Farmacodinâmica: Estudo dos Fármacos e sua Interação com Sistemas Biológicos

FARMACODINÂMICA Danielle Santos 2 SUMÁRIO 1 FARMACOLOGIA DO SISTEMA CARDIOVASCULAR 3 2 FARMACOLOGIA DO SISTEMA RENAL 25 3 ANTIDIABÉTICOS 38 4 ANTIINFLAMATÓRIOS ANALGÉSICOS E ANTIPIRÉTICOS 54 5 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA GASTRINTESTINAL 72 6 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA RESPIRATÓRIO 88 3 1 FARMACOLOGIA DO SISTEMA CARDIOVASCULAR Apresentação A farmacologia é um campo interdisciplinar que explora muitos aspectos da descoberta desenvolvimento e segurança de medicamentos Ela integra o conhecimento de várias disciplinas científicas incluindo química bioquímica biologia molecular fisiologia e patologia proporcionando um forte impacto na saúde humana A farmacodinâmica estuda como os fármacos moléculas químicas e biológicas interagem com os sistemas biológicos Você sabia que o nosso organismo tem a incrível capacidade de responder a moléculas químicas e biológicas mas ao mesmo tempo essas moléculas influenciam nossas respostas biológicas Por isso o conhecimento científico adquirido por meio de estudos farmacológicos fornece uma base para vários tratamentos além de determinar a segurança e eficácia dos medicamentos Nesta disciplina você estudará a farmacodinâmica de diferentes classes farmacoterapêuticas em diversos sistemas ou seja como os fármacos atuam nas células para realizar determinado efeito farmacológico além de conhecer as indicações e principais reações adversas Portanto neste bloco você irá estudar os efeitos dos medicamentos no sistema cardiovascular Iniciaremos com estudos sobre a regulação da pressão arterial entenderemos como ocorre a hipertensão arterial e você conhecerá os anti hipertensivos utilizados no tratamento dessa doença Também serão abordados os fármacos diuréticos e fármacos para tratamento da insuficiência cardíaca chamados cardiotônicos além dos antiarrítmicos Bons estudos 4 11 Farmacologia do sistema cardiovascular antihipertensivos 111 Regulação da pressão arterial e hipertensão arterial A pressão arterial é a força do sangue contra as paredes das dos vasos arteriais A força é gerada a cada batimento cardíaco à medida que o sangue é bombeado do coração para os vasos sanguíneos O tamanho e a elasticidade das paredes das artérias também afetam a pressão arterial Por exemplo quando o vaso está contraído o diâmetro do vaso sanguíneo diminui e a pressão aumenta Quando o vaso está dilatado o diâmetro do vaso está aumentado a força que o sangue exercerá na parede do vaso é menor portanto a pressão diminui A pressão sanguínea é aferida em milímetros de mercúrio mmHg Observe a figura abaixo que representa as alterações na pressão arterial diante de um vaso estreito ou com aumento de volume sanguíneo em um vaso normal Quando uma quantidade normal de volume sanguíneo flui em um vaso com diâmetro normal a pressão é normal Se há um aumento no volume sanguíneo fluindo em um vaso com diâmetro normal a pressão é aumentada E se um volume sanguíneo normal flui em um vaso com diâmetro estreito a pressão aumenta Figura 11 Alterações na pressão arterial diante de um vaso estreito ou com aumento de volume sanguíneo em um vaso normal Fonte Adaptada de httpsbitly3ZbLbNz Acesso em 05 jan 2023 5 E o que determina a pressão arterial Os fatores que determinam a pressão arterial PA são débito cardíaco DC e a resistência vascular periférica RVP sendo que PA DC x RVP DC FC frequência cardíaca X VS volume sistólico Alterações nos parâmetros DC RVP FC ou VS altera o raio das artérias o que resulta na alteração da PA A pressão arterial é regulada através mecanismos específicos sendo os principais alvos de antihipertensivos na farmacologia o mecanismo de regulação neural reflexo barorreceptor e o sistema hormonal de regulação SRAA sistema renina angiotensina aldosterona Mecanismos de regulação da pressão arterial Mecanismo barorreflexo Sistema neural de regulação O reflexo barorreceptor responde em curto prazo à diminuição da pressão arterial através de transmissão nervosa envolvendo o sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático Barorreceptores localizados no arco da aorta são estimulados O estímulo é transmitido ao tronco cerebral e ocorre ativação de fibras do sistema simpático ou parassimpático A ativação de receptores colinérgicos no coração leva à redução da frequência cardíaca A ativação de receptores adrenérgicos no coração leva ao aumento da frequência cardíaca e débito cardíaco A noradrenalina ativa receptores adrenérgicos nos vasos sanguíneos resultando em vasoconstrição e consequentemente aumento da pressão arterial Reflexo renorrenal Este sistema hormonal é desencadeado pelo sistema reninaangiotensinaaldosterona SRAA O SRAA é um regulador crítico