Propriedades Físico-Químicas e Ação dos Fármacos

Propriedades Físico Químicas e Ação dos Fármacos Aula 02 2 Fases de Ação dos Fármacos Propriedades físico químicas do fármaco Propriedades estruturais do fármaco Influenciam na ação do fármaco em um receptor específico Fase Farmacodinâmica Influenciam na dissolução Fases Farmacêutica e na ADME Fase Farmacocinética A fase farmacocinética ADME influencia diretamente na biodisponibilidade e no tempo de meiavida do fármaco na biofase o que pode ser drasticamente afetado pela variação das propriedades físicoquímicas de um fármaco As etapas da fase farmacocinética são precedidas fármacos de uso oral administrados em formas farmacêuticas sólidas das etapas de desintegração desagregação e dissolução fase farmacêutica que são dependentes do perfil de hidrossolubilidade do fármaco 3 Propriedades FísicoQuímicas Importantes Coeficiente de Partição óleoágua Log P Grau de Ionização pKa Volume molecular Polimorfismo As principais propriedades físicoquímicas de uma micromolécula capazes de alterar seu perfil farmacoterapêutico são Dessa forma as propriedades físicoquímicas influenciam diretamente para que o fármaco atinja concentrações plasmáticas capazes de exercerem o efeito biológico A grande maioria dos fármacos são ativos por via oral e precisam ser absorvidos passivamente tendo que transpor a bicamada lipídica que constitui o ambiente hidrofóbico das membranas biológicas 5 Lipofilicidade Log P A lipofilicidade é definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre uma fase orgânica e uma fase aquosa A absorção depende da lipofilicidade do fármaco uma vez que esta propriedade está relacionada com a passagem através das membranas lipídicas Coeficiente de partição P pode ser definido pela razão entre a concentração da substância na fase orgânica Corg e sua concentração na fase aquosa Caq em um sistema de dois compartimentos sob condições de equilíbrio Sistema mais utilizado 1Octanol Tampão fosfato pH 74 Assemelhase aos fosfolipídeos das membranas biológicas tendo uma parte apolar e uma cabeça polar 6 Em geral fármacos que apresentam maior coeficiente de partição ou seja têm maior afinidade pela fase orgânica tendem a apresentar maior taxa de permeabilidade pelas biomembranas hidrofóbicas apresentando melhor perfil de biodisponibilidade Lipofilicidade Log P 7 O coeficiente de partição oa não pode ser demasiadamente alto pois pode dificultar a dissolução dos fármacos nos líquidos do trato gastrointestinal Lipofilicidade Log P Os valores do logaritmo do coeficiente de partição Log P são normalmente correlacionados à atividade biológica descrevendo em geral um modelo parabólico bilinear 8 A introdução de grupos funcionais polares ou apolares altera o coeficiente de partição P Lipofilicidade Log P Os estudos de Hansch e colaboradores demonstraram que Log P é uma propriedade aditiva Estudos de Hansch Acrescentase o valor da contribuição da constante hidrofóbica do substituinte X tabulada ao logaritmo do coeficiente de partição do derivado não substituído Log PH PX coeficiente de partição do derivado substituído pelo grupo X PH coeficiente de partição do derivado não substituído pX constante hidrofóbica do substituinte X 9 Lipofilicidade Log P X p NO2 028 F 014 Cl 071 Br 086 H 000 CH3 056 OH 067 NHCOCH3 097 OCH3 002 CF3 088 CN 057 NH2 123 NCH32 018 SO2NH2 182 Valores de Hansch relativos a grupos substituintes em sistemas benzênicos dissubstituídos X é o grupo substituinte p é a constante hidrofóbica de Hansch 10 Coeficiente de ionização pKa O coeficiente de ionização é expresso pelo pKa e traduz o grau de contribuição relativa das espécies neutra e ionizada Na biofase fármacos de natureza ácida HA podem perder o próton enquanto fármacos de natureza básica B podem ser protonados A maior parte dos fármacos é ácido ou base fraca A constante de ionização de um fármaco é capaz de expressar dependendo de sua natureza química e do pH do meio a contribuição percentual relativa das espécies ionizadas A ou BH e não ionizadas correspondentes HA ou B Fármaco ácido Fármaco básico 11 As espécies não ionizadas são mais lipofílicas e conseguem mais facilmente atravessar as biomembranas por transporte passivo Coeficiente de ionização pKa Já as espécies ionizadas