outros usos na extração do ouro Isso mesmo estimase que para cada 1 g de ouro extraído sejam utilizadas 2 g de mercúrio elementar O principal minério de onde se extrai o mercúrio é o cinábrio que está na forma de sulfeto de mercúrio II HgS Observação Você entendeu agora por que fizemos um trocadilho utilizando os termos bateia brilho e preciosidade Exemplo de aplicação Pela forma como o mercúrio está presente no cinábrio você consegue fazer uma projeção de sua toxicodinâmica Você tem plena condição de fazer esse raciocínio toxicológico 853 Toxicocinética Ao estudar metais devese prestar atenção na especiação do metal ou seja nas suas características físicas e químicas 8531 Absorção Exposição pelo trato digestório O mercúrio metálico não apresenta importantes consequências toxicológicas após exposição do organismo pelo trato digestório com raras exceções como a exposição crônica Compostos mercuriais inorgânicos solúveis como o cloreto mercuroso podem ser rapidamente absorvidos em até 10 pelo trato digestório O restante do composto inorgânico mercurial pode 455 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS permanecer conjugado com o conteúdo intestinal ou fixado na mucosa intestinal Os compostos mercuriais inorgânicos podem ser oxidados a compostos solúveis consequentemente absorvíveis O cinábrio é particularmente pouco absorvido por essa via de exposição uma vez que é insolúvel Mas atentese a exposição crônica caracterizada pela exposição a pequenas quantidades mas por longo período também pode levar à intoxicação pelo metal KOLEV BATES 1996 Você consegue visualizar como é tudo muito dinâmico Há uma importante situação envolvendo a exposição ao mercúrio orgânico pelo trato digestório e gostaríamos que você se apropriasse entusiasticamente da informação quando estudarmos o que aconteceu em Minamata Segundo Mídio e Martins 2000 compostos organomercuriais sobretudo os de cadeias curtas como o metilmercúrio e o dietilmercúrio além de ser acumulados em peixes são até 95 absorvidos pelo trato digestório Exposição pelo trato respiratório Leia atentamente a informação a seguir uma vez que muito nos impressiona o número que iremos transmitir a você Preste atenção em função de sua rápida difusão através da membrana alveolar até 80 do vapor do mercúrio metálico podem ser absorvidos pelos alvéolos pulmonares E você sabe por que o vapor do mercúrio metálico é absorvido com tanta intensidade Porque é lipossolúvel e como vimos extensamente substâncias lipossolúveis são absorvidas com facilidade pela membrana plasmática Exposição pela pele O mercúrio elementar na forma líquida é moderadamente absorvido pela pele dependendo das condições de exposição AZEVEDO 2003 Estudos em animais apontam que o cloreto de mercúrio aplicado sobre a pele de animais é até 8 absorvido dentro de cinco horas Exposição vaginal Compostos mercuriais presentes em géis vaginais são prontamente absorvidos pela mucosa vaginal e armazenados no organismo KOLEV BATES 1996 8532 Distribuição Cerca de metade do mercúrio absorvido se liga à albumina plasmática em combinação com os grupamentos sulfidrílicos preste atenção nessa informação e a outra metade se liga aos eritrócitos Então são prontamente distribuídos e em poucas horas os rins concentram elevada quantidade do metal consegue inferir um possível órgãoalvo do mercúrio KOLEV BATES 1996 456 Unidade III Quantidades menores do metal são distribuídas para os intestinos delgado e grosso pele fígado baço mucosa do trato respiratório glândulas salivares encéfalo músculo esquelético coração e pulmões Há um armazenamento do metal por curto período no fígado ossos e medula óssea Uma semana após a exposição entre 85 a 95 do mercúrio ao qual o organismo se expôs são armazenados nos rins mas também no encéfalo o metal apresenta especial afinidade às regiões basal e frontal desse órgão Acreditamos que com o olhar analítico e toxicológico desenvolvido ao longo da disciplina você já consiga estimar quais são os órgãosalvo do metal não é mesmo Encéfalo e rins A especiação dos metais nos traz muitas particularidades O mercúrio orgânico por exemplo tem a capacidade de se concentrar mais nos eritrócitos diferentemente dos compostos mercuriais inorgânicos Assim a taxa da concentração do mercúrio presente nos eritrócitos e no plasma é um indicativo se o organismo se expôs ao mercúrio orgânico ou inorgânico Não é muito interessante quando lemos a informação e conseguimos realizar conjecturas Essa é mais uma informação relevante Vamos ver a seguir se você compreendeu bem qual especiação do mercúrio atravessa membranas com mais facilidade o metálico na forma de vapor ou os compostos mercuriais inorgânicos O vapor do mercúrio metálico atravessa membranas biológicas muito mais rapidamente em comparação com os compostos mercuriais divalentes Grande parte do vapor do mercúrio metálico que chega no encéfalo é oxidado e essa é uma situação importante envolvendo a exposição ao mercúrio O metal entra na célula facilmente por ser lipossolúvel e após a oxidação pela catalase se transforma em mercúrio inorgânico hidrossolúvel consequentemente sairá da célula com dificuldade e tende a ser armazenado no tecido encefálico Esse é um dos grandes riscos toxicológicos ao se expor ao mercúrio Você se recorda quando falamos sobre os que tiveram a oportunidade de interagir com o mercúrio elementar na forma líquida de que o metal tende a ficar na forma esférica e que alguns minutos depois desaparecia porque se volatilizava Você também se recorda de que até 80 do vapor mercúrio metálico são facilmente absorvidos pelo trato respiratório Ótimo Sabe qual é a consequência disso O mercúrio metálico na forma de vapor é amplamente absorvido e há uma tendência de acúmulo do metal no encéfalo Assim o mercúrio metálico exposto a temperaturas superiores a 20 ºC se volatiliza é bastante lipossolúvel é intensamente absorvido e pode causar danos ao organismo inclusive encefálicos Há outros dados sobre a bioacumulação do mercúrio a concentração do mercúrio no cabelo é cerca de 300 vezes superior à encontrada no sangue Na toxicologia essa informação é relevante uma vez que à medida que se encontre mercúrio no cabelo hoje significa que houve uma exposição pregressa ao metal ou seja uma exposição mais antiga para que houvesse tempo de ocorrer o depósito do metal no cabelo Todas as formas do mercúrio atravessam a barreira placentária 457 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Observação Durante a fabricação de cartolas no século XVIII nos Estados Unidos sais inorgânicos mercuriais eram utilizados para a separação das fibras que constituíam o tecido utilizado na fabricação de chapéus e cartolas Você consegue fazer alguma correlação dessa atividade profissional com o Chapeleiro Maluco 8533 Biotransformação Você acredita que a meiavida biológica do mercúrio seja igual para todos os órgãos Muito bem Você se recordou que o vapor do mercúrio elementar é rapidamente absorvido pelo trato respiratório atravessa barreiras biológicas prontamente e atinge o encéfalo Após sua oxidação é oxidado a mercúrio inorgânico e consequentemente é eliminado mais lentamente KOLEV BATES 1996 Esse é o raciocínio toxicológico É possível concluirmos portanto que dependendo do órgão no qual o metal está presente e de sua especiação o mercúrio pode ter variação do tempo de permanência nesse órgão e consequentemente no organismo Uma das mais marcantes alterações que ocorre com o metal no organismo humano é sua oxidação pela catalase quando encontrado no encéfalo o que retarda sobremaneira sua excreção desse órgão 8534 Excreção A urina é a principal via pela qual o metal é expulso do organismo mas também são encontradas quantidades consideráveis de mercúrio nas fezes Suor e lágrimas também excretam o metal mas em concentrações baixas quando se compara com as excreções renal e fecal Logo após a exposição o metal já começa a ser excretado A maior parte do mercúrio é excretado em uma semana caso tenha havido exposição única mas ainda que em baixas quantidades o metal pode ser encontrado por meses na urina e fezes sempre lembrando que o encéfalo tende a reter o metal por um longo período KOLEV BATES 1996 A meiavida biológica do mercúrio elementar é de 35 a 90 dias a do mercúrio inorgânico 40 dias Além do encéfalo os rins também apresentam uma significativa tendência de acumular o mercúrio Após exposição única entre 60 a 70 do mercúrio estão presentes nesse órgão Entre 60 e 70 do mercúrio ao qual o organismo se expôs são excretados na forma da mercúriosulfidrila 458 Unidade III 854 Minamata Na década de 1950 no Japão a empresa Chisso Co Ltd utilizava o mercúrio como catalisador de processos industriais mas não tratava seus efluentes que eram lançados diretamente no mar da cidade portuária de Minamata Após algum tempo observouse que os gatos da cidade começaram a apresentar um comportamento estranho se jogavam no mar As aves não voavam de forma sincrônica e muitas se impactavam contra o solo Exemplo de aplicação Faça agora um retrospecto dos principais pontos abordados envolvendo o mercúrio Preste atenção na leitura a seguir e veja se você consegue identificar ou relacionar as informações As pessoas