do volume sanguíneo e da resistência vascular sistêmica responsável por alterações mais crônicas É composto por três compostos principais renina angiotensina II e aldosterona Esses três agem para elevar a pressão arterial em resposta à diminuição da pressão arterial renal diminuição do fornecimento de sal para o túbulo contorcido distal eou betaagonismo Por meio desses mecanismos o corpo pode elevar a pressão arterial de forma prolongada 6 Uma vez liberada no sangue a renina pode atuar em seu alvo o angiotensinogênio O angiotensinogênio é produzido no fígado e é encontrado na circulação sistêmica A renina então atua para clivar o angiotensinogênio em angiotensina I A angiotensina I é fisiologicamente inativa mas atua como precursora da angiotensina II A conversão de angiotensina I em angiotensina II ocorre pela catalisação realizada pela enzima conversora de angiotensina ECA A ECA é encontrada principalmente no endotélio vascular dos pulmões e rins Após a angiotensina I ser convertida em angiotensina II haverá tem efeitos no rim córtex adrenal arteríolas e cérebro ligandose aos receptores da angiotensina II tipo I AT1 e tipo II AT2 A ativação do receptor AT1 pela angiotensina II promove vários efeitos dependendo da localização do receptor a saber nas artérias promove vasoconstrição que leva ao aumento da pressão arterial na glândula adrenal estimula a secreção de aldosterona A aldosterona atua nos túbulos renais promovendo retenção de H2O reabsorção de NA e Cl e excreção de K na hipófise lobo posterior promove secreção de ADH Hormônio antidiurético ou vasopressina Esse hormônio atua no rim nos ductos coletores promovendo reabsorção de H2O Em conjunto todas essas ações biológicas levam à elevação da pressão arterial Reflexos cardiopulmonares Está relacionado a variações no volume sanguíneo e o peptídeo natriurético atrial secretado pelo átrio e regula a pressão devido à excreção de sódio e água Essa excreção resulta em redução do volume sanguíneo que diminui a pressão arterial Esse sistema é ativado quando a musculatura cardíaca for excessivamente distendida Quimiorreceptores centrais e periféricos Os quimiorreceptores centrais detectam a pressão parcial de CO2 e os quimiorreceptores periféricos detectam a pressão parcial de O2 Por exemplo em casos de emergência PCO2 elevada no cérebro os quimiorreceptores detectam essa elevação e direcionam o fluxo sanguíneo para o local promovendo vasodilatação 7 112 Hipertensão arterial A hipertensão arterial é uma doença crônica assintomática e multifatorial podendo ocorrer por diversos fatores tais como genéticosepigenéticos ambientais e sociais destacamse idade gênero e etnia prevalência maior em mulheres e raça negra sobrepesoobesidade consumo de sal consumo de álcool e sedentarismo Uma pessoa é diagnosticada com hipertensão arterial quando há um aumento persistente da pressão arterial PA ou seja PA sistólica maior que a 139 mmHg eou PA diastólica maior que 89 mmHg A hipertensão arterial é uma doença assintomática contudo quando a pressão está muito elevada a pessoa pode apresentar os seguintes sintomas epistaxe cansaço excessivo formigamento cefaleia dor na nuca náuseas e vômitos 113 Fisiopatologia da hipertensão arterial O mecanismo fisiopatológico da hipertensão arterial ainda não é totalmente compreendido Vários mecanismos fisiológicos estão envolvidos na manutenção da pressão arterial normal e desregulações podem levar ao desenvolvimento da hipertensão arterial Entre os fatores mais estudados estão a ingestão de sal a obesidade e a resistência à insulina o sistema reninaangiotensina e o sistema nervoso simpático genética disfunção endotelial manifestada por alterações na endotelina e óxido nítrico baixo peso ao nascer e nutrição intrauterina e anomalias neurovasculares O aumento da pressão arterial pode ocorrer com aumento do débito cardíaco que pode ocorrer com aumento do volume sanguíneo resistência vascular periférica elevada vasoconstrição ou uma combinação de ambos Ou seja vasoconstrição constante e aumento do volume sanguíneo são fatores que contribuem para a elevação do débito cardíaco Essas alterações constantes caracterizam a hipertensão arterial Cada um desses mecanismos é regulado por sua vez por processos hemodinâmicos neurais humorais e renais todos os quais variam em sua contribuição de um indivíduo para outro A hipertensão arterial pode desencadear consequências como acidente vascular encefálico AVE retinopatias cardiopatia insuficiência renal 8 114 Antihipertensivos Como o aumento da pressão arterial ocorre devido à vasoconstrição e aumento de volume os fármacos antihipertensivos atuam na redução da vasoconstrição promovendo vasodilatação ou redução do volume sanguíneo Existem diferentes classes farmacoterapêuticas utilizadas no