Leucemia Linfocítica Crônica Refrataria

ARTIGO DE REVISÃO Eficácia e segurança do ofatumumabe versus ibrutinibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica refratária revisão sistemática Efficacy and safety of ofatumumab versus ibrutinib in patients with refractory chronic lymphocytic leukemia a systematic review Karine Priscila Silva Andrade Farmacêutica especialista em MBA em Tecnologia em Formulações Magistrais e Servidora do Plano de Assistência à Saúde do Servidos Público do Estado da Bahia PLANSERV e Gerente Farmacêutica da Empresa Omnilife Mariana Papaléo Rosim Formada em Ciências Biológicas Doutora em Ciências e Consultora em Avaliação de Tecnologias em Saúde com ênfase em revisão sistemática e avaliação econômica de tecnologias em saúde Thales Brendon Castano Silva Farmacêutico Especialista em Avaliação de Tecnologias em Saúde Mestre em Medicamentos e Assistência Farmacêutica e Consultor técnico em Avaliação de Tecnologia em Saúde do Departamento de Gestão Incorporação de Tecnologias e Inovações em Saúde DGITIS do Ministério da Saúde Resumo Introdução A Leucemia Linfoide Crônica LLC é caracterizada por uma história natural heterogênea apesar de ser parcialmente prevista por características clínicas e genômicas A terapia para LLC evoluiu de monoterapia com agentes alqui lantes para quimioimunoterapia onde cada um dos regimes de combinação demons trou em estudos taxas prolongadas de sobrevida livre de progressão em comparação com regimes semelhantes que não contêm anticorpos Métodos Foi realizado uma revisão sistemática de estudos publicados na literatura que avaliaram a eficácia e segurança de ofatumumabe versus ibrutinibe Foram pesquisadas plataformas de buscas incluindo Pubmed Medline Cochrane e EMBASE com várias combinações de termos bem como buscas manuais A qualidade metodológica foi avaliada pela ferramenta da Cochrane Resultados Das 344 publicações 3 foram finalmente in cluídas e relatam resultados de um único ensaio clínico randomizado Os resultados demonstram que entre os pacientes com LLC ou SLL recidivada incluindo aqueles que tiveram uma curta duração de resposta à terapia anterior ou que apresentaram anormalidades citogenéticas adversas o foi superior ao ofatumumabe em relação à SLP SG e taxa de resposta em média apesar de apresentar mais eventos adversos graves Conclusão O ibrutinibe em comparação com o ofatumumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão a sobrevida global e a taxa de resposta entre os pacientes com LLC ou SLL previamente tratados Em termos de segurança mais efeitos adversos graves foram relatados com ibrutinibe e por isso é necessário cautela para a tomada de decisão em relação ao uso devido a escassez de evidências mais robustas que sustentem os possíveis benefícios Palavraschave Leucemia Linfocitica Crônica Refrátaria Ofatumumabe Ibrutinib Abstract Introduction Chronic Lymphoid Leukemia CLL is characterized by a he terogeneous natural history despite being partially predicted by clinical and genomic characteristics LLC therapy has evolved from monotherapy with alkylating agents to chemoimmunotherapy where each combination regimen has shown prolonged progressionfree survival rates in studies compared to similar regimens that do not contain antibodies Methods A systematic review of studies published in the lite rature that evaluated the efficacy and safety of ofatumumab versus ibrutinib was performed Search platforms were searched including Pubmed Medline Cochra ne and EMBASE with various combinations of terms as well as manual searches Methodological quality was assessed using the Cochrane tool Results Of the 344 publications 3 were finally included and report results from a single randomized clinical trial The results demonstrate that among patients with recurrent CLL or SLL including those who had a short