que moravam na cidade apresentavam elevados teores de mercúrio no cabelo 705 ppm por terem sido expostas ao metilmercúrio presente nos peixes e mariscos 561 a 357 ppm de mercúrio no alimento Os principais sinais e sintomas de intoxicação ocasionados pelo mercúrio foram alterações sensoriais distúrbios auditivos lesão no sistema sensorial autidivo contrição do campo visual consequência do acúmulo do metal nos olhos você lembra que o Chapeleiro Maluco tinha uma cor dos olhos diferente disartria e tremores podendo haver lesões encefálicas por contaminação vertical Oficialmente foram reconhecidos 2252 pacientes com o chamado mal de Minamata e 1043 pessoas morreram em consequência da exposição ao metal HARADA 1995 855 Mecanismo de ação Uma das maneiras para que você compreenda como o mercúrio age no organismo humano é saber que o metal é capaz de precipitar proteínas ele interage com grupamentos sulfidrílicos e por consequência as proteínas precipitadas perdem suas respectivas funções KOLEV BATES 1996 A despeito da inespecificidade sobre o mecanismo de ação por inibição dos grupamentos sulfidrílicos os compostos mercuriais são potentes toxicantes que comprometem a sobrevivência das células prejudicam a função de proteínas de membrana enzimas e ácidos nucleicos e prejudicam os mecanismos de transporte através da membrana além de serem imunotóxicos O metal também pode causar necrose por precipitação de proteínas quando em contato direto com o tecido 856 Toxicidade Há algumas particularidades entre os sinais e sintomas de intoxicação causados pelo mercúrio dependendo da especiação do metal veja o quadro a seguir 459 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Quadro 35 Características diferenciais das exposições entre o mercúrio elementar e inorgânico Mercúrio elementar Mercúrio inorgânico Principal via de exposição Inalação Oral dérmica Distribuição para os principais tecidos SNC rins Rins Clearance Renal trato digestório Renal trato digestório Efeitos clínicos SNC Tremor Tremor eretismo Pulmões Trato digestório corrosivo Sistema renal Acrodinia Legenda pouco afetado afetado e intensamente afetado Adaptado de Kolev e Bates 1996 Intoxicação aguda via oral A exposição a soluções concentradas de sais de mercúrio pode induzir a uma intensa precipitação proteica na membrana das mucosas do trato digestório com vômito e dor epigástrica diarreia sanguinolenta colapso circulatório e morte Em 24 horas pode haver a necrose do epitélio do túbulo proximal renal e pela ativação do sistema angiotensina e pode ocorrer vasoespasmo Intoxicação aguda trato respiratório Quando se lê inalação do mercúrio isso remete à exposição a qual especiação do metal Ao vapor de mercúrio elementar A exposição aguda a vapores de mercúrio elementar pode levar a um quadro de bronquiolite com pneumonia intersticial e bronquite erosiva que tendem à insuficiência respiratória Como o vapor do mercúrio elementar é lipossolúvel e atravessa membranas com facilidade também é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica Ele pode ser neurotóxico e levar a efeitos como tremores e aumento da excitabilidade Exemplo de aplicação Gostaríamos que você parasse um pouco e identificasse o que há de comum entre o último parágrafo e os sinais e sintomas apresentados pelos trabalhadores da fábrica de chapéus ou do Chapeleiro Maluco Exatamente os tremores que os trabalhadores apresentaram eram consequência da exposição excessiva ao metal Ainda que os trabalhadores na fábrica de chapéus se expusessem a compostos 460 Unidade III inorgânicos de mercúrio a exposição era intensa e contínua consequentemente também causava danos encefálicos A exposição aguda aos vapores do mercúrio elementar também pode levar à dificuldade respiratória tosse tosse sanguinolenta dor no peito e pneumonite intersticial KOLEV BATES 1996 Intoxicação aguda pele Em uma macroperspectiva os compostos mercúricos são mais corrosivos à pele em comparação com os mercurosos e os compostos mercuriais inorgânicos solúveis são irritantes para mucosas e pele A exposição a esses compostos em concentrações que variem de 1 a 5 pode causar irritação formação de vesículas e corrosão do tecido epitelial estratificado As soluções diluídas em uma pele mais sensível também podem causar irritação KOLEV BATES 1996 Intoxicação aguda olhos Os compostos mercúricos são mais corrosivos para os olhos em comparação com os mercuriais Exposição crônica trato digestório Vamos refletir um pouco sobre a exposição ao calomel Essa substância é o cloreto de mercúrio Você teria condição de estimar o órgãoalvo afetado por esse composto Você se lembrou que o rim é um dos órgãosalvo dos compostos mercuriais inorgânicos É assim que se faz o raciocínio toxicológico Além dos possíveis danos renais o mercúrio também pode apresentar aumento da salivação e linhas pretas nos dentes por conta da precipitação do mercúrio ligado ao enxofre KOLEV BATES 1996 Observação Não confunda o depósito de sulfeto de mercúrio nos dentes com a linha de Burton Os danos renais estão associados à lesão glomerular que por consequência manifestam a glomerulonefrite e proteinúria e pelo dano tubular consequência da necrose e dos danos causados nos túbulos proximais O micromercurialismo ou síndrome astênicovegetativa é um conjunto de sinais precoces e inespecíficos decorrentes da exposição crônica aos vapores de mercúrio caracterizados por anorexia perda de peso fadiga esquecimento e fraqueza Os tremores podem se tornar mais intensos eles se iniciam nas pálpebras lábios e periferia dos dedos e podem generalizar para todo o organismo inclusive com espasmos das extremidades do corpo que podem ser violentos e intermitentes 461 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Mas os efeitos tóxicos não param por aí Pode haver o eretismo ou seja elevação do estado de excitabilidade do sistema nervoso labilidade emocional você se lembra como o Chapeleiro Maluco ficava irritado com facilidade depressão severa perda de memória alteração do comportamento e personalidade alucinação e delírio KOLEV BATES 1996 Exposição crônica pele A exposição crônica ao metal pela pele pode levar ao eritema dermatite de contato hipersensibilidade retardada mediada por células e acrodinia ou doença rosa também conhecida por pink baby disease Essa doença apresenta uma reação idiossincrática causada pela exposição crônica ao mercúrio elementar ou inorgânico que ocorre na maioria das vezes em lactentes e crianças mas também pode ocorrer em adultos e é caracterizada por erupção generalizada na pele hipertensão sudorese taquicardia anorexia insônia e erupção cutânea eritematosa e descamativa nas palmas das mãos veja a figura a seguir e plantas dos pés IBRAHIM et al 2006 ulceração no couro cabeludo e alopecia KOLEV BATES 1996 Figura 172 Acrodinia causada pelo mercúrio elementar Voltemos ao filme Alice no país das maravilhas Você reparou que os olhos do Chapeleiro Maluco tinham uma cor estranha Agora observe a informação a seguir para você compreender ainda melhor por que os olhos do personagem tinham uma cor atípica Mercurialentis é um termo associado ao sinal precoce da exposição ao mercúrio A exposição crônica ao mercúrio pode levar a uma absorção do metal pela córnea e pode ocorrer o depósito na cápsula anterior dos olhos no cristalino alterando sua cor eles ganham a cor de marrom claro para café ou vermelho acinzentado por conta da descoloração granular por isso mercurialentis ainda que a atividade visual não seja afetada O exame de lâmpada de fenda identifica a descoloração granular bilateral e simétrica 462 Unidade III Observação Você viu quantas características associadas à intoxicação pelo mercúrio o Chapeleiro Maluco possui 857 Carcinogenicidade O quadro a seguir apresenta a carcinogenicidade do mercúrio Quadro 36 Classificação do mercúrio pela Iarc considerando a especiação do metal Especiação do mercúrio Grupo Iarc Iarc Mercúrio elementar e sais inorgânicos mercuriais 3 Iarc Metilmercúrio 2B Fonte Iarc 2016 858 Diagnóstico O mercúrio inorgânico e o metálico podem ser determinados no sangue total ou na urina lembrando que os níveis de mercúrio no sangue tendem a ser mais elevados em comparação com os da urina em uma exposição aguda OLSON 2014 Ainda que o metal possa ser determinado na urina observe como é importante conhecermos a toxicocinética apenas 10 do mercúrio orgânico são excretados pela urina e o restante pelas fezes Inferimos assim que a determinação do metal na urina não parece ser um bom bioindicador de exposição ao metal Acompanhe conosco outra constatação interessante a exposição crônica faz com que haja a deposição do metal no cabelo de forma que a determinação do mercúrio no cabelo estima a exposição crônica ao metal Nacetilglicosaminidase e microalbuminúria podem ser úteis como marcadores urinários e capazes de estimar efeitos precoces Observe como a perspicácia toxicológica deve estar sempre em primeiro plano quando se trata de sinais e sintomas de intoxicação existe um tumor que estimula a secreção pelas células cromafins de catecolaminas que é o feocromocitoma Quando o organismo se intoxica pelo mercúrio pode apresentar um quadro de tremor suor e hipertensão que também