tratamento da hipertensão arterial Vamos conhecêlas 1141 Inibidor de Renina Fármaco Alisquireno Indicação Hipertensão arterial Mecanismo de ação bloqueia o SRAA ligandose à renina impedindoa de clivar o angiotensinogênio em angiotensina I Com isso a formação de angiotensina II não ocorre e consequentemente os efeitos promovidos por esse peptídeo vasoconstrição e aumento do volume sanguíneo não ocorrem o que resulta na diminuição da pressão arterial Reações Adversas diarreia erupção cutânea angioedema Curiosidade Devido ao alisquireno ter sido relatado a causar angioedema e casos de edema envolvendo a face mãos ou o corpo inteiro ocorreu a descontinuação desse fármaco pela indústria farmacêutica 1142 Inibidores da Enzima Conversora de Angiontensina II iECAs Fármacos Captopril enalapril benazepril lisinopril moexipril perindopril ramipril Indicações Hipertensão arterial infarto agudo do miocárdio insuficiência cardíaca Mecanismo de ação impedem a conversão da angiotensina I em angiotensina II por inibir a enzima conversora de angiotensina Se a angiotensina II não for sintetizada não ocorrerá sua ação portanto não haverá vasoconstrição ou aumento do volume sanguíneo que resulta na diminuição da pressão arterial Reações adversas tosse seca hipotensão proteinúria distúrbios do paladar Curiosidade A tosse seca produzida pelos iECAs é muito comum Mas por que ocorre essa reação adversa 9 Observe na figura abaixo que a calicreína é uma enzima que converte cininogênio em bradicinina um importante vasodilatador A bradicinina é degradada pela enzima cininase II resultando em produtos inativos A tosse seca ocorre porque o iECA é um fármaco inibidor da enzima conversora de angiotensina iECA que por sua vez também atua como inativador da enzima cininase II responsável pela degradação da bradicinina pulmonar Com a inativação da cininase II pelo iECA a bradicinina não será degradada e consequentemente a concentração de bradicinina aumenta resultando na tosse seca Figura 12 Mecanismo de síntese e degradação de bradicinina e ocorrência de tosse por iECA Fonte Adaptada de Sociedade Brasileira de Cardiologia SBC 2002 1143 Bloqueadores dos receptores de angiotensina II BRAs Não aumentam a bradicinina e as reações adversas que ela acarreta tosse e broncoespasmo Tomada única diária Fármacos Candesartan irbesartan losartana telmisartan valsartan Indicações Hipertensão arterial pressão alta insuficiência cardíaca Mecanismo de ação bloqueiam o receptor de angiotensina II AT1 diminuindo a resistência periférica e o volume sistólico que resulta na diminuição da pressão arterial Reações Adversas hipotensão comprometimento renal reversível Na figura 13 os inibidores de renina realizam a inibição da renina com isso o angiotensinogênio não é convertido em angiotensina I Os Inibidores da enzima conversora de angiotensina ECA impedem a conversão de angiotensina I em angiotensina II 10 A classe dos bloqueadores dos receptores de angiotensina II bloqueia os receptores de angiotensina II AT1 e com isso impede a ação da angiotensina II portanto nos vasos não haverá vasoconstrição resultando na diminuição da pressão arterial 1144 βbloqueadores ou bloqueadores β adrenérgicos Fármacos Propranolol Fármaco não seletivo Indicações Hipertensão arterial arritmia cardíaca redução da frequência de enxaquecas Sintomas físicos da ansiedade patológica como diminuição da frequência cardíaca tremores palpitações Mecanismo de ação bloqueia os receptores adrenérgicos β Devido aos receptores β1 serem bloqueados pelo cloridrato de propranolol as respostas cronotrópicas ritmo cardíaco inotrópicas força de contração e vasodilatadoras à estimulação beta adrenérgica diminuem resultando na diminuição da pressão arterial Atua tanto nos receptores adrenérgicos β1 como no β2 O bloqueio do receptor β2 adrenérgicos nos pulmões acarreta broncoconstrição ocorrendo falta de ar Reações Adversas batimentos cardíacos lentos ou irregulares uma sensação de tontura chiado ou dificuldade para respirar contraindicado para pacientes com asma DPOC e enfisema pulmonar Fármacos Atenolol bisoprolol metoprolol São mais seletivos para β1 adrenérgicos Indicação Hipertensão arterial e angina Mecanismo de ação bloqueia os receptores β1 adrenérgicos impedindo a ação de produtos químicos naturais do organismo como epinefrina adrenalina no coração e nos vasos sanguíneos Reduz liberação de renina pelas células justaglomerulares diminuindo atividade do sistema renina angiotensina Reações Adversas Dor torácica batimentos cardíacos lentos ou irregulares sensação de tontura 1145 Alfabloqueadores Fármacos Prazosina e doxazosina Indicação Hipertensão arterial A redução da pressão arterial pode diminuir o risco de acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco Mecanismo de ação