duration of response to previous therapy or who had adverse cytogenetic abnormalities ibrutinib was superior to ofatumumab in relation to SLP SG and average response rate despite having more serious adver se events Conclusion ibrutinib compared to ofatumumab significantly improved progressionfree survival overall survival and response rate among previously trea ted CLL or SLL patients In terms of safety more serious adverse effects have been reported with ibrutinib and therefore caution is needed when making a decision regarding use due to a lack of more robust evidence to support the possible benefits Keywords Chronic Lymphocytic Leukemia Refractaria Ofatumamab Ibrutinib J Assist Farmac Farmacoecon v5 n41925 out 2020 doi 1022563252573232020v5n4p 1925 19 Eficácia e segurança do ofatumumabe versus ibrutinibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica refratária revisão sistemática Introdução A leucemia linfocítica crônica LLC é uma neoplasia do sistema linfohematopoético com ca racterísticas epidemiológicas peculiares que a dis tinguem de outras leucemias em muitos aspectos 1 É a leucemia mais frequente em adultos nos países ocidentais uma incidência anual de duas a seis por 100000 pessoas com média de idade de 72 anos no diagnóstico inicial ocupando 22 a 30 de todas as leucemias sendo extremamente rara nos países asiá ticos A etiologia da LLC é ainda desconhecida e o curso clínico muito heterogêneo 2 3 A LLC é tipicamente diagnosticada em estágio inicial e é monitorada sem terapia até os sintomas desenvolver Pacientes com LLCSLL recidivada e fatores de alto risco conhecidos como deleção 17p del 17p aberrações TP53 deleçãomutação de leção 11q del 11q ou região variável da cadeia pe sada de imunoglobulina nãomutada o gene IGHV tem um prognóstico ruim e as recentes atualizações das diretrizes do Workshop Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crônica IWCLL recomen dam o teste desses fatores de alto risco para ajudar nas decisões de tratamento 456 O tratamento para LLC evoluiu da monoterapia com agentes alquilantes para a quimioimunoterapia Cada um dos regimes de combinação mostrou taxas prolongadas de sobrevida livre de progressão em comparação com regimes semelhantes que não con têm anticorpos 78 Para pacientes com LLC recidiva da geralmente inclui regimes como bendamustina 9 e rituximab 10 ofatumumabe ou agentes de investi gação 11 O ofatumumab foi aprovado pela Food and Drug Administration FDA e pela Agência Europeia de Medicamentos com base em um estudo de grupo único envolvendo pacientes com resistência à tera pia com fludarabina e alemtuzumab com uma taxa de resposta geral de 58 e foi recomendado nas di retrizes de consenso internacional como uma opção terapêutica para pacientes com LLC previamente tratada 1213 É um anticorpo totalmente humanizado que tem como alvo um epítopo único na molécula CD20 expressa em células B humanas resultando em maior afinidade de ligação a CD20 taxa de dis sociação prolongada e morte celular aumentada de vido à maior atividade do CDC e atividade ADCC semelhante em comparação ao rituximabe espe cialmente nas células que expressam baixos níveis de CD20 1415 O ibrutinibe é um inibidor covalente oral de pri meira classe da tirosina quinase de Bruton uma en zima essencial na sinalização homin g e adesão dos receptores de células B inicialmente aprovado para o tratamento de LLC em pacientes que receberam 1 terapia anterior com base em alta taxa e dura bilidade da resposta demonstradas em um estudo de fase 2 de braço único 16 Em vista das preocupações com os diferenciais de custo entre as opções de escolha para o tratamen to de LLC além da escassez de estudos que compa ram em termos de eficácia efetividade e segurança diferentes tratamentos o objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e a segurança do ofatumumabe