são clássicos na feocromocitoma podendo induzir a erro de diagnóstico em que o paciente está intoxicado pelo metal e o clínico associa os sintomas e sinais com a secreção das catecolaminas liberadas pelo tumor A quantificação das catecolaminas na urina e no sangue é uma forma de realizar o diagnóstico diferencial e consequentemente dar prosseguimento ao atendimento de emergência pela exposição ao mercúrio FARIA 2003 463 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS 859 Manejo da intoxicação 8591 Descontaminação Inalação A vítima deve ser removida do local da exposição o mais brevemente possível após a inalação do vapor do mercúrio Pela iminente pneumonia aguda e edema pulmonar é necessário monitorar atentamente por várias horas e administrar oxigênio suplementar A limpeza do derramamento do mercúrio metálico deve ser feita preferencialmente por vácuo Ingestão Pequenas quantidades de mercúrio líquido geralmente atravessam o trato digestório sem serem absorvidas Assim pode ser necessária a remoção cirúrgica do metal dependendo da evidência do raioX caso acuse acúmulo de grandes quantidades no trato digestório Na ingestão de sais inorgânicos mercuriais é necessário proceder com a lavagem gástrica mas não devese induzir o vômito pelo grave risco de dano tecidual por corrosão e solicitar exame de endoscopia A insuficiência renal a gastrenterite grave e o choque são iminentes caso o organismo se exponha a grande quantidade de compostos inorgânicos mercuriais pelo trato digestório Há relatos de reações alérgicas pela utilização de amálgama na restauração dentária Nesse caso a administração de antihistamínicos normalmente é suficiente Se o caso clínico se intensificar sugerese a remoção do amálgama da restauração 8592 Tratamento Um dos maiores problemas associados à exposição ao mercúrio pelo trato respiratório é a possibilidade de edema pulmonar e pneumonite aguda Devese atentar a essas situações e quando indicado disponibilizar suplemento de oxigênio A substituição de fluídos deve ser utilizada agressivamente na iminência de choque que pode ser ocasionado pela exposição oral por sais de compostos mercuriais Devese considerar hemodiálise por até duas semanas em caso de insuficiência renal aguda relativamente comum nesses casos mas que também tende a ser reversível OLSON 2014 Um dos cuidados que se deve ter quando se administram antídotos para o tratamento da intoxicação pelo mercúrio é que a quelação deve ser iniciada apenas após o esvaziamento do conteúdo intestinal contendo mercúrio pela possibilidade do aumento da absorção do metal FARIA 2003 Segundo Olson 2014 os antídotos utilizados no tratamento da intoxicação pelo mercúrio apresentam particularidades A intoxicação por alguns metais como o cobre o chumbo e o 464 Unidade III próprio mercúrio por exemplo pode ser tratada pela administração de um derivado da penicilina a penicilamina Observação A despeito de ser um derivado da penicilina a penicilamina não exerce ação antimicrobiana A penicilamina apresenta algumas características importantes que devem ser consideradas no tratamento da intoxicação pelo mercúrio A penicilamina forma um complexo penicilaminametal que é eliminado por via urinária Como possui um precário perfil de segurança paulatinamente tem sido substituída pelo succímero por via oral Na intoxicação pelo mercúrio a penicilamina pode ser utilizada isoladamente quando o paciente não tolera bem o tratamento com o succímero que tem a facilidade da exposição por via oral pois suas reações adversas no organismo são menos intensas e podem inclusive resultar em maior excreção do mercúrio A penicilamina também pode ser utilizada como adjuvante no tratamento da intoxicação pelo mercúrio quando o tratamento ocorre com o versenato dissódico de cálcio EDTACaNa2 também conhecido por ácido etilenodiaminotetracético cálcico dissódico ou edetato dissódico de cálcio ou dimercaprol O dimercaprol tem uma boa eficácia quando a exposição ocorre pelo trato digestório e deve ser administrado em até quatro horas após a exposição a sais inorgânicos de mercúrio para minimizar os danos renais Devese atentar que o encéfalo pode ser considerado um órgãoalvo importante para compostos organomercuriais ou mercúrio elementar uma vez que esse antídoto pode redistribuir o metal para esse órgão e causar ou aumentar a neurotoxicidade Observação Normalmente a administração parenteral do dimercaprol é bastante dolorosa A excreção do mercúrio assim como também a do chumbo pela urina pode ser aumentada pela administração de um análogo hidrossolúvel do dimercaprol o succímero Como visto sais inorgânicos mercuriais tendem à nefrotoxicidade e o succímero aumenta a excreção do metal pela urina e consequentemente protege contra os danos renais Também análogo hidrossolúvel do dimercaprol o unitiol é utilizado no tratamento de intoxicação pelo chumbo arsênio e mercúrio como alguns exemplos de metais pesados tóxicos Reduz a concentração do metal nos rins pelo aumento da excreção urinária e não induz a redistribuição do metal para o encéfalo 465 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Observação A administração do unitiol a pacientes com insuficiência renal grave deve ser feita com cautela 86 Níquel 861 Introdução O níquel é um metal ubíquo cujo percentual na crosta terrestre gira em torno de 0008 Seu depósito de minério está na forma de sulfeto de níquel HERTEL 1991 862 Propriedades físicoquímicas Na tabela periódica o níquel se encontra após o ferro e o cobalto no grupo VIII Em condições ambientais normais seu estado de oxidação mais importante é o Ni2 ainda que o metal também possa se encontrar nos estados de oxidação 1 0 3 e 4 ABADIN FAY WILBUR 2005 863 Usos e fontes de exposição É amplamento utilizado na produção de aço inoxidável e em ligas resistentes a temperaturas e à corrosão para veículos ferramentas armamentos catalisadores e baterias e também na fabricação de pigmentos e de moedas HERTEL 1991 O níquel forma ligas úteis com muitos metais para aumentar sua dureza e resistência à corrosão As mais conhecidas são as ligas de níquel usadas em aço inoxidável e as ligas de cobreníquel empregadas na cunhagem de diversos metais ABADIN FAY WILBUR 2005 Alguns metais como o níquel e o chumbo devem sempre ser considerados na exposição humana e de animais pela ingestão de água uma vez que podem ser utilizados em tubulações de água potável e resultar em contrações na água de até 500 µg de níquel por litro de água potável HERTEL 1991 Outra situação que envolve a exposição ao metal é a quantidade de níquel presente nos alimentos Normalmente os teores do metal não excedem 05 mgkg de alimento fresco mas alguns alimentos são capazes de concentrar o metal como farinha de aveia nozes soja cacau e algumas leguminosas secas A intensidade de exposição ao metal presente no alimento também é ampla e depende da alimentação e da cultura gastronômica variando de 100 a 800 µg do metal por dia Dependendo dos utensílios utilizados para a preparação do alimento sobretudo nas panelas pode haver incremento da exposição ao metal A exposição pulmonar decorrente da inalação do metal presente no ar não pode ser desconsiderada Opostamente dependendo da quantidade de níquel presente no ar a absorção pode ser equivalente à quantidade de níquel absorvido por um tabagista que fuma 40 cigarros por dia O nível de exposição ao metal pelo trato respiratório varia bastante de 5 a 35 ngm³ o que corresponde a uma taxa média de absorção de 07 µgdia 466 Unidade III Anualmente milhões de trabalhadores se expõem ao metal na forma de pó e fumos sobretudo em processos de galvanização soldagem fundições mineração e refino do metal e em usinas siderúrgicas A amplitude de exposição ocupacional ao metal também é significativa as concentrações do níquel na atmosfera de trabalho variam de µgm³ de ar até mgm³ de ar Outra informação que nos remete ao nosso cotidiano é que algumas pessoas apresentam uma reação de sensibilização ao metal pelo uso de piercings Um dos motivos dessa reação é que dependendo do material utilizado na composição do piercing o níquel pode estar presente em quantidade suficiente para gerar uma reação de hipersensibilidade cutânea ou de mucosa com possível infecção do local A qualidade do piercing deve ser avaliada antes de sua aplicação HERTEL 1991 864 Toxicocinética 8641 Absorção Veja como alguns números nos chamam muito a atenção Ao menos 50 de vapores de níquel carbonila podem ser absorvidos pelos alvéolos pulmonares quando produzidos em alguns processos industriais sobretudo quando o monóxido de carbono interage com o níquel na forma metálica sem contar que a parte do metal que não é absorvida pode ser depositada na parede dos alvéolos e causar dano ao organismo ABADIN FAY WILBUR 2005 Não impressiona a intensidade de absorção do metal pelo trato respiratório Em ratos apenas 01 da quantidade de cloreto de níquel ao qual o animal se expõe pelo trato respiratório é encontrado nos pulmões após 21 dias da exposição uma vez que esse composto é solúvel e sua depuração é consequentemente rápida Após o jejum noturno humanos absorvem entre 15 e 50 do níquel presente na água potável e cerca de 15 do metal presente nos alimentos 