Atua no bloqueio dos receptores α1adrenérgicos póssinápticos impedindo ação da noradrenalinaadrenalina Reações Adversas tontura 11 1146 Adrenergicos de acao central Fármacos Clonidina Metildopa Metildopa é um prófármaco precursor do agonista alfa2 alfametilnoradrenalina utilizado em mulheres hipertensas durante a gravidez no entanto a clonidina não deve ser utilizada por gestantes Classe terapêutica Antihipertensivo de ação central Indicação Hipertensão arterial Mecanismo de ação tanto clonidina quanto metildopa ativam os receptores α2 adrenérgicos em neurônios présinápticos do sistema nervoso central Ao se ligar nesses receptores ocorre ativação da proteína G que inativa a proteína adenilato ciclase reduzindo os níveis de AMPc que resulta na diminuição da liberação de noradrenalina nos neurônios Devido à redução desse neurotransmissor haverá uma menor atividade simpática da noradrenalina que possui ação vasoconstritora e no coração elevase a frequência cardíaca e força de contração aumentando a pressão arterial Com a diminuição da liberação de noradrenalina esses efeitos cardiovasculares diminuem e em consequência ocorre a redução da pressão arterial Reações Adversas bradicardia hipotensão postural edema hipertensão grava efeito rebote Adrenergicos de acao central de 2ª geração Fármacos Moxonidina rilmenidina Indicação Hipertensão arterial Mecanismo de ação a moxonidina e rilmenidina ativa os receptores I1imidazolina receptores I1 na medula rostroventrolateral RVLM reduzindo a atividade do sistema nervoso simpático A monoxidina e rilmenidina estimulam os receptores imidazolínicos I1 que consequentemente resulta na inibição do sistema nervoso simpático e diminuição da liberação de noradrenalina e adrenalina e com isso ocorre a diminuição da resistência vascular periférica e portanto redução da pressão arterial 1146 Bloqueadores de canais de cálcio CLASSE QUÍMICA Diidropiridinas Nifedipino atua nos vasos Anlodipino atua nos vasos CLASSE QUÍMICA Fenilalguilamina Verapamil atua no coração CLASSE QUÍMICA Benotiazepina Diltiazem atua no coração 12 Os bloqueadores de canais de cálcio agem nos canais de cálcio do tipo L promovendo bloqueio da sua abertura e entrada de cálcio Com isso ocorrerá diminuição de cálcio e não ocorrerá contração muscular No músculo liso vasos promove vasodilatação e no músculo cardíaco coração diminui a frequência cardíaca resultando na redução da pressão arterial Fármacos Nifedipino anlodipino Indicação Hipertensão essencial e crise hipertensiva e anginas angina do peito crônica estável angina do peito vasoespástica Mecanismo de ação impedem o influxo de cálcio nas fibras musculares lisas por bloqueio competitivo com o Ca que entra pelos canais Reações Adversas constipação intestinal rubor facial e cefaleia Fármaco Verapamil Indicação Isquemia cardíaca falta de oxigênio hipertensão arterial leve e moderada prevenção de arritmias angina Mecanismo de ação por bloquear canais de cálcio relaxa os vasos sanguíneos para que o coração não precise bombear com muita força Também aumenta o suprimento de sangue e oxigênio para o coração e diminui a atividade elétrica no coração para controlar a frequência cardíaca Reações Adversas hipotensão edema bradicardia Fármaco Diltiazem Indicação Hipertensão arterial angina taquicardia e coronariopatias palpitações Mecanismo de ação O diltiazem inibe a entrada de íons cálcio no músculo liso cardíaco durante a despolarização A diminuição de cálcio intracelular leva ao aumento do relaxamento do músculo liso resultando em vasodilatação arterial e portanto diminuição da pressão arterial Reações Adversas Cefaleia tontura erupções cutâneas edema de membros inferiores 1147 Vasodilatadores diretos Hidralazina Minoxidil nitroprussiato de sódio mononitro de isossorbida e nitroglicerina Fármaco Hidralazina Indicação Utilizado de forma isolada ou adjuvante à terapia padrão para tratar a hipertensão essencial préeclâmpsia É a primeira escolha para hipertensão grave na gestação 13 Mecanismo de ação É um vasodilatador direto das arteríolas Está associado à homeostase do cálcio intracelular Especificamente atua inibindo a liberação de cálcio induzida por inositol trifosfato IP3 do retículo sarcoplasmático das células do músculo liso e inibe a fosforilação da miosina no músculo liso arterial Reações Adversas Induz atividade simpática intensa aumento da frequência e contratilidade cardíaca retenção hídrica edema principalmente nos péstornozelo Rush cutâneo Inchaço dos olhos A hidralazina pode ser associada com betabloqueadores para redução da taquicardia reflexa Fármaco Minoxidil O Minoxidil é um potente agente vasodilatador periférico para o tratamento da hipertensão refratária grave Devido aos seus graves efeitos colaterais o Minoxidil oral é utilizado para