Aspectos Gerais da Ação dos Fármacos - Aula 01

Aspectos Gerais da Ação dos Fármacos Aula 01 2 Química Farmacêutica Sinônimos A Química Farmacêutica possui métodos eficientes para otimizar a potência e o perfil farmacológico de substâncias levando ao planejamento e síntese de substâncias cada vez mais ativas com biodisponibilidade satisfatória desprovido de toxicidade e metabolismo adequado ao seu emprego terapêutico Química Farmacêutica Medicinal Química Medicinal Química Farmacêutica é a ciência que engloba inovação descoberta síntese ou modificação molecular extração isolamento e identificação de substâncias bioativas bem como suas respectivas relações entre estrutura química e atividade biológica Química Farmacêutica multidisciplinar 3 Fases de Ação dos Fármacos A ação de um fármaco quando administrado a humanos pode ser dividida em três fases fase farmacêutica fase farmacocinética e fase farmacodinâmica Dose Oral Desintegração da forma farmacêutica Dissolução do Fármaco Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Interação fármaco receptor no tecido alvo Efeito Fase Farmacêutica Fase Farmacocinética Fase Farmacodinâmica Processos de ADME 4 Fase Farmacodinâmica Interação fármacoreceptor Determinada por forças ou interações intermoleculares Determinada por fatores estéricos Notase que a fase farmacocinética pode ter profundo impacto sobre o efeito farmacológico uma vez que os processos de ADME determinam a concentração e o tempo despendido das moléculas do fármaco no seu local de ação 5 Ação dos Fármacos Considerando os modos de interação entre o fármaco e a biofase resposta biológica podese classificálos em dois grupos fármacos estruturalmente inespecíficos e específicos Os fármacos estruturalmente inespecíficos são aqueles que dependem exclusivamente de suas propriedades físicoquímicas ex coeficiente de partição e pKa para exercerem determinado efeito biológico Ex Anestésicos gerais São aqueles em que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura química específica do fármaco e sim às suas propriedades físicoquímicas 6 Os fármacos estruturalmente específicos exercem seu efeito biológico pela interação seletiva com uma determinada biomacromoléculaalvo receptor Enzimas Receptores metabotrópicos acoplados à proteína G Receptores ionotrópicos acoplados a canais iônicos Ácidos nucleicos Receptores São aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química tridimensional que deve adaptarse à estrutura química tridimensional dos receptores existentes no organismo formando um complexo com eles Ação dos Fármacos 7 Modelo chavefechadura Biomacromolécula fechadura Sítio de ligação buraco da fechadura Micromoléculas Fármacos Ligantes chaves Efeitos biológicos Abrir a porta ou não abrir a porta 8 Modelo chavefechadura 1 Chave original se encaixa adequadamente com a fechadura permitindo a abertura da porta Seria o agonista ou substrato natural 2 Chave modificada semelhante à chave original que ainda lhe permite acesso à fechadura e consequente abertura da porta Seria um agonista modificado sintético ou de origem natural 3 Chave falsa apresenta propriedades estruturais mínimas para que tenha acesso à fechadura mas não permite a abertura da porta Seria um antagonista sintético ou de origem natural 9 Interação FármacoReceptor Etapas da ação dos fármacos 1 Interação ligantereceptor Afinidade 2 Produção da resposta biológica Atividade intrínseca Atividade intrínseca traduz a capacidade do complexo ligantereceptor de desencadear uma determinada resposta biológica Afinidade traduz a capacidade da micromolécula em se complexar com o sítio complementar de interação 10 A simples explicação da interação de um fármaco com seu receptor gerando uma resposta biológica é referida como a Teoria da Ocupação que prevê que quanto mais receptores estiverem ligados ao fármaco maior será a resposta biológica Teoria da Perturbação Macromolecular mudança conformacional específica do receptor mudança conformacional inespecífica do receptor resposta biológica agonista sem resposta biológica antagonista