8642 Carga corporal e distribuição Em média um adulto de 70 kg possui uma carga corporal do metal de 05 mg A maioria dos órgãos apresenta uma concetração de 8 μgkg a 10 μgkg de peso úmido como no encéfalo fígado e rins Mas não é assim para todos os órgãos a concentração do metal encontrado na adrenal tireoide e pulmão é de cerca de 20 μgkg a 25 μgkg em peso úmido Em experimentos em animais invariavelmente o rim acumula a maior quantidade do metal seguido pelas glândulas pulmonares e hipofisárias após exposição parenteral O níquel é distribuído principalmente pela albumina presente no sangue mas também está ligado à histidina e à alfa2macroglobulina A cinética do metal pode ser influenciada por doenças como no caso de queimaduras térmicas acidente vascular cerebral infarto do miocárdio e cirrose hepática mas não parece haver alteração na concentração do metal em amostras biológicas em função da idade ou gênero ABADIN FAY WILBUR 2005 467 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS 8643 Metabolismo No organismo o níquel pode gerar a forma trivalente por metabolismo redox e formar espécies reativas de oxigênio as EROs Neste material tivemos a oportunidade de conversar sobre as interações das substâncias químicas e seus impactos na saúde humana agora vamos ter a oportunidade de contextualizar mais uma vez esses conceitos Observe cátions divalentes podem influenciar o metabolismo do níquel Ao administrar o metal por via parenteral o níquel altera a distribuição tecidual de outros metais e viceversa O manganês pode assim inibir a dissolução do disulfeto de níquel presente no soro de animais e também inibir a fagocitose dessa substância 8644 Excreção O níquel não abosorvido pelo trato digestório é eliminado pelas fezes e essa excreção reflete a quantidade do metal ao qual o organismo está se expondo pela dieta O organismo humano chega a excretar 258 μg de níquel pelas fezes por dia ABADIN FAY WILBUR 2005 O níquel excretado pelas fezes é o que foi absorvido Essa frase está correta A frase está incorreta o metal em questão excretado pelas fezes é a fração que não foi absorvida Caso tenha sido absorvido o metal será excretado principalmente pela urina ainda que também possa ser encontrado na saliva e no cabelo O tempo que o organismo leva para excretar o metal pela urina depende da especiação do metal Compostos de níquel hidrossolúveis possuem meiavida biológica que varia de 11 a 39 horas em humanos Para compostos particulados a meiavida biológica pode variar de 30 a 54 horas 865 Biomarcadores de exposição As concentrações do níquel na urina e no plasma são importantes biomarcadores da exposição ao metal Como visto anteriormente a especiação do metal interfere na toxicidade e também na avaliação da exposição A correlação entre exposição e concentração do metal na urina e no sangue não é adequada quando se monitora compostos de níquel hidrofóbicos Opostamente a investigação da exposição ao metal presente em amostras biológicas passa a ser adequada quando envolve a exposição a espécies de níquel hidrossolúveis Assim inferimos que a quantidade do metal presente na urina ou no sangue do organismo é altamente dependente da especiação do metal ABADIN FAY WILBUR 2005 Observe como é interessante e importante a seguinte informação elevados níveis de níquel oxídico e níquel sulfídico presentes no ar geram pequenas quantidades do metal no plasma ou na urina ou seja não existe uma relação confiável entre a concentração do metal no ar e na urina ou sangue dependendo da especiação do metal Por outro lado elevadas quantidades do metal presentes na mucosa nasal provavelmente também refletem proporcionalmente a exposição nos pulmões um possível órgãoalvo 468 Unidade III Diferentes técnicas analíticas podem ser utilizadas para correlacionar o metal e seus compostos dependendo da matriz biológica analisada veja a tabela a seguir Tabela 14 Métodos analíticos utilizados na determinação de níquel e seus compostos em matrizes biológicas Amostramatriz Método de preparação Método analítico Limite de detecção Percentual de recuperação Fluido sanguíneo tecido e secreções Digestão ácida na mistura de ácidos nítrico sulfúrico e perclórico AAS eletrotérmico 02 μg NiL fluido 049 μg Nikg de tecido 98 a 5 μg NiL 97 a 8 μg NiL Urina Extração de resina de poliditiocarbamato filtro de cinzas e resinas em um aspirador a plasma de oxigênio a baixa temperatura ou digerido com HNO3 HClO4 ICPAES NIOSH 8310 01 μg amostra 80 Urina Diluído 11 em água STPGFAA 056 μgL 1007 Sangue ou tecido Digestão ácida em 311 v v v HNO3 HClO4 H2SO4 ICPAES NIOSH 8005 1 μg 100 g de sangue 02 μg g de tecido 86 em sangue Soro ou urina Amostra 10 μL injetada no forno de grafite com volume igual a 30 de peróxido de hidrogênio pirolisado a 1200 C atomizado entre 2100 C e 2200 C ETAAS 02 μgL 9597 a 120 μgL Tecido pulmonar Digestão ácida 421 vvv HNO3 HClO4 H2SO4 Digestão ácida em HNO3 HClO4 H2SO4 421 v v v AAS eletrotérmico 5 ngg Sem informação Legenda AAS espectrometria de absorção atômica ETAAS espectrometria de absorção atômica eletrotérmica HClO4 ácido perclórico HNO3 ácido nítrico H2SO4 ácido sulfúrico ICPAES espectroscopia de emissão atômica com plasma indutivamente acoplada Ni níquel NIOSH Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional STPGFAA absorção atômica em forno de grafite com temperatura estabilizada v volume Adaptada de Abadin Fay e Wilbur 2005 866 Toxicodinâmica Nesse momento estamos seguros de que você já conseguiu fazer uma leitura toxicológica da informação e já é capaz de propor a possível toxicodinâmica desse meta Vamos raciocinar juntos como o níquel está armazenado na crosta terrestre Está ligado a alguma substância química Isso mesmo ligado ao sulfeto Assim no organismo humano temos que imaginar que o metal possivelmente estará ligado aos grupamentos sulfidrílicos e consequentemente irá inibir processos enzimáticos por exemplo 469 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS 867 Toxicidade Pulmão A exposição pelo trato respiratório é importante também considerando as reações alérgicas A asma pode ser desencadeada com prevalência a trabalhadores da indústria de galvanoplastia A exposição ao níquel orgânico pode induzir à asma e a exposição aguda ao níquel carbonila pelo trato respiratório pode gerar grave dano pulmonar ABADIN FAY WILBUR 2005 Rim Pode haver danos renais normalmente reversíveis em trabalhadores que se expõem ao metal ABADIN FAY WILBUR 2005 Pele Além da exposição dérmica os efeitos associados à dermatite e aos danos renais estão relacionados possivelmente à exposiçao ao metal pelo trato respiratório e digestório As mucosas também podem ser afetadas independentemente da via de exposição ABADIN FAY WILBUR 2005 Observação O gênero não interfere no teor do metal em amostras biológicas mas os efeitos no organismo podem ser diferentes dependendo do gênero que se expôs ao níquel Você compreendeu o significado dessa observação Parece não haver significativa diferença nos teores do níquel presentes em amostras biológicas entre o homem e a mulher quando se expõem nas mesmas condições Entretanto a dermatite alérgica é prevalente em mulheres Para que compreendamos melhor quando expostos a testes adesivos com sulfato de níquel a reação de sensibilização é positiva para 11 das mulheres e apenas 2 dos homens O piercing principalmente na orelha aumenta significativamente a possibilidade de sensibilização dérmica pelo metal veja a figura a seguir ABADIN FAY WILBUR 2005 470 Unidade III Figura 173 Secreção purulenta causada por piercing Também devese considerar que as mulheres jovens são as que mais usam piercing na orelha além de outros tipos de piercings corporais ABADIN FAY WILBUR 2005 Lembrete Os fatores genéticos influenciam na toxicidade da substância Há evidências de que algumas pessoas sensíveis ao níquel expressam mais intensamente o antígeno leucocitário humano HLA DRw6 Estimase que o risco de sensibilidade ao níquel aos que expressam o alelo HLADRw6 seja de 33 Observação Estudos demonstram que o metal aumenta o risco de carcinoma nasal Elevados níveis de aberrações cromossômicas associadas a trocas de cromátides irmãs foram demonstradas em trabalhadores que se expõem em algumas atividades específicas envolvendo o metal como em plantas industriais de refino de níquel Lembrete O tempo de exposição e a dose são condições que afetam o risco de intoxicação 471 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Veja mais uma consideração a respeito da relação entre as condições de exposição e a toxicidade do níquel Normalmente para que haja sensibilização pelo níquel o organismo tem que se expor ao metal por um tempo prolongado ou em dose elevada O piercing assim como algumas bijuterias prolonga a exposição do metal no organismo humano Assim a resultante dessa exposição pode ser uma dermatite de contato ou seja uma reação inflamatória mediada por hipersensibilidade do tipo IV que ocorre normalmente abaixo do objeto contendo o metal Destacase que quanto maior o tempo de exposição maior é a chance de a sensibilização se espalhar para outros locais principalmente para as mãos Após a sensibilização baixas doses do metal são suficientes para desencadear