casos de hipertensão grave que relutam em doses máximas de três agentes antihipertensivos Indicações Utilizado em pacientes não responsivos a diuréticos associados a mais dois outros antihipertensivos O uso tópico é aplicado para alopecia androgênica calvície hereditária em homens adultos Mecanismo de ação Reduz a pressão arterial ao diminuir a resistência vascular periférica O Minoxidil ativa os canais de K resultando em hiperpolarização estabilização da membrana plasmática do músculo liso e contração reduzida Minoxidil é um prófármaco que requer conversão em sulfato de Minoxidil um metabólito quantitativamente menor para ocorrer seu efeito vasodilatador Reações Adversas Retenção de sódio e água edema ganho de peso taquicardia Curiosidade Em 1987 foi desenvolvida uma forma tópica de Minoxidil para tratar a alopecia androgênica inicialmente para homens e posteriormente para mulheres Atualmente o uso de Minoxidil é contraindicado para uso em mulheres no Brasil Figura 13 Mecanismo de ação do minoxidil tópico Fonte Adaptada de Kolonko via Shutterstock 14 O Minoxidil é um estimulador do crescimento capilar A enzima sulfotransferase do couro cabeludo transforma o Minoxidil em sulfato de Minoxidil a forma ativa da molécula Na ação capilar o Minoxidil age encurtando a fase telógena fazendo com que os folículos capilares quiescentes entrem prematuramente na fase anágena Além disso o Minoxidil prolonga a duração da fase anágena resultando no aumento do comprimento e do diâmetro do cabelo Fármaco Nitroprussiato de sódio Infusão intravenosa possui T12 curto Indicação Hipertensão grave de emergência Mecanismo de ação Atua como uma pródroga reage com grupos sulfidrila nos eritrócitos assim como albumina e outras proteínas para produzir óxido nítrico um vasodilatador A ação vasodilatadora do óxido nítrico leva à redução da pressão arterial Reações Adversas Aumento da frequência cardíaca hipotensão Fármaco Mononitrato de isossorbida Indicação Insuficiência coronária insuficiência cardíaca tratamento e prevenção de angina Mecanismo de ação isossorbida É um agente antianginoso e vasodilatador que relaxa o músculo liso vascular para prevenir e controlar a angina de peito A ação farmacológica é mediada pelo metabólito ativo o óxido nítrico que é liberado quando o mononitrato de isossorbida é metabolizado O monofosfato de guanosina cíclico cGMP ativa muitas fosforilações dependentes de proteína quinase o que aumenta a recaptação de cálcio no retículo sarcoplasmático aumenta o cálcio extracelular e abre o canal de potássio controlado por cálcio Isso resulta na inativação da miosina nas fibras musculares lisas impedindo contração e resultando no relaxamento do músculo liso dos vasos sanguíneos com isso a diminuição da pressão arterial Reações Adversas Tontura fraqueza palpitações vertigem dores de cabeça náuseas Fármaco Nitroglicerina Indicação Hipertensão préoperatória infarto agudo do miocárdio insuficiência cardíaca congestiva Mecanismo de ação nitroglicerina A nitroglicerina convertese em óxido nítrico NO no corpo que ativa a enzima guanilato ciclase que converte guanosina trifosfato GTP em guanosina 35monofosfato cGMP no músculo liso vascular e em outros tecidos O cGMP portanto ativa muitas fosforilações dependentes de proteína quinase o que aumenta a recaptação de cálcio no retículo sarcoplasmático aumenta o cálcio extracelular e abre o canal de potássio controlado por cálcio 15 Isso resulta na inativação da miosina nas fibras musculares lisas impedindo contração e resulta no relaxamento do músculo liso dos vasos sanguíneos com isso a diminuição da pressão arterial Reações Adversas Tontura fraqueza palpitações vertigem dores de cabeça náuseas 12 Farmacologia do sistema cardiovascular diuréticos e cardiotônicos 121 Diuréticos Os diuréticos são uma classe de fármacos que agem aumentando a diurese ou seja a excreção urinária por atuar no bloqueio da reabsorção de sódio nos túbulos no néfron São usados no manejo e tratamento de doenças edematosas e outras doenças não edematosas O entendimento do mecanismo dos diuréticos é melhor compreendido com estudos da fisiologia renal Figura 14 Sistemas de transporte tubular e locais de ação dos diuréticos ADH hormônio antidiurético PTH paratormônio Fonte KATZUNG MASTERS TREVOR 2014 p 252 16 1211 Diuréticos de alça São diuréticos potentes e promovem eliminação de 15 a 20 do Na filtrado Os diuréticos de alça atuam nos túbulos renais especificamente na porção ascendente da Alça de Henle inibindo o transportador de NaK2Cl o que resulta no impedimento da reabsorção de muitos íons como sódio cloro e potássio que consequentemente leva à diminuição da reabsorção de água no túbulo coletor e ao aumento da excreção urinária Os estados de sobrecarga hídrica e os tratamentos alternativos