Produtos Naturais na Farmacologia: Propriedades e Aplicações Terapêuticas

Planejamento Racional de Fármacos Aula 04 2 Produtos Naturais Desde os tempos imemoriais o homem busca na natureza conforto para suas doenças e para melhorar suas boas experiências Nos primórdios os produtos naturais vegetais eram empregados tais quais ocorriam na natureza na forma de preparações próprias ou após isolamento da fonte natural Posteriormente devido ao avanço científico em especial da biologia e da química começam a surgir atividades de pesquisa que podem ser consideradas precursoras da química medicinal Estimase que pelo menos 25 de todos os medicamentos modernos são derivados diretamente ou indiretamente de plantas medicinais principalmente por meio da aplicação de tecnologias modernas ao conhecimento tradicional Produto natural como fármaco Semisíntese Planejamento racional e otimização de protótipos 3 Alcaloides Diferentes alcaloides originaram diversos fármacos de distintas classes terapêuticas como a morfina quinina e atropina A morfina originou fármacos hipnoanalgésicos exemplificado pelo tramadol A quinina alcaloide quinolínico extraído da Cinchona officinalis originou os antimaláricos da classe dos derivados 4 e 8aminoquinolínicos exemplificados pela cloroquina e primaquina 4 Produtos Naturais e Fármacos Anticâncer Os alcaloides indólicos vincristina e vimblastina são fármacos eficazes isolados da Vinca rosea amplamente empregados no tratamento de leucemias inclusive infantis Os pesquisadores deram certamente maior contribuição para a quimioterapia do câncer descobrindo duas substâncias naturais que foram introduzidas na terapêutica paclitaxel Taxol e camptotecina 5 Produtos Naturais e Fármacos Anticâncer 6 Estatinas Em 1976 um pesquisador japonês isolou do fungo Penicillium citrinum um derivado policetídeo denominandoo compactina ou mevastatina Em seguida o laboratório Merck realizou o isolamento de novos derivados de outras espécies de fungo levando à descoberta de uma nova entidade química desta classe a lovastatina que foi o derivado precursor da sinvastatina São fármacos antilipêmicos que atuam como inibidores da enzimachave na biossíntese do colesterol ahidroximetilglutaril CoA redutase HMGCoAR Planejamento Racional de Fármacos Planejamento Racional Protótipo Identificação Otimização Produto Natural Produto Sintético Protótipo Candidato à fármaco Otimização A etapa de otimização compreende o melhoramento da estrutura do protótipo através de modificações planejadas com auxílio de técnicas definidas aumento da potência e seletividade diminuição da toxicidade adequação do perfil farmacocinético ADMET estabelecimento da SAR Structure Activity Relationships A otimização busca 8 Planejamento Racional de Fármacos 9 Estratégias em Química Medicinal Modificação Molecular Simplificação molecular Hibridação molecular Bioisosterismo Modelagem Molecular Várias outras ferramentas 10 Simplificação Molecular Simplificação molecular consiste na modificação da estrutura da substância original preservando os pontos e grupos farmacofóricos para otimizar as propriedades farmacológicas ao reduzir seu padrão de complexidade molecular Estratégia útil para a modificação molecular de ligantes ou compostosprotótipos Simplificação molecular Empregada para otimizar propriedades farmacocinéticas ou farmacodinâmicas Simplificação Molecular Protótipo Molécula mais simples Menor PM Menor nº de grupos funcionais Menor nº de centros quirais Erythroxylum coca Efeito psicotrópico Atividade anestésica local Atividade anestésica local Sem efeito psicotrópico 11 Com os avanços no estudo da relação entre a estrutura química e a atividade essa estratégia passou a ser empregada de forma racional preservando as subunidades farmacofóricas previamente identificadas no composto protótipo SM morfina petidina Analgésico da classe das 4fenilpiperidinas quinina mefloquina SM Antimalárico Aprendizagem dessa ferramenta exemplos Simplificação Molecular 12 Outras estratégias de Simplificação Molecular Também são considerados simplificação molecular abertura e contração de anel abertura de anel 13 Hibridação Molecular Hibridação molecular compreende a reunião de características estruturais de dois compostos bioativos distintos em uma única nova estrutura originando uma nova substância que poderá apresentar as atividades de ambas as estruturas originais em uma única molécula Novo composto híbrido Pode ser denominado dual misto ou duplo em termos das suas propriedades farmacológicas Se mantiver ambas atividades originais Modificação molecular de ligantes e compostosprotótipos 14 S N O O OH N O H S N O S O Br F S O O S N O O O MeO Meloxicam inibidor de PGHS2 Inibidor de 5LOX Inibidor dual de PGHS2 e 5LOX Hibridação Molecular Inibidor de 5LOX Inibidor da COX2 Apresenta importantes propriedades