a dermatite Para que você tenha dimensão a quantidade de níquel que serve de gatilho para a dermatite chega a ser mil vezes menor em comparação com quem ainda não desenvolveu a sensibilidade 868 Efeitos carcinogênicos Estudos apontam que no passado trabalhadores de refinarias de níquel apresentavam risco significantemente superior aos que não se expunham ocupacionalmente ao níquel no que se refere ao câncer da cavidade nasal e de pulmão sendo que também foram relatados câncer do tecido ósseo rim laringe e próstata em trabalhadores expostos ao metal veja o quadro a seguir Quadro 37 Classificação do níquel pela Iarc considerando a especiação do metal Especiação do níquel Grupo Iarc Níquel metálico e suas ligas 2B Compostos de níquel 1 Implantes cirúrgicos materiais implantados de cobalto metálico níquel metálico e liga contendo 6667 de níquel 1316 de cromo e 7 de ferro 2B Fonte Iarc 2016 Será que o tabagismo influencia no risco de câncer aos que se expõem ao níquel Vamos ver isso agora Ressaltase que a exposição ao níquel solúvel seja baixa em relação ao níquel particulado Entretanto exposições concomitantes entre o níquel solúvel e as formas oxidativa ou sulfícida aumentam o risco de câncer nesses órgãos e parece haver efeito sinérgico entre a exposição ao metal e ao tabagismo 869 Manejo e tratamento da intoxicação Apresentaremos alguns métodos para reduzir os efeitos tóxicos decorrentes da exposição ao níquel Entretanto alguns tratamentos podem ser experimentais e não ter a comprovação necessária Portanto em casos de situações de intoxicação envolvendo o metal o aconselhamento médico deve 472 Unidade III ser realizado por médicos toxicologistas em centros de controle de intoxicação e as informações disponibilizadas neste material não devem ser utilizadas como um guia ABADIN FAY WILBUR 2005 Entre 20 e 35 do metal menos solúvel ao qual o organismo se expõe pelo trato respiratório tendem a ser absorvidos e a fração não absorvida tende a ser excretada por movimento mucociliar retrógrado sendo engolida ou expectorada No caso de exposição aguda ao níquel por essa via recomendase remover o intoxicado com a maior brevidade do local de exposição para um lugar onde haja ar fresco e monitorar as funções respiratórias Recomendase a reposição de eletrólitos e líquidos apenas em situações de diarreia grave e vômito uma vez que a toxicidade do níquel é baixa quando a exposição ocorre pela via oral A indução da êmese é rara A absorção do metal pode ser reduzida pela adição de EDTA à dieta quando há a exposição pelo trato digestório Os olhos e a pele devem ser cuidadosamente lavados e a aplicação de cremes de barreira e de agentes quelantes pode ser realizada para atenuar a absorção do níquel pela pele O dietilditiocarbamato DDC é um dos principais agentes quelantes no tratamento da intoxicação pelo níquel e o dissulfiram é uma alternativa na ausência do DDC A penicilamina também pode ser utilizada no tratamento do níquel Entretanto em função de sua toxicidade não é o antídoto de primeira escolha Resumo A IDA e O LMR são parâmetros toxicológicos importantes utilizados na prevenção da intoxicação e norteiam a legislação relativa à toxicologia dos alimentos por agências governamentais como a Anvisa e a FDA A Iarc como exemplo avalia substâncias químicas com potencial carcinogênico e as classifica Observase que as condições de exposição como dose concentração tempo e frequência de exposição são fatores importantes para que haja o rompimento da homeostase do referencial biológico Os xenobióticos presentes em alimentos podem ser classificados como agentes tóxicos naturalmente presentes nos alimentos contaminantes diretos de alimentos e contaminantes indiretos de alimentos Os agentes tóxicos naturalmente presentes nos alimentos são substâncias químicas que fazem parte deles mas esse constituinte naturalmente presente pode causar danos a humanos e animais dependendo das condições de exposição Muitas vezes ao se expor ao alimento a maior parte das pessoas não tem dimensão de que pode estar sendo exposta a agentes tóxicos contaminantes diretos de alimentos como mitoxinas compostos Nnitrosos metais e aditivos de alimentos e que dependendo das 473 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS condições de exposição essas substâncias podem causar significativos danos agudos ou crônicos ao organismo muitas vezes irreversíveis Os edulcorantes artificiais apresentam toxicidade controversa alguns autores são categóricos em suas colocações sobre a toxicidade desses edulcorantes e outros são mais ponderados mas o conceito que predomina é que toda substância química pode causar danos ao organismo humano dependendo da forma pela qual ocorre essa exposição As micotoxinas são toxinas produzidas por fungos Dependendo da toxina de sua concentração no alimento e de outras condições de exposição como a frequência de exposição pode haver exposição crônica ou aguda com importantes consequências para o organismo humano sob o ponto de vista toxicológico A identificação e quantificação de toxinas presentes nos alimentos nem sempre são de fácil realização por consequência muitos se expõem a alimentos contaminados com micotoxinas Para aumentar a hidrossolubilidade das micotoxinas e consequentemente sua excreção o organismo tende a biotransformar essas substâncias Em alguns casos pode haver a bioativação com consequente aumento da toxicidade do xenobiótico É amplo o repertório de efeitos tóxicos causados por micotoxinas no organismo humano e essas toxinas podem ser produzidas por diferentes espécies de fungos em diferentes substratos e podem causar danos em um grande número de órgãosalvo diferentes Sabese que para produzir alimento para todas as pessoas do planeta fazse necessária a utilização de praguicidas uma vez que são capazes de destruir reduzir ou repelir as pragas e consequentemente garantir o abastecimento de alimento para a população Entretanto a utilização dos praguicidas leva a duas outras consequências diretas o risco de contaminação para os trabalhadores que aplicam os praguicidas e para as pessoas que se expõem a alimentos com resíduos de praguicidas Caso as boas práticas de aplicação dos praguicidas não sejam criteriosamente seguidas o alimento pode estar contaminado com o praguicida com risco de intoxicação a quem se expõe a esse alimento Destacase também o desvio da aplicação dos praguicidas que em alguns momentos apresente uso bélico Uma das forma de prevenir a intoxicação aos praguicidas é pela determinação do limite de tolerância 474 Unidade III No Brasil os praguicidas são responsáveis pela maioria absoluta dos casos de intoxicação Entre eles os herbicidas e os inseticidas se destacam Os inseticidas organoclorados foram bastante utilizados no Brasil mas em função de sua persistência no ambiente sua produção e utilização são proibidas atualmente Os organofosforados se destacam pela sua elevada toxicidade enquanto as piretrinas e piretroides apresentam toxicidade inferior aos organofosforados O ambiente de trabalho é uma das principais fontes de exposição aos metais mas não a única Os metais também podem estar presentes no ar ambiente na água no solo e nos alimentos Diversos produtos de interação contínua com humanos podem ter metais como lâmpadas fluorescentes brinquedos e baterias de veículo automotor ou de eletroeletrônicos São responsáveis pela contaminação de milhares de pessoas anualmente no mundo todo e apresentam importância toxicológica nas exposições aguda e crônica Ao avaliar o risco de intoxicação de um metal o primeiro procedimento a realizar é verificar sua especiação ou seja a natureza física e química do metal Essa informação preliminar é fundamental na avaliação de risco Devese saber se o metal está na forma sólida líquida ou gasosa e o estado químico é fundamental para que se tenha dimensão dos riscos envolvidos Casos clássicos de intoxicação de pessoas por metais intencionalmente ou acidentalmente são descritos desde os primórdios como o acidente de Minamata e a síndrome de ItaiItai Dependendo do metal pode haver mudança do grupo de risco o grupo de risco para a exposição ao alumínio é o que apresenta insuficiência renal Para o chumbo as crianças são mais sensíveis ao metal em comparação com os adultos Dependendo do metal e de sua especiação podem ser considerados carcinógenos para humanos e animais Novamente a especiação do metal também é importante na determinação da carcinogenicidade ou seja o mesmo metal com diferente especiação pode apresentar diferente classificação pela Iarc 475 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS Exercícios Questão 1 Leia o texto a seguir Processamento de aipim ou mandiocamansa A mandioca apresenta substâncias que tem cianeto na molécula e que podem liberálo após reações Quando a célula de qualquer parte da planta se rompe corte esmagamento trituração uma enzima presente na mandioca entra em contato com essas substâncias formando compostos intermediários que possuem o cianeto ligado Esses compostos se decompõem espontaneamente ou por meio da ação de outra enzima liberando o cianeto um composto tóxico para os seres humanos e animais A mandioca não tem cianeto mas pode gerar cianeto