Interação FármacoReceptor Afinidade de um fármaco por seu receptor Características tridimensionais tamanho orientação estereoquímica de seus grupos funcionais Características físicas e eletrônicas interações intermoleculares 11 Interações Intermoleculares Força total dessas interações variável determina o grau de afinidade Tipos de interações intermoleculares Ligações covalentes Forças eletrostáticas Ligações de Hidrogênio Interações de van der Waals Ligação covalente Elevada energia Inativação do sítio receptor átomo do receptor átomo do fármaco par de e compartilhado Forças eletrostáticas Interação entre dipolos eou íons Interação reversível Íoníon Íondipolo Dipolodipolo R NH3 O R O NH3 R R R O d d R R O R R Od d d d 12 Ligações de Hidrogênio Atrações dipolodipolo fortes entre átomos de hidrogênio ligados a átomos fortemente eletronegativos O N ou F e pares de elétrons não ligados de outros desses átomos Ligação de Hidrogênio Sítio aceptor de ligação de H Sítio doador de ligação de H Doadores de Lig H Aceptores de Lig H Uma única ligação de hidrogênio é relativamente fraca Somatório de todas ligações H permite interação fármacoreceptor Interações Intermoleculares 13 Forças de van der Waals Aproximação de moléculas apolares apresentando dipolos induzidos e temporários Interações de fraca energia Importantes para a interação fármacoreceptor Caracterizamse por interações múltiplas que somadas acarretam contribuições energéticas significativas Interações Intermoleculares Interações entre nuvens p fracas Interações pp 14 Estereoquímica e o Reconhecimento Molecular As proteínas e outras macromoléculas biológicas são assimétricas centros quirais e o modo com que um fármaco interage com essa macromolécula é determinado pela orientação tridimensional de seus grupamentos funcionais Interações entre o receptor e o fármaco apresentam características tridimensionais e dinâmicas Volume molecular Arranjo espacial entre seus grupamentos farmacofóricos Proteínas e outras macromoléculas biológicas são assimétricas Ligante Receptor 15 Estereoquímica e o Reconhecimento Molecular Configuração absoluta X Atividade biológica O reconhecimento molecular de um ligante com um único centro assimétrico pelo biorreceptor envolveria a participação de ao menos três pontos Ligante Receptor Modelo de 3 pontos Eutômero enantiômero que apresenta maior afinidade e potência pelo receptor Distômero enantiômero que apresenta menor afinidade pelo receptor O diferente perfil farmacológico de substâncias quirais foi pioneiramente racionalizado por Easson e Stedman 1933 16 Configuração relativa X Atividade biológica Estereoquímica e o Reconhecimento Molecular Alterações da configuração relativa Influenciam o reconhecimento pelo biorreceptor Ligante cíclico ou olefínico Isômeros de posição Isômeros geométricos consequente redução de sua afinidade e atividade intrínseca 17 Fatores Conformacionais e o Reconhecimento Molecular Conformação X Atividade biológica As variações do arranjo espacial envolvendo a rotação de ligações covalentes sigma caracterizam as conformações neurotransmissor H3C CH3 H H H H Análise Conformacional Acetilcolina Ligante seletivo de receptores muscarínicos Ligante seletivo de receptores nicotínicos 18 Teoria do Encaixe Induzido Modelo chavefechadura Interações entre o receptor e o fármaco apresentam características tridimensionais e dinâmicas Teoria do encaixe induzido As características de complementaridade rígida do modelo chavefechadura limitam a compreensão e a avaliação do perfil de afinidade de determinados ligantes por seus receptores Nesta teoria é proposto que há o acomodamento conformacional recíproco no sítio de interação do receptor quando ocorre a ligação com o ligante O próprio receptor ex enzima pode sofrer mudanças conformacionais induzidas pelas múltiplas interações fracas com o ligante ex substrato quando ocorre a interação 19 Referências Bibliográficas Química Medicinal Eliezer J Barreiro e Carlos Alberto Manssour Fraga 3ª edição The Practice of Medicinal Chemistry Camille Georges Wermuth 3ª edição