duais sobre a 5LOX e a COX2 15 A gênese da ondansetrona foi baseada em modificações estruturais do protótipo tropisetrona Este fármaco foi desenhado a partir da hibridação molecular entre os protótipos cocaína e serotonina Antagonistas Serotoninérgicos Este fármaco possui propriedades antieméticas atuando como antagonista seletivo de receptores serotoninérgicos 5HT3 16 Bioisosterismo Bioisosterismo referese a compostos ou subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentam volumes moleculares formas distribuições eletrônicas e propriedades físicoquímicas semelhantes capazes de apresentar propriedades biológicas similares Protótipo Nova molécula Troca de um fragmento por outro Átomo Grupo funcional Anel aromático Propriedades similares Volume molecular Forma Distribuição eletrônica Propriedades físicoquímicas Troca isostérica Protótipo Nova molécula Apresentam a mesma atividade biológica Bioisosterismo Isosterismo 17 As motivações para aplicação do bioisosterismo podem estar relacionadas às fases farmacocinética modulando as propriedades de ADME ou farmacodinâmica de ação de um composto bioativo visando sua otimização Bioisosterismo Bioisosterismo Empregada para otimizar propriedades farmacocinéticas ou farmacodinâmicas Uma substituição bioisostérica efetuada com sucesso em uma série de substâncias que atuam em determinado sítio receptor não obrigatoriamente terá o mesmo êxito em uma outra série terapêutica envolvida com outro sítio receptor pois fundamentalmente as propriedades de reconhecimento molecular são distintas entre diferentes biorreceptores 18 A adição de um átomo de hidrogênio com um par de elétrons ie hidreto a um átomo fornece um pseudoátomo apresentando as mesmas propriedades físicas daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da Tabela Periódica do átomo inicial Regra empírica formulada por Grimm em 1925 Regra do Hidreto Trabalhos posteriores ampliaram consideravelmente o princípio do isosterismo 19 Bioisosterismo átomos e grupos monovalentes átomos e grupos divalentes átomos e grupos trivalentes átomos e grupos tetravalentes anéis equivalentes Clássico funcional grupos funcionais retroisosterismo bióforo pontos isostéricos anelação e retroanelação Não clássico Dividido em função da valência de átomos grupamentos ou radicais incluindo nesta categoria os anéis aromáticos ou não equivalentes Demais possibilidades foram classificadas como bioisosterismo não clássico 21 Bioisosterismo clássico Bioisosterismo Bioisosterismo clássico Bioisosterismo clássico Bioisosterismo clássico Bioisosterismo não clássico Bioisosterismo não clássico 22 Bioisosterismo Funcional Dopamina Análogo com propriedades semelhantes às catecolaminas pKa 91 pKa 96 Derivado da Naltrexona Bioisóstero não clássico grupamentos funcionais 23 Bioisosterismo Funcional Inibidor da enzima aldose redutase tratamento e controle do diabetes Bioisóstero não clássico grupamentos funcionais Vários exemplos de bioisósteros da função ácido carboxílico são conhecidos 24 Existem diversos isósteros das funções éster e amida A aplicação deste tipo de bioisosterismo se faz basicamente para prevenir a metabolização dessas funções vulneráveis à ação de enzimas hidrolíticas como esterases e amidases Bioisosterismo Funcional 25 O esquema abaixo ilustra o bioisosterismo clássico de anéis aromáticos a partir do benzeno 6p circundado por sistemas isósteros de seis e de cinco átomos No entorno temos anéis isostéricos com 10p e 14p Isósteros Clássicos de Anéis Aromáticos Bioisosterismo Clássico 26 Bioisosterismo Clássico Bioisosterismo clássico de anéis aromáticos e a descoberta dos antiinflamatórios da classe dos oxicams 27 Bioisosterismo e os Fármacos metoo O bioisosterismo tem sido usado em laboratórios de pesquisa de indústrias farmacêuticas na busca por novos fármacos de uma mesma classe terapêutica a partir da identificação de um fármaco inovador descoberto por outra empresa Este novo fármaco uma cópia terapêutica do protótipo inovador é denominado de metoo ou seja fármaco eutambém 1974 Descoberta da Cimetidina Primeiro fármaco capaz de prevenir e tratar a úlcera péptica A descoberta racional da cimetidina representou marcante inovação terapêutica Após sua descoberta diversos antagonistas H2 seletivos foram desenvolvidos sendo portanto novos fármacos metoo A descoberta da ranitidina permitiu à Glaxo atingir o primeiro lugar do ranking das indústrias farmacêuticas mundiais em faturamento superando o próprio protótipo cimetidina 28 Bioisosterismo e os Fármacos metoo Cimetidina apresenta três fragmentos estruturais principais a o anel imidazólico ortodissubstituído b uma unidade espaçadora c um término polar Cimetidina Ranitidina bioisosterismo metoo 29 Bioisosterismo e os Fármacos metoo metoo metoo 30 Bioisosterismo e os Fármacos metoo metoo Bioisosterismo clássico