Essa confusão ocorre porque o teor das substâncias que contêm cianeto na molécula é expresso em mg de ácido cianídrico gerado após a ação da enzima e decomposição dos compostos intermediários por kg de raiz folha ou produto de mandioca O ácido cianídrico que evapora a 26 C passa de líquido para gás é o cianeto na forma ácida No Brasil a concentração de 100 mg de ácido cianídrico por kg de raiz fresca é considerada o limite superior para o aipim ou a mandiocamansa conforme o estudo realizado pelo Instituto Agronômico de Campinas IAC em 1985 O processamento pode diminuir a concentração das substâncias que contêm cianeto e alguns métodos de processamento são melhores do que outros para essa redução Fonte DE OLIVEIRA L A et al Processamento de aipim e mandiocabrava Embrapa Mandioca e Fruticultura 2019 Disponível em httpsainfocnptiaembrapabrdigitalbitstreamitem2080341CARTILHAAIPIM LucianaAINFOpdf Acesso em 27 set 2020 No contexto apresentado analise as afirmativas I Ao ser ingerido o vegetal sem tratamento prévio entra em contato com o suco gástrico e nesse meio de baixo pH catalisa a hidrólise dos glicosídeos cianogênicos libera o cianeto HCN e gera intoxicação II Ao ser ingerido o vegetal sem tratamento prévio entra em contato com o suco gástrico e nesse meio de elevado pH catalisa a hidrólise dos glicosídeos cianogênicos libera o cianeto HCN e gera intoxicação III As βglicosidases agem no intestino Tratase de enzimas capazes de hidrolisar os glicosídeos cianogênicos que não foram hidrolisados no estômago Assinale a alternativa correta A Apenas a afirmativa I é correta B Apenas as afirmativas II e III são corretas 476 Unidade III C Apenas as afirmativas I e III são corretas D Todas as afirmativas são corretas E Nenhuma afirmativa é correta Resposta correta alternativa C Análise das afirmativas I Afirmativa correta Justificativa o cianeto HCN pode causar intoxicação via alimentos in natura e que não passaram por processamento prévio para anular seus efeitos Contudo nos vegetais esse composto apresentase na forma de glicosídeos cianogênicos que precisam ser hidrolisados para liberarem o cianeto molecular Tal processo ocorre em três diferentes situações sendo uma delas no estômago pelo contato dos glicosídeos cianogênicos com o suco gástrico que representa um meio ácido baixo pH o que causa liberação de aglicona e posterior formação do HCN II Afirmativa incorreta Justificativa pelo exposto na explicação da afirmativa I o meio ideal para a hidrólise é de baixo pH III Afirmativa correta Justificativa em virtude de algumas situações específicas os glicosídeos cianogênicos podem não ser totalmente hidrolisados no estômago nesse caso a massa vegetal chega ao intestino ainda não digerida Quando isso ocorre as enzimas βglicosidases que são produzidas pela própria microbiota local realizam o processo de hidrólise e liberam o cianeto molecular Questão 2 Leia o texto a seguir Qual a diferença entre cogumelo comestível venenoso e alucinógeno Como existem muitas espécies de cogumelos falase em 15 milhão e nenhuma característica física denuncia a presença de veneno ou substâncias alucinógenas é muito difícil e perigoso diferenciálos no olhômetro Para piorar as coisas estimase que nem 5 das espécies estejam classificadas na literatura biológica Isso significa que nem um micologista especialista em fungos muito experiente pode enfiar na boca um cogumelo achado no meio da floresta Mesmo que ele se pareça muito com uma espécie comestível é bom desconfiar afinal um mesmo gênero pode ter espécies que matam deixam doidão ou simplesmente enchem a barriga Em laboratório há duas formas de se identificar um cogumelo análise morfológica e bioquímica A primeira nada mais é do que comparar as características da espécie encontrada com as das já identificadas e catalogadas nos livros científicos Para isso levase em conta o formato as medidas e a coloração do cogumelo Mesmo que 477 TOXICOLOGIA E ANÁLISES TOXICOLÓGICAS ele se pareça com alguma espécie conhecida por precaução é analisado por um bioquímico treinado para identificar a presença de toxinas como a alfaamanitina encontrada no Amanita phalloides e de substâncias alucinógenas como a psicilobina do Psilocibe cubensis Fonte LOPES A L Qual a diferença entre cogumelo comestível venenoso e alucinógeno Revista Superinteressante 2018 Disponível em httpssuperabrilcombrmundoestranho qualadiferencaentrecogumelocomestivelvenenosoealucinogeno Acesso em 27 set 2020 Os fungos são ubíquos e quando na presença de substratos por exemplo amido umidade e elevadas temperaturas podem proliferar e dependendo da espécie do organismo são capazes de produzir toxinas Sobre esse contexto analise as afirmativas a seguir I A ingestão de grãos como milho aveia e amendoim pode causar intoxicação por aflatoxinas pois essas toxinas se originam da oxidação do amido presente nos alimentos citados II As micotoxinas resultam do metabolismo secundário de fungos um exemplo bem conhecido são as aflatoxinas produzidas pelo Aspergillus flavus III As aflatoxinas representam sérias ameaças à saúde humana e animal Podem ser ingeridas quando nos alimentamos do próprio fungo produtor ou de alimentos contaminados por essas toxinas Riscos adicionais decorrem do fato de que as aflatoxinas são capazes de atravessar a placenta chegando ao embrião ou ao feto Além disso já foram encontradas no leite materno Assinale a alternativa correta A Apenas a afirmativa I é correta B Apenas as afirmativas II e III são corretas C Apenas as afirmativas I e III são corretas D Todas as afirmativas são corretas E Nenhuma afirmativa é correta Resposta correta alternativa B Análise das afirmativas I Afirmativa incorreta Justificativa as aflatoxinas são originadas do metabolismo secundário de fungos do gênero Aspergillus e não da oxidação do amido presente em grãos 478 Unidade III II Afirmativa correta Justificativa as aflatoxinas são compostos presentes na forma de cristais que variam de incolor a amarelo claro e que resultam do metabolismo secundário de fungos como Aspergillus flavus A parasiticus A ochraceoroseus A nomius A australis A pseudotamarii e A bombycis III Afirmativa correta Justificativa as aflatoxinas são toxinas relacionadas com muitos casos de intoxicação em animais e nos seres humanos Além de serem ingeridas diretamente a partir do fungo produtor elas podem estar em muitos alimentos contaminados por esse fungo como nozes aveia cevada trigo soja arroz malte sementes de algodão sorgo girassol pimenta pimenta preta açafrão coentro amêndoas nozes pistache coco leite e produtos lácteos Esses dois últimos alimentos revelam outra característica dessa micotoxina a transferência para o leite materno Aliás já foi documentada até a transmissão da toxina pela placenta 479 FIGURAS E ILUSTRAÇÕES Figura 1 GRANDJEAN P Paracelsus revisited the dose concept in a complex world Basic Clinical Pharmacology Toxicology v 119 n 2 p 126132 2016 p 127 Figura 2 OGA S CAMARGO M M A BATISTUZZO J A O Fundamentos de toxicologia 4 ed São Paulo Atheneu 2014 Adaptada Figura 3 FIGUEIRA M V F Caracterização farmacológica da espectalina na transmissão neuromuscular 2009 Dissertação Mestrado em Farmacologia e Química Medicinal Instituto de Ciências Biomédicas Universidade Federal do Rio de Janeiro Rio de Janeiro 2009 p 17 Figura 4 KLAASSEN C D WATKINS J B Fundamentos em toxicologia de Casarett e Doull 2 ed Porto Alegre AMGH 2012 p 19 Figura 5 KLAASSEN C D et al Casarett and Doulls toxicology the basic science of poisons 6 ed Nova York McGrawHill 2001 p 154 Figura 6 KLAASSEN C D et al Casarett and Doulls toxicology the basic science of poisons 6 ed Nova York McGrawHill 2001 p 163 Figura 7 KLAASSEN C D WATKINS J B Fundamentos em toxicologia de Casarett e Doull 2 ed Porto Alegre AMGH 2012 p 77 Figura 8 OGA S CAMARGO M M A BATISTUZZO J A O Fundamentos de toxicologia 4 ed São Paulo Atheneu 2014 Adaptada 480 Figura 9 SANTOS M V C D et al Aspectos toxicológicos do benzeno biomarcadores de exposição e conflitos de interesses Revista Brasileira de Saúde Ocupacional v 42 supl 1 e13s 2017 p 2 Figura 10 ZANASI JR S et al Queimadura por soda cáustica Arquivos Brasileiros de Ciências da Saúde v 33 n 1 2008 p 48 Figura 11 NETO P D L S et al Envenenamento fatal por baiacu Tetrodontidae relato de um caso em criança Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical v 43 n 1 2010 p 93 Figura 12 LOGOTESTEIRAPNG Disponível em httpswwwincagovbrsitesufustiincalocalfileslogotesteira png Acesso em 15 dez 2020 Figura 23 1200PXNHGRIHUMANMALEKARYOTYPEPNG Disponível em httpsuploadwikimediaorg wikipediacommonsthumb553NHGRIhumanmalekaryotypepng1200pxNHGRIhumanmale karyotypepng Acesso em 15 dez 2020 Figura 45 452CXJPG Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipediacommons11b452CXjpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 46 FICHEIROHUMANCHROMOSOMESXXY01PNG Disponível em httpsptwikipediaorgwiki SC3ADndromedeKlinefeltermediaFicheiroHumanchromosomesXXY01png Acesso em 15 dez 2020 Figura 47 XYYSYNDROMEDNAJPG Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipediacommons113 XYYSyndromeDNAjpg Acesso em 15 dez 2020 481 Figura 48 300PXTRISOMY13JPG Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipediacommonsthumbcc2 