da hipertensão podem ser tratados efetivamente com o uso de diuréticos de alça Fármacos Furosemida e bumetanida Indicações Tratamento de condições de sobrecarga hídrica como insuficiência cardíaca síndrome nefrótica ou cirrose e hipertensão além de edema Mecanismo de ação Bloqueiam o cotransportador NaK2Cl na membrana apical do ramo ascendente espesso da alça de Henle portanto bloqueando o cotransportador há inibição da reabsorção de sódio e cloreto Ao inibir a reabsorção de NaCl a tonicidade no interstício diminui e como resultado a excreção de água livre aumenta O bloqueio do cotransportador NaK2Cl torna o potássio incapaz de ser reabsorvido de volta ao lúmen o que resulta na perda de íons cálcio e magnésio Reações Adversas Hiponatremia hipocalemia hipocloremia hipomagnesemia alcalose metabólica azotemia prérenal desidratação hipertrigliceridemia hipercolesterolemia hiperuricemia gota inquietação cefaleia tontura vertigem hipotensão postural e síncope ototoxicidade surdez e em pacientes com insuficiência renal que recebem altas doses mialgias e dores musculares 1212 Diuréticos tiazídicos São menos eficazes que os diuréticos de alça visto que 90 da carga de Na sofre reabsorção antes de alcançar o túbulo contorcido distal São considerados moderadamente eficazes Fármacos Hidroclorotiazida e a clortalidona Indicações hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva Mecanismo de ação bloqueia o transportador NaCL no túbulo distal que resulta no aumento de eliminação de Na Cl K e água O bloqueio do canal NaCl causa aumento da retenção de sódio e água no lúmen e diminuição do Na no túbulo contorcido distal Ao mesmo tempo o bloqueio do canal NaCl aumenta o fluxo de íons através do canal NaCa resultando em aumento da reabsorção de cálcio no interstício em troca do Na retornar ao túbulo contorcido distal Reações Adversas Hipocalemia hiponatremia hipercalcemia hiperglicemia 17 1213 Diuréticos poupadores de potássio Possuem ação diurética limitada e não excretam potássio São associados com os diuréticos de alça ou tiazídicos para prevenir a eliminaçãoperda de potássio Fármacos Triantereno amilorida Indicações Prevenção da hipopotassemia e hipomagnesemia em pacientes que utilizam diuréticos Mecanismo de ação Inibem os canais de Na do epitélio renal e com isso sua troca por K Atuam nos túbulos coletores inibindo a reabsorção de Na e da redução da excreção de K Reações adversas Hipercalemia erupções cutâneas Fármaco Espironolactona Indicação Prevenção da hipopotassemia e hipomagnesemia em pacientes tomando diuréticos hipertensão arterial insuficiência cardíaca congestiva hiperaldosteronismo edema síndrome nefrótica ascite cirrose hepática Mecanismo de ação A espironolactona e a eplerenona ligamse aos receptores de mineralocorticoides e reduzem a atividade da aldosterona Bloqueia os receptores intracelulares de aldosterona nas células do túbulo distal o que resulta na inibição das ações da aldosterona ou seja não há retenção de Na e água o qual serão excretados Reações adversas Por não ser seletivo pode atuar em outros receptores de esteroides que em consequência pode ocorrer ginecomastia hipercalemia distúrbios menstruais e atrofia testicular 122 Cardiotônicos Os cardiotônicos são fármacos que atuam do efeito tônico no coração ou seja aumentam a força de contração e consequentemente aumentam o débito cardíaco Os fármacos cardiotônicos podem ser inotrópicos positivos ou sejam aumentam a força de contração do coração promovendo aumento do débito cardíaco Vários inotrópicos atuam por mecanismos diversos mas o resultado final da ação inotrópica é devido ao aumento dos níveis intracelulares de cálcio o qual contribui para aumentar a contração do músculo cardíaco A contratilidade do miocárdio depende do Ca2 intracelular e por isso é necessária a entrada de Ca2 através da membrana celular e o armazenamento de Ca2 no retículo sarcoplasmático 18 1221 Insuficiência cardíaca A insuficiência cardíaca ocorre quando o débito cardíaco é inadequado ao fornecimento de oxigênio necessário para o organismo A insuficiência cardíaca é uma doença progressiva e ocorre devido à diminuição gradativa da função do coração levando o paciente à descompensação e internação hospitalar O tratamento é realizado com base nos sintomas na progressão da doença e na descompensação cardíaca As principais classes farmacoterapêuticas utilizadas no tratamento de insuficiência cardíaca são inibidores da enzima conversora da angiotensina bloqueadores dos receptores da angiotensina II betabloqueadores antagonistas dos receptores mineralocorticoides diuréticos de alça e tiazídicos vasodilatadores diretos nitrato e hidralazina Devido à insuficiência cardíaca estar diretamente relacionada ao controle de contratilidade cardíaca cardiotônicos