versus ibrutinibe em pacientes com leucemia linfo cítica crônica refratária por meio de uma revisão sistemática Os resultados ajudarão a informar fu turas tomadas de decisão para incorporação e utili zação de recursos Metodologia Essa revisão foi conduzida de acordo com as di retrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalysis PRISMA 17 e do Han dbook da Cochrane 18 Estratégia de banco de dados e pesquisa Uma pesquisa eletrônica foi realizada em artigos publicados até abril de 2020 em bancos de dados in cluindo MEDLINE PubMed literatura latinoa mericana e ciências da saúde do Caribe LILACS EMBASE e Cochrane Library Várias combinações de termos foram usadas seguindo o pico população estratégia de intervenção comparação e resultado pacientes com leucemia linfocítica crônica refra tária ofatumumabe ibrutinibe Quadro 1 Como complemento à busca eletrônica foi realizada uma busca nas referências de todos os estudos incluídos e no Google Academics 20 J Assist Farmac Farmacoecon v5 n41925 out 2020 doi 1022563252573232020v5n4p 1925 Andrade KPS Rosim MP Silva TBC Quadro 1 Pergunta estruturada Plataforma de busca Estratégia de busca Resultados Lilacs IBRUTINIB or IBRUTINIBE Palavras and OFATUMU MABE Palavras 1 Medline Publmed B cell LeukemiaTitle Abstract OR Lymphocytic leukemiaTitleAbstract OR Chronic lymphocytic leuke miaTitleAbstract OR Small lymphocytic leukemiaTitleAbs tract AND RecurrentTitle Abstract OR RefractoryTitle Abstract OR RelapseTitle Abstract AND ibrutinib OR Imbruvica AND ofa tumumabMeSH Terms OR ofatumumab OR HUMAXCD20 2F2 OR HUMAXCD202F2 OR HUMAXCD20 2F2 OR arzerra OR GSKI841157 OR GSK1841157 37 Cochrane library 1 OFATUMUMAB 2 IBRU TINIB 3 1 and 2 42 Embase b cell leukemiaexp OR lym phatic leukemiaexp OR chronic lymphatic leukemiaexp OR small lymphocytic leukemia exp AND ibrutinibexp OR ofatumumabexp AND recur rent diseaseexp OR refractory OR relapseexp AND control led clinical triallim OR rando mized controlled triallim 264 Seleção de estudos e critérios de elegibilidade Foram selecionados estudo de coorte de pacien tes composta por pacientes com LLCRR de acordo com os critérios do Workshop Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crônica recidivante ou refra tárias após uma ou mais linhas anteriores de terapia sistêmica ensaio clínico randomizado de fase 3 com o sem cegamento estudo que avaliaram comparati vamente ofatumumabe e ibrutinibe principalmente em termos de eficácia e segurança Foram excluídos da seleção estudos que não fos sem ensaios clínicos randomizados de fase 3 não ECR devem incluir estudos históricos análise de escalonamento de dose ou análise de avaliação de segurança estudo com desfechos não relevantes de eficácia e segurança estudos com pacientes grá vidas protocolos clínicos revisões relatos de casos estudos em animais estudos in vitro estudos far macodinâmicos ou estudos que combinaram outros medicamentos se a metodologia não fosse claramen te relatada e se o tratamento de intervenção não in cluísse os de interesse citados acima no texto Coleta de dados e avaliação da qualidade metodológica Os estudos encontrados nas plataformas de buscas eletrônicas foram alocados em uma única base para excluir duplicatas e seleção usando app web Rayyan Dois revisores independentes TS e KP avaliaram os títulos e resumos fase 1 e o texto completo fase 2 Discordâncias foram resolvidas por um terceiro revisor XX Os dados incluindo qualidade me todológica informações dos participantes duração do tratamento eficácia e dados de segurança foram extraídos e coletados independentemente com cada revisor em uma planilha Excel previamente formu lada e testada para esse fim Para avaliação da qualidade metodológica utili zamos a ferramenta de risco de viés da Cochrane Considerouse que não havia conflito de interes se no estudo se em nenhuma parte do