Trisomy13jpg300pxTrisomy13jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 49 TRISOMIA18JPG Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipediacommons556Trisomia18 jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 50 TRISOMIE21GENOMSCHEMAGIF Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipedia commons66fTrisomie21GenomSchemagif Acesso em 15 dez 2020 Figura 51 A PLANTBARLEYWHEATGRAINDISHMEALFOODPRODUCECROPCORNBREAKFASTBEER CEREALVEGETARIANFOODGRAINSFLOWERINGPLANTCOMMODITYEMMERSUNFLOWERSEED BEERPRODUCTIONGRASSFAMILYLANDPLANTFOODGRAINEINKORNWHEATWHOLEGRAIN THEMALTWHEATMALTBARLEYMALT957469JPG Disponível em httpsgetpxherecomphoto plantbarleywheatgraindishmealfoodproducecropcornbreakfastbeercerealvegetarian foodgrainsfloweringplantcommodityemmersunflowerseedbeerproductiongrassfamilyland plantfoodgraineinkornwheatwholegrainthemaltwheatmaltbarleymalt957469jpg Acesso em 15 dez 2020 B SUGARCANE276242960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycom photo201402272121sugarcane276242960720jpg Acesso em 15 dez 2020 C PLANTFRUITFOODPRODUCEYELLOWBANANAMATUREFLOWERINGPLANTBANANADA TERRALANDPLANTBANANAFAMILYCOOKINGPLANTAINBUNCHOFBANANAS1294883 JPG Disponível em httpsgetpxherecomphotoplantfruitfoodproduceyellowbanana maturefloweringplantbananadaterralandplantbananafamilycookingplantainbunchof bananas1294883jpg Acesso em 15 dez 2020 D POTATOESVEGETABLESRAWFOODPOTATOWALLPAPERPREVIEWJPG httpsc1peakpxcom wallpaper1594523potatoesvegetablesrawfoodpotatowallpaperpreviewjpg Disponível em Acesso em 15 dez 2020 Figura 52 JUNGES A L et al Efeito estufa e aquecimento global uma abordagem conceitual a partir da física para educação básica Experiências em Ensino de Ciências Cuiabá v 13 n 5 p 126151 2018 p 133 482 Figura 53 DESTRUICAO20OZONIOPNG Disponível em httpsantigommagovbrimagesarquivo80179 destruicao20ozonioPNG Acesso em 15 dez 2020 Figura 54 BORDONI L S BORDONI P H C Asfixia por monóxido de carbono achados necroscópicos em um caso de suicídio e considerações médicolegais Revista Brasileira de Criminalística v 6 n 3 p 4248 2017 p 44 Figura 55 BORDONI L S BORDONI P H C Asfixia por monóxido de carbono achados necroscópicos em um caso de suicídio e considerações médicolegais Revista Brasileira de Criminalística v 6 n 3 p 4248 2017 p 45 Figura 56 SANSEVERINO I et al Algal bloom and its economic impact Joint Research Centre 2016 p 7 Figura 57 FRIAS H V Isolamento e determinação por espectrometria de massas em Tandem com ionização por electrospray de hepatotoxinas presentes em florações algais 2005 Dissertação Mestrado em Toxicologia e Análises Toxicológicas Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo São Paulo 2005 p 7 Figura 58 INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans volume 94 ingested nitrate and nitrite and cyanobacterial peptide toxins Iarc 2010 p 333 Figura 59 KURODA E K et al Avaliação da toxicidade aguda de uma cepa de Microcystis spp por meio de testes com camundongos Engenharia Sanitária e Ambiental v 12 n 1 p 2431 2007 p 27 Figura 60 KURODA E K et al Avaliação da toxicidade aguda de uma cepa de Microcystis spp por meio de testes com camundongos Engenharia Sanitária e Ambiental v 12 n 1 p 2431 2007 p 27 483 Figura 61 INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans volume 94 ingested nitrate and nitrite and cyanobacterial peptide toxins Iarc 2010 p 333 Figura 62 RODRÍGUEZ V et al Aspectos toxicológicos e químicos da anatoxinaa e seus análogos Química Nova v 29 n 6 p 13651371 2006 p 1365 Figura 63 PATOCKA J GUPTA R C KUCA K AnatoxinA S natural organophosphorus anticholinesterase agent Military Medical Sciences Letters v 80 p 129139 2011 p 130 Figura 64 PATOCKA J GUPTA R C KUCA K AnatoxinA S natural organophosphorus anticholinesterase agent Military Medical Sciences Letters v 80 p 129139 2011 p 131 Figura 65 UNITED STATES ENVIRONMENTAL PROTECTION AGENCY USEPA Drinking water health advisory documents for cyanobacterial toxins Usepa 2015 p 6 Figura 66 DING C Y G et al MSMSbased molecular networking approach for the detection of aplysiatoxinrelated compounds in environmental marine Cyanobacteria Marine drugs v 16 n 12 p 505 2018 p 4 Figura 67 TWINER M J et al Azaspiracid shellfish poisoning a review on the chemistry ecology and toxicology with an emphasis on human health impacts Marine drugs v 6 n 2 p 3972 2008 p 41 Figura 68 TWINER M J et al Azaspiracid shellfish poisoning a review on the chemistry ecology and toxicology with an emphasis on human health impacts Marine drugs v 6 n 2 p 3972 2008 p 51 484 Figura 69 REGUERA B et al Dinophysis toxins causative organisms distribution and fate in shellfish Marine Drugs v 12 n 1 p 394461 2014 p 396 Figura 70 REGUERA B et al Dinophysis toxins causative organisms distribution and fate in shellfish Marine Drugs v 12 n 1 p 394461 2014 p 396 Figura 71 SANSEVERINO I et al Cyanotoxins methods and approaches for their analysis and detection Joint Research Centre 2017 p 17 Figura 73 PLANTLEAFFLOWERPETALREDBOTANYGARDENFLORAPLANTSLEAVESANTHURIUMSHRUB ORNAMENTALARACEAESCARLETFLOWERINGPLANTLANDPLANTCANNAFAMILY1259930JPG Disponível em httpsgetpxherecomphotoplantleafflowerpetalredbotanygardenfloraplants leavesanthuriumshrubornamentalaraceaescarletfloweringplantlandplantcannafamily 1259930jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 74 ARTEMISIAABSINTHIUML28ABSINTALSEM29JPG Disponível em httpsuploadwikimediaorg wikipediacommons558ArtemisiaabsinthiumL28absintalsem29jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 75 A KNIPHOFIAREDHOTPOKERFLOWERSPLANTWALLPAPERPREVIEWJPG Disponível em https c2peakpxcomwallpaper24270557kniphofiaredhotpokerflowersplantwallpaperpreviewjpg Acesso em 15 dez 2020 B 450PXSPLITALOEJPG Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipediacommonsthumbc c2SplitAloejpg450pxSplitAloejpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 76 EUPHORBIAPULCHERRIMALEAVESANDFLOWERSJPG Disponível em httpsupload wikimediaorgwikipediacommons99fEuphorbiapulcherrimaleavesandflowersJPG Acesso em 15 dez 2020 485 Figura 77 FRUITS1205990960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycomphoto201602172135 fruits1205990960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 79 A THEVETIAPERUVIANA04JPG Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipedia commons331Thevetiaperuviana04JPG Acesso em 15 dez 2020 B FILETHEVETIAPERUVIANAJPG Disponível em httpsspecieswikimediaorgwikiCascabela thevetiamediaFileThevetiaperuvianajpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 80 1200PXSCHEFFLERAARBORICOLA2CVRUGTE2CA2CPRETORIAJPG Disponível em https uploadwikimediaorgwikipediacommonsthumb882Scheffleraarboricola2Cvrugte2Ca2C Pretoriajpg1200pxScheffleraarboricola2Cvrugte2Ca2CPretoriajpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 81 GROWTHPLANTLEAFBLOOMFLORALENVIRONMENTSPRINGHERBNATURALFRESHBOTANY HEALTHYFLORABOTANICALECOECOLOGYALTERNATIVEGARDENINGHERBSORGANIC BIOHERBALMEDICINALECOLOGICALHOMEOPATHYMEDICINALHERBSTHERAPEUTICREMEDY HERBACEOUSPLANTVERBASCUMCOMFREY1413736JPG Disponível em httpsgetpxherecom photogrowthplantleafbloomfloralenvironmentspringherbnaturalfreshbotanyhealthy florabotanicalecoecologyalternativegardeningherbsorganicbioherbalmedicinalecological homeopathymedicinalherbstherapeuticremedyherbaceousplantverbascumcomfrey1413736 jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 82 FILESTARR0612122331DIEFFENBACHIASEGUINEJPG Disponível em httpscommonswikimedia orgwikiFileStarr0612122331Dieffenbachiaseguinejpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 83 JARRO2JPG Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipediacommons556Jarro2jpg Acesso em 15 dez 2020 486 Figura 84 THIMBLECOMMONFOXGLOVEDIGITALISPURPUREACINQUEFOIL128868 JPEGCSSRGBDLPEXELSPIXABAY128868JPGFMJPG Disponível em httpsimages pexelscomphotos128868thimblecommonfoxglovedigitalispurpureacinquefoil128868 jpegcssrgbdlpexelspixabay128868jpgfmjpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 86 FILEBATALHANERIUMOLEANDER01JPG Disponível em httpsenwiktionaryorgwikiNerium oleandermediaFileBatalhaNeriumoleander01jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 87 A CECROPIAPOLYPHLEBIA2JPG Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipediacommonsf f7Cecropiapolyphlebia2jpg Acesso em 15 dez 2020 B CASTOROILSEEDS327186960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycom photo201404181352castoroilseeds327186960720jpg Acesso em 15 dez 2020 C 1200PXRICINUSCOMMUNISMAMONAJPG Disponível em httpsuploadwikimediaorg wikipediacommonsthumb00eRicinuscommunisMamonaJPG1200pxRicinuscommunis MamonaJPG Acesso em 15 dez 2020 Figura 88 800PXASCLEPIASCURASSAVICA4JPG Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipedia commonsthumb336Asclepiascurassavica4jpg800pxAsclepiascurassavica4jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 90 STINGINGNETTLE335447960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycom photo201405011304stingingnettle335447960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 91 A 220PXPYTHONSKULLJPG Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipediacommons thumbeecPythonskulljpg220pxPythonskulljpg Acesso em 15 dez 2020 B FICHEIROHETERODONNASICUSSKULLJPG