são utilizados para equilibrar e estabelecer uma força de contração adequada A seguir você irá compreender as classes de cardiotônicos utilizadas no tratamento da insuficiência cardíaca 1222 Glicosideos digitalicos Fármaco Digoxina A digoxina é desenvolvida a partir da planta dedaleira conhecida como Digitalis purpurea É um glicosídeo cardiotônico e pertence à classe dos digitálicos Possui baixo índice terapêutico Indicação Insuficiência cardíaca congestiva Mecanismo de ação A digoxina possui dois mecanismos principais de ação 1 Ionotrópica positiva Aumenta a força de contração do coração inibindo reversivelmente a atividade da bomba miocárdica NaK ATPase uma enzima que controla o movimento de íons para dentro do coração A digoxina induz um aumento no sódio intracelular que irá conduzir um influxo de cálcio no coração e causar um aumento na contratilidade O débito cardíaco aumenta com uma diminuição subsequente nas pressões de enchimento ventricular 2 Inibição do nó Átrio Ventricular AV A digoxina possui efeitos vagomiméticos no nó AV Ao estimular o sistema nervoso parassimpático diminuise a condução elétrica no nó atrioventricular portanto diminuise a frequência cardíaca Reações Adversas Irritação na pele dor de cabeça ginecomastia fraqueza 19 1223 Inibidores da fosfodiesterase Fármacos Milrinona anrinona Indicação Insuficiência cardíaca congestiva Mecanismo de ação Os inibidores de fosfodiesterase tipo III que é o subtipo específico do coração a enzima responsável pela degradação intracelular do cAMP aumentam a contratilidade do miocárdio Com a fosfodiesterase tipo III inibida não haverá degradação de AMPc e portanto a ação do AMPc ocorrerá por mais tempo promovendo aumento do cálcio intracelular e da força de contração do miocárdio e vasodilatação A milrinona possui ação inotrópica positiva ação vasodilatadora e pouca atividade cronotrópica Reações Adversas Taquicardia ventricular arritmias hipotensão Fármaco Levosimendana Indicações Tratamento a curto prazo de descompensação aguda da insuficiência cardíaca crônica grave em situações em que a terapia convencional não é suficiente e em casos em que suporte inotrópico é considerado apropriado Mecanismo de ação Inibe a fosfodiesterase e também aumenta a sensibilidade ao cálcio promovendo aumento da contratibilidade cardíaca ou seja melhora a força de contração mas não prejudica o relaxamento ventricular Reações Adversas Hipocalemia taquicardia insônia dor de cabeça vertigem Outros fármacos que aumentam a contratilidade do miocárdio A dobutamina um agonista β1adrenérgico por possuir atividade inotrópica positiva é indicada para insuficiência cardíaca aguda reversível por exemplo após cirurgia cardíaca choque cardiogênico ou séptico O glucagon também aumenta a contratilidade do miocárdio por aumento da síntese de cAMP e tem sido usado em pacientes com disfunção cardíaca aguda por superdosagem de betabloqueadores O Omecamtiv Mecarbil ativa a miosina cardíaca e aumenta a velocidade da hidrólise do ATP acelerando dessa forma a produção de um forte complexo actinamiosina isto leva ao aumento da produção de força O Mavacanten é um inibidor alostérico seletivo de primeira classe da ATPase da miosina cardíaca que reduz a formação de pontes cruzadas actinamiosina reduzindo portanto a contratilidade miocárdica e melhorando energia do miocárdio 20 13 Antiarrítmicos Segundo Vaughan Willins os antiarrítmicos possuem classificação a saber Classe I Classe II Classe III e Classe IV Classe I Fármacos que bloqueiam canais de sódio São subdivididos em Ia Ib e Ic Vejamos abaixo algumas características de cada um desses subtipos Ia Fármaco Disopiramida Indicação Arritmias ventriculares prevenção de fibrilação atrial paroxística Mecanismo de ação Age no bloqueio dos canais de sódio diminuindo a propagação do potencial de ação nas células excitáveis como cardiomiócitos Reações adversas Distúrbios no olho sistema urinário hipoglicemia e icterícia Ib Fármaco Lidocaína intravenosa Indicação Anestesia local Atualmente é raramente utilizada como antiarrítmico Mecanismo de ação Age no bloqueio dos canais de sódio diminuindo a propagação do potencial de ação nas células excitáveis como cardiomiócitos Reações adversas Nervosismo tontura euforia confusão sonolência vertigem visão dupla ou turva vômitos Ic Fármaco Flecainida Indicação Prevenção de fibrilação atrial paroxística Mecanismo de ação Bloqueia canais de sódio no coração retardando o potencial de ação cardíaco Reações adversas Hipotensão náuseas vômitos diarreia anorexia rush cutâneo confusão mental Classe II Antagonistas dos receptores βadrenérgicos Fármaco Propranolol Os antagonistas βadrenérgicos descritos anteriormente também são utilizados como antiarrítmicos O propranolol como vários outros fármacos desse