texto nenhum comentário sobre conflito de interesse fosse encon trado Conflito de interesse referese a fontes de fi nanciamento de empresas farmacêuticas ou quando havia um vínculo com qualquer um dos autores do estudo com as empresas farmacêuticas Isso pode in cluir honorários de oradores ou financiamento para conferências Síntese de Dados e Análise Estatística Foi realizada análise exploratória e descritiva dos estudos Não foi possível realizar metaanálises de vido aos resultados serem provenientes de um único estudo Resultados A triagem inicial recuperou 344 publicações das plataformas de busca Após remover as 48 duplica tas restavam 295 citações Dois revisores indepen J Assist Farmac Farmacoecon v5 n41925 out 2020 doi 1022563252573232020v5n4p 1925 21 Eficácia e segurança do ofatumumabe versus ibrutinibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica refratária revisão sistemática dentes fizeram a seleção em duas fases usando o título e resumo Fase 1 para atender aos critérios de inclusão excluíram 271 estudos Na fase seguinte Fase 2 24 textos completos foram avaliados quanto à potencial elegibilidade os quais excluíram 21 es tudos por vários motivos por exemplo resumos de congresso tratamento com outras intervenções po pulação em tratamento sem recidiva ou refratária Ao final 3 192021 publicações foram incluídas para análise completa Figura 1 O risco de viés do estudo RESONATE 22 foi clas sificado como alto alto risco de viés metodológico essa classificação se estende para as três publicações incluídas Entre os motivos para a classificação estão a não descrição dos métodos de randomização uti lizados falta de cegamento e relato seletivo de re sultados para desfecho de segurança Além disso os autores envolvidos nos estudos possuem conflito de interesse A Tabela 1 resume as características dos estudos incluídos As 03 publicações incluídas são relatos do mesmo estudo ensaio clínico randomizado multi cêntrico e aberto que avaliou comparativamente os pacientes em tratamento com ibrutinibe n195 ou oftatumumabe n196 A média de idade e o desvio padrão dos pacientes era de 665 953 661 1015 e de 668 888 anos na população geral grupo ibru tinibe e grupo ofatumumabe respectivamente As características gerais entre os grupos foram muito semelhantes nenhum pacientes com menos de 18 anos foi incluído 389 dos pacientes tinham en tre 18 e 65 anos e 611 tinham 65 anos ou mais A maioria dos pacientes avaliados era do gênero mas culino 68 no geral 662 ibrutinibe e 699 para ofatumumabe 192021 A maioria dos pacientes apresentava doença em estágio avançado n373 95 Os pacientes do grupo ibrutinibe foram submetidos a uma mediana de três terapias anteriores e os pacientes do grupo ofatumumabe foram submetidos a uma mediana de duas terapias anteriores A maioria dos pacientes havia recebido tratamento prévio com análogos de purina agentes alquilantes e anticorpos antiCD20 que eram frequentemente administrados em combi nação 192021 O desfecho primário analisado foi sobrevida livre de progressão SLP de acordo com as diretrizes da IWCLL de 2008 o ibrutinibe prolongou significati vamente a duração da SLP tanto na análise primária com 18 meses após a inscrição do primeiro sujeito como no acompanhamento geral de 74 meses da aná lise final A mediana foi de 441 meses intervalo de confiança de 95 IC 385 562 no braço ibrutini be e 81 meses IC 95 78 83 no braço ofatumu mabe A taxa de risco para progressão ou morte no grupo ibrutinibe foi de 0148 intervalo de confiança de 95 IC 01130196 P 0001 o que representa uma redução de 85 no risco de progressão ou morte entre pacientes tratados com ibrutinibe em compa ração com ofatumumabe 192021 Na análise de subgrupos a SLP mediana foi de 406 meses IC95 176 562 para pacientes com mutação del 17p e TP53 n 38 407 meses IC95 254 573 para aqueles com del 17p ou TP53 