Disponível em httpsptwikipediaorgwikiTipos dedentiC3A7C3A3oemserpentesmediaFicheiroHeterodonnasicusskulljpg Acesso em 15 dez 2020 487 C 220PXOPHIOPHAGUSHANNAHSKULLJPG Disponível em httpsuploadwikimediaorg wikipediacommonsthumb887Ophiophagushannahskulljpg220pxOphiophagushannahskull jpg Acesso em 15 dez 2020 D CROTALUSSKULLJPG Disponível em httpsuploadwikimediaorgwikipediacommonsfff Crotalusskulljpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 104 FICHEIROARANHAARMADEIRAPHONEUTRIANIGRIVENTERPORRODRIGOTETSUOARGENTON 2JPG Disponível em httpsptwikipediaorgwikiParqueEstadualTurC3ADsticodoAlto RibeiramediaFicheiroAranhaarmadeiraPhoneutrianigriventerporRodrigoTetsuoArgenton 2jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 105 FILEADULTFEMALEBLACKWIDOWJPG Disponível em httpsenwikipediaorgwikiLatrodectus mactansmediaFileAdultFemaleBlackWidowjpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 106 FICHEIROLOXOSCELESGAUCHOJPG Disponível em httpsptwikipediaorgwikiLoxoscelesmedia FicheiroLoxoscelesGauchojpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 107 SPIDER1772769960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycomphoto201610262205 spider1772769960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 108 CATERPILLAR435543960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycomphoto201409041418 caterpillar435543960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 109 CENTIPEDE1833093960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycomphoto201611180107 centipede1833093960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 110 A SEA21649960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycomphoto201203032352sea 21649960720jpg Acesso em 15 dez 2020 488 B JELLYFISH690472960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycomphoto201503260951 jellyfish690472960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 111 PUFFERFISH74950960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycomphoto201301150810 pufferfish74950960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 112 A CYANOBACTERIA4469840960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycom photo201909112018cyanobacteria4469840960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 114 GOLDENPOISONFROG279940960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycom photo201403050938goldenpoisonfrog279940960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 115 BRASIL Boletim epidemiológico intoxicações exógenas relacionadas ao trabalho no Brasil 20072016 Brasília 2018a Disponível em httpswwwsaudegovbrimagespdf2018dezembro262018027pdf Acesso em 11 abr 2020 Figura 116 BRASIL Boletim epidemiológico intoxicações exógenas relacionadas ao trabalho no Brasil 20072016 Brasília 2018a Disponível em httpswwwsaudegovbrimagespdf2018dezembro262018027pdf Acesso em 11 abr 2020 Figura 117 BRASIL Portaria MTb n 1031 de 6 de dezembro de 2018 Diário Oficial da União Brasília 2018b Figura 118 AMORIM L C A Os biomarcadores e sua aplicação na avaliação da exposição aos agentes químicos ambientais Revista Brasileira de Epidemiologia v 6 p 158170 2003 p 163 Figura 119 BUSCHINELLI J T Manual de orientação sobre controle médico ocupacional da exposição a substâncias químicas São Paulo Fundacentro 2014 p 36 489 Figura 120 BUSCHINELLI J T Manual de orientação sobre controle médico ocupacional da exposição a substâncias químicas São Paulo Fundacentro 2014 p 37 Figura 122 PAULINO P H S Estudo teórico da fluoxetina 2018 Monografia Trabalho de Conclusão de Curso em Química Universidade Federal de São João Del Rei São João Del Rei 2018 p 2 Figura 123 GOLAN D E et al Princípios de farmacologia a base fisiopatológica da farmacoterapia 2 ed Rio de Janeiro GuanabaraKoogan 2009 p 193 Figura 127 VARALDA D B MOTTA A A Reações adversas aos Aines Revista Brasileira de Alergia e Imunopatologia v 32 n 1 2009 p 30 Figura 128 DONE A K Salicylate intoxication significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute ingestion Pediatrics v 26 n 5 p 800807 1960 p 800 Figura 130 HERNANDEZ E M M RODRIGUES R M R TORRES T M Org Manual de toxicologia clínica orientações para assistência e vigilância das intoxicações agudas São Paulo Secretaria Municipal da Saúde 2017 p 240 Figura 131 OGA S CAMARGO M M A BATISTUZZO J A O Fundamentos de toxicologia 2 ed São Paulo Atheneu 2003 p 401 Figura 133 GRAEFF F G GUIMARÃES F S Fundamentos de psicofarmacologia 2 ed São Paulo Atheneu 2000 p 82 Figura 134 A POPPY651036960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycomphoto201502262010 poppy651036960720jpg Acesso em 15 dez 2020 490 B COFFEE1324126960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycomphoto201604121119 coffee1324126960720jpg Acesso em 15 dez 2020 C CANNABIS490296960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycomphoto201410152013 cannabis490296960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 138 AYAHUASCA03JPG Disponível em httpwwwimacacgovbrassetsversiteAyahuasca03jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 139 FLYAGARIC4569367960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycomphoto201910221752 flyagaric4569367960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 140 MUSHROOM5596596960720JPG Disponível em httpscdnpixabaycom photo202009231735mushroom5596596960720jpg Acesso em 15 dez 2020 Figura 145 AMORIM S L MEDEIROS R M T RIETCORREA F Intoxicação experimental por Manihot glaziovii Euphorbiaceae em caprinos Pesquisa Veterinária Brasileira v 25 n 3 p 179187 2005 p 184 Figura 151 KACHAPULULA P W et al Aflatoxin contamination of dried insects and fish in Zambia Journal of Food Protection v 81 n 9 p 15081518 2018 p 1513 Figura 158 DALAGNOL E S H Interação entre sistema imunológico do suíno e micotoxicose Suínos Cia ano VI n 25 2008 Disponível em httpwwwconsuiteccombrsgcfotos22111630Imunidade20e20 Micotoxinas2020EdiC3A7C3A3o2025pdf Acesso em 14 dez 2020 p 22 Figura 160 YADAV I C DEVI N L Pesticides classification and its impact on human and 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Legal Medicine v 130 n 4 p 981983 2016 p 2 C DURÃO C MACHADO M P Death by chumbinho aldicarb intoxication regarding a corpse in decomposition International Journal of Legal Medicine v 130 n 4 p 981983 2016 p 2 Figura 164 DURÃO C MACHADO M P Death by chumbinho aldicarb intoxication regarding a corpse in decomposition International Journal of Legal Medicine v 130 n 4 p 981983 2016 p 2 Figura 165 GÜMÜS O et al A case who died due to the suicidal intake of aluminum phosphide Cumhuriyet Tıp Dergisi v 39 n 1 p 458465 2017 p 460 Figura 166 GÜMÜS O et al A case who died due to the suicidal intake of aluminum phosphide Cumhuriyet Tıp Dergisi v 39 n 1 p 458465 2017 p 461 Figura 167 GÜMÜS O et al A case who died due to the suicidal intake of aluminum phosphide Cumhuriyet Tıp Dergisi v 39 n 1 p 458465 2017 p 460 492 Figura 168 IBRAHIM D et al Heavy metal poisoning clinical presentations and pathophysiology Clinics in Laboratory Medicine v 26 n 1 p 6797 2006 p 70 Figura 169 IBRAHIM D et al Heavy metal poisoning clinical presentations and pathophysiology Clinics in Laboratory Medicine v 26 n 1 p 6797 2006 p 72 Figura 170 HELMICH F LOCK G Burtons line from chronic lead intoxication New England Journal of Medicine v 379 n 19 p e35 2018 p 35 Figura 171 SILVA C H Uso de indicadores de dose interna e de efeito com ferramentas para avaliação da exposição do chumbo 2001 Dissertação Mestrado em Saúde Pública Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca Fundação Oswaldo Cruz Rio de Janeiro 2001 p 15 Figura 172 IBRAHIM D et al Heavy metal poisoning clinical presentations and pathophysiology Clinics in Laboratory Medicine v 26 n 1 p 6797 2006 p 79 Figura 173 TAKAHASHI E N et al Estudos experimentais com plantas cianogênicas em bovinos Pesquisa Veterinária Brasileira v 19 n 2 p 8490 1999 p 694 REFERÊNCIAS Textuais ABADIN H FAY M WILBUR S Toxicological profile for nickel Atlanta ATSDR 2005 ABDALLAH I Z A Physiological changes induced by long term administration of saccharin compared with 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httpswwwgovbranvisaptbracessoainformacaoperguntasfrequentes medicamentosconceitosedefinicoesconceitosedefinicoes Acesso em 5 dez 2020 AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANVISA Gerência Geral de Alimentos GGALI Informe Técnico n 40 de 2 de junho de 2009 Brasília 2009 Disponível em httpswwwgovbr anvisaptbrassuntosalimentosinformescopyof41de2009 Acesso em 15 dez 2020 AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANVISA Informe técnico n 49 de 11 de abril de 2012 Brasília 2012 Disponível em httpswwwgovbranvisaptbrassuntosalimentosfenilalanina arquivos4712jsonfile1downloadfile4712jsonfile1pdf Acesso em 15 dez 2020 AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANVISA Parecer técnico de reavaliação n 08GGTOXAnvisa de 13 de junho de 2016 Brasília 2016a Disponível em httpscevsrsgov bruploadarquivos20171206132134paraquateparecer082016consolidacaocontribuicoes cp942015pdf Acesso em 9 dez 2020 AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANVISA Programa de Análise de Resíduos de Agrotóxicos em Alimentos 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