são polares e se encontram solvatadas por moléculas de água dificultando o processo de absorção passiva permeabilidade mas por outro lado favorecendo a etapa de dissolução do fármaco nos fluidos do trato gastrintestinal 12 Coeficiente de ionização pKa A equação de HendersonHasselbach permite o cálculo do percentual de ionização de ácidos fracos e deriva da equação abaixo 13 Coeficiente de ionização pKa A equação de HendersonHasselbach para o cálculo do grau de ionização de bases fracas pode ser desenvolvida como demonstrado produzindo a expressão final Sabendose que os principais compartimentos biológicos têm pH definidos as equações de HendersonHasselbach podem ser empregadas na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos em cada compartimento mucosa gástrica pH 10 mucosa intestinal pH 50 plasma pH 74 tecido inflamado pH 50 14 Coeficiente de ionização pKa Piroxicam Fármaco ácido de ionização a mucosa gástrica 00005 de ionização a mucosa intestinal 47 de ionização a plasma 926 de ionização a tecido inflamado 47 15 Coeficiente de ionização pKa A absorção do piroxicam se dá ao nível do trato gastrintestinal sob a forma não ionizada sendo portanto modulada pelo coeficiente de partição P que determina as concentrações plasmáticas alcançadas 2 horas após a administração oral do fármaco Uma vez absorvido o piroxicam se ioniza fortemente no pH sanguíneo cerca de 93 No tecido inflamado existe uma intensa atividade metabólica controlada pela ação de proteases levando à redução do pH 50 condições nas quais mais de 95 do fármaco se encontra na forma não ionizada podendo ser adequadamente absorvido A adequação das propriedades físicoquímicas do piroxicam aliada à sua afinidade pelo biorreceptor e à baixa velocidade de metabolização e excreção permite que baixas doses do fármaco 20 mgdia sejam necessárias para se alcançar o efeito terapêutico desejado 16 Farmacocinética O fármaco antimalárico artemisinina é uma lactona sesquiterpênica obtida da planta de origem asiática Artemisia annua Esse fármaco apresenta grandes limitações de aplicação terapêutica pela via oral em função de seu baixo perfil de hidro e lipossolubilidade Já o artesunato de sódio seu derivado hidrossolúvel apresenta biodisponibilidade oral de 82 da dose administrada Artemisinina Artesunato de sódio 17 Sistema de Classificação Biofarmacêutica Foi desenvolvido o Sistema de Classificação Biofarmacêutica no qual em função do seu perfil de solubilidade em água e permeabilidade por difusão passiva os fármacos podem ser classificados em uma de quatro classes I a IV Esse sistema é uma das ferramentas de prognóstico mais importantes para se facilitar a descoberta e o desenvolvimento de fármacos para uso oral nos últimos anos Classe I Propranolol e enalapril Classe lI Flurbiprofeno e piroxicam Classe III Atenolol e ranitidina Classe IV Cetoprofeno e hidroclorotiazida Exemplos 18 Regra dos Cinco de Lipinski Adicionalmente vários grupos de pesquisa vêm tentando identificar propriedades estruturais que possam balizar a identificação de compostos oralmente ativos ainda nos estágios iniciais do processo de desenvolvimento de fármacos Um conjunto de regras que traduzem características estruturais comuns dos fármacos oralmente ativos de um banco de dados Regra dos Cinco de Lipinski Regra dos Cinco de Lipinski Peso molecular 500 Da presença de número 5 de grupos doadores de ligação de hidrogênio presença de número 10 de grupos aceptores de ligação de hidrogênio Log P calculado 5 19 Entretanto apesar de essas regras darem uma estimativa de adequabilidade das propriedades físicoquímicas e estruturais de novas substâncias bioativas devese empregálas com extremo cuidado pois vários são os exemplos de fármacos oralmente ativos comerciais que violam um ou mais desses requisitos É importante obter informações sobre o perfil de hidrolipossolubilidade e seu impacto sobre o perfil de permeabilidade ainda nos estágios iniciais do processo de identificação de uma nova substânciaprotótipo pois auxilia a minimizar o risco de insucesso durante a etapa de desenvolvimento de novos candidatos a fármacos Regra dos Cinco de Lipinski Ciclosporina ativa por via oral Peso Molecular 1203 gmol Log P 75 Doadores de ligação de H 5 Aceptores de ligação de H 10