mutação n 48 e 569 meses 95 CI 364 NE para aqueles sem del 17p e sem TP53 mutação n 68 19 Para o desfecho de sobrevida global SG na aná lise primária o ibrutinibe em comparação com o ofatumumabe foi superior com taxa de risco de 043 IC 95 024 079 P 0005 com o risco de mor te reduzido em 37 19 A análise final foi realizada após o encerramento do estudo com até 6 anos de seguimento pósrandomização a SG mediana foi de 677 meses IC 95 610 NE no braço ibrutinibe e 651 meses IC 95 506 NE no braço do ofa tumumabe independentemente de o extenso cruza mento 68 para o ibrutinibe HR 0810 IC95 06021091 Na análise comparativa dos resultados de SG entre os braços de tratamento censurada para cruzamentos a SG foi melhor entre os pacientes ini cialmente designados para ibrutinibe do que para ofatumumabe HR 0639 IC95 0418 0975 21 No desfecho taxa de resposta avaliada pelo IRC limitada ao tempo da análise primária o grupo ibru tinibe teve um valor significativamente maior do que o grupo ofatumumabe sendo que 426 dos pacientes no grupo ibrutinibe tiveram uma resposta parcial em comparação com 41 no grupo ofatumu mab odds ratio 174 IC95 81 a 373 P 0001 Uma resposta parcial com linfocitose foi observada em 20 dos pacientes que receberam ibrutinibe re sultando em uma taxa de resposta de 63 condi ção que foi resolvida ainda durante o estudo em 77 22 J Assist Farmac Farmacoecon v5 n41925 out 2020 doi 1022563252573232020v5n4p 1925 Andrade KPS Rosim MP Silva TBC dos pacientes 19 Na avaliação final a taxa de resposta geral com ibrutinibe foi de 91 resposta completa resposta completa com recuperação incompleta da medula óssea 11 21 Em relação a segurança a incidência de evento adverso EA graves foi maior no grupo que recebeu ibrutinibe Afetadosem risco 141195 7231 quando comparado ao que recebeu ofatumumabe 59191 3089 apesar dos estudos relatarem que o ibrutinibe foi bem tolerado Os EA mais frequen temente relatados durante todo o acompanhamento ocorrendo em 20 da população permaneceram consistentes com os relatórios anteriores de pacien tes tratados com ibrutinibe Em até 71 meses de tra tamento os EAs hematológicos de grau 3 relatados geralmente incluíram neutropenia 25 tromboci topenia 10 e anemia 9 Os EA não hemato lógicos de grau 3 comumente relatados incluíram pneumonia 21 hipertensão 9 infecção do trato urinário 7 diarréia 7 e fibrilação atrial 6 19202122 A prevalência da maioria dos EA de grau 3 de interesse clínico com Ibrutinibe diminuiu ao longo do tempo Entre os pacientes no braço do ibrutinibe 17 34195 e 65 126195 dos pacientes neces sitaram de reduções e detenções de doses respecti vamente para gerenciar os EA Dos 126 pacientes com uma dose retida por causa de EAs 20 pacientes 16 finalmente interromperam o ibrutinibe por causa de um EE dos quais 13 descontinuações 10 foram devidas ao mesmo EA que levou à retenção da dose A frequência de EA que levaram à descon tinuação do ibrutinibe permaneceu consistente ao longo do tempo e ocorreu em 6 3 4 4 6 e 4 dos pacientes nos anos de zero a um um a dois dois a três três a quatro quatro a cinco e cinco a seis respectivamente 2221 Discussão O estudo RESONATE é o único publicado que avaliou comparativamente os medicamentos ibuti nibe versus ofatumumabe em termos de eficácia e se gurança 22 Outros relatos publicados sobre o RESO NATE abordam adesão a terapia ou avaliam outros aspectos não relacionados a pergunta de pesquisa deste estudo 23 24 25 Os resultados relatados nas publicações incluídas demonstram que entre os pacientes com LLC ou SLL recidivada incluindo aqueles que tiveram uma curta duração de resposta à terapia anterior ou que apresentaram anormalidades citogenéticas adversas o ibrutinibe foi superior ao ofatumumabe em relação à SLP SG e taxa de resposta em média Em contraste com os resultados da análise pri mária do RESONATE os resultados da análise final para o desfecho SLP em pacientes com mutação del 17p ou TP53 mas não ambas foram semelhan tes aos de pacientes com mutação del 17p e TP53 mas as análises estão agregadas a limitações devido ao pequeno número de pacientes nos subgrupos e a análise genéticamolecular retrospectiva 21 A análise da SG é confundida pelo alto número de pacientes n133 que passaram para receber ibrutinibe com pacientes no braço de atumumabe sem progressão com a doença mais indolente e com ibrutinibe usar a prolongada sobrevida dos pacientes que atravessaram Apesar disso quando censurado por crossover a SG foi significativamente melhora da em pacientes tratados com ibrutinibe embora a diferença na SG mediana para ibrutinibe vs ofatu mumabe fosse pequena 26 meses 21 Diferentes resultados foram relatados para avalia ção do desfecho de taxa de resposta em cada um dos dois grupos do estudo a taxa de resposta determina da por avaliadores independentes foi menor que a taxa de resposta determinada pelos pesquisadores O estudo justifica essa diferença em parte ao requisito em nosso estudo de tomografia computadorizada em série realizada a cada 12 semanas para confirmar a resposta Em relação a segurança apesar dos estudos re latarem que o ibrutinibe foi bem tolerado e que a prevalência da maioria dos EAs de grau 3 de in teresse clínico diminuiu a cada ano subsequente de tratamento os resultados publicados do RESO NATE demonstram que a incidência de EA graves foi maior no grupo ibrutinibe quando comparado ao ofatumumabe O relato seletivo do desfecho na publicação com os resultados finais do estudo deve ser considerado como uma limitação importante de reporte que deve ser interpretado com cautela e le vando em consideração para tomada de decisão no tratamento 22 J Assist Farmac Farmacoecon v5 n41925 out 2020 doi 1022563252573232020v5n4p 1925 23 Eficácia e segurança do ofatumumabe versus ibrutinibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica refratária revisão sistemática A população de pacientes no estudo RESONA TE foi caracterizada por uma alta prevalência de fatores previamente identificados como associados ao aumento do risco de transformação de Richter incluindo fatores de risco genômicos e antecedentes que agregam carga de tratamento Segundo relato dos estudos a maioria dos casos de transformação de Richter foi identificada no início do tratamento com ibrutinibe com quase metade dos casos ocorrendo no primeiro ano Conclusão Apenas um ensaio clínico randomizado com 3 publicações avaliando eficácia e segurança de ofatu mumabe em comparação ibrutinibe foi encontrado na literatura O ibrutinibe em comparação com o ofatumumabe melhorou significativamente a so brevida livre de progressão a sobrevida global e a taxa de resposta entre os pacientes com LLC ou SLL previamente tratados Em termos de segurança mais efeitos adversos graves foram relatados com ibrutini be É necessário cautela ao interpretar os resultados para tomada de decisão em relação ao uso dos medi camentos analisados devido a escassez de evidências mais robustas que sustentem tal recomendação Referências 1 Hallek M Chronic lymphocytic leukemia 2017 update on diagnosis risk stratification and treatment Am J Hematol 2017929946965 2 American Cancer Society Cancer Facts Figu res 2020 Atlanta Ga American Cancer Society 2020 3 Cancer Stat Facts LeukemiaChronic Lympho cytic Leukemia 20102014 National Cancer Institute Bethesda MD httpsseercancergov statfactshtmlclylhtml Accessed on January 5 2018 4 Hallek M Cheson BD Catovsky D et al Gui delines for diagnosis indications for treatment response assessment and supportive manage ment of chronic lymphocytic leukemia Blood 20181312515 5 Damle RN Wasil T Fais F et al Ig V gene muta tion status and CD38 expression as novel prog nostic 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