tipo tem certa ação de classe I além de bloquear os receptores βadrenérgicos Isso pode contribuir para seus efeitos antiarrítmicos Classe III Fármacos que bloqueiam canais de potássio Fármaco Amiodarona 21 Mecanismo de ação Age no bloqueio dos canais de potássio A amiodarona funciona principalmente bloqueando as correntes retificadoras de potássio responsáveis pela repolarização do coração durante a fase 3 do potencial de ação cardíaco Esse efeito de bloqueio dos canais de potássio resulta em aumento da duração do potencial de ação de prolongamento do período refratário efetivo nos miócitos cardíacos A excitabilidade do miócito é diminuída impedindo que os mecanismos de reentrada e os focos ectópicos perpetuem as taquiarritmias Reações adversas Náusea e vômito fotossensibilidade cutânea formação de depósitos na córnea Fármaco Sotalol Indicações Arritmias cardíacas angina pectoris dor no peito pósinfarto do miocárdio Mecanismo de ação O sotalol é um betabloqueador não cardiosseletivo que também possui propriedades bloqueadoras dos canais de potássio por ser um potente inibidor competitivo da corrente de potássio Esse fármaco prolonga a duração do potencial de ação e o período refratário efetivo no átrio ventrículo e tecido nodal e extranodal Classe IV Antagonistas do cálcio Fármaco Verapamil Já descrito anteriormente no item antihipertensivos Mecanismo de ação Bloqueia de canais de cálcio impedindo a entrada de cálcio na célula resultando em vasodilatação Antiarrítmicos não classificados no sistema Vaughan Williams Fármaco Atropina Indicação Bradicardia sinusal Fármaco Isoprenalina Indicação Digoxina Fármaco Adrenalina Indicação Parada cardíaca Fármaco Isoprenalina Indicação Bloqueio cardíaco Fármaco Digoxina Indicação Fibrilação atrial rápida Fármaco Adenosina Indicação Taquicardia supraventricular Fármaco Cloreto de cálcio Indicação Taquicardia ventricular por hiperpotassemia Fármaco Cloreto de mangésio Indicação Fibrilação ventricular toxicidade por digoxina Figura 15 Fluxograma apresenta a fase do potencial de ação cardíaco em que cada uma dessas classes de fármaco tem seu principal efeito Fonte RITTER p 615 O potencial de ação cardíaco é o ciclo de movimento iônico que leva à despolarização e repolarização sucessivas do miócito cardíaco e também à contração muscular A fase de repouso do miócito cardíaco tem um potencial de membrana de repouso de 80 mV negativos a 90 mV negativos na linha de base Os medicamentos antiarrítmicos retardam o movimento iônico em várias fases do potencial de ação cardíaco e são classificados em fases Fase 0 Fase de despolarização do potencial de ação ocorre pelo movimento rápido de íons sódio Na para dentro da célula ao longo de um gradiente eletroquímico que leva a um potencial de membrana de aproximadamente 30 mV positivo Fase 1 A fase inicial ou inicial de repolarização do potencial de ação envolve o efluxo de íons potássio K Fase 2 Fase O platô há um equilíbrio do movimento de íons de cálcio para dentro que compensa o movimento de K para fora Fase 3 Fase a repolarização do potencial de ação é causada principalmente pelo movimento de íons K ao longo de seu gradiente eletroquímico para fora da célula essencialmente transportando a carga positiva do íon K para fora da célula Restaura o potencial negativo do miócito cardíaco Fase 4 Restauração da NaKATPase que restaura o potencial de repouso da membrana do miócito cardíaco 23 Conclusão Neste bloco vimos parte da farmacologia cardiovascular englobando os anti hipertensivos diuréticos cardiotônicos e antiarrítmicos Os antihipertensivos são um grupo amplo de medicamentos e os profissionais de saúde são recomendados a ter cuidado especial no monitoramento da adesão e possíveis reações adversas a esses medicamentos Os agentes cardiotônicos com ação sensibilizadora de Ca2 são mais eficazes e pacientes em uso de digoxina devem ser monitorados devido ao baixo índice terapêutico para evitar intoxicações O tratamento da hipertensão é essencial na prevenção de doenças cardiovasculares e a escolha precisa da classe de medicamentos é fundamental para alcançar o controle adequado com menos efeitos colaterais Em relação aos antiarrítmicos cada fármaco da classificação de Vaughn Williams inclui perfis distintos de efeitos colaterais que requerem monitoramento individual PARA SABER MAIS Sugestão de leitura Para saber mais sobre o potencial de ação do coração leia o capítulo Os potenciais de ação no miocárdio a partir da página 451 no livro Fisiologia Humana uma abordagem integrada escrito por Dee U Silverthorn disponível na Minha Biblioteca 24 REFERÊNCIAS BARROSO Weimar Kunz Sebba et al Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial 2020 Arq Bras Cardiol v 116 n 3 p 516658 mar 2021 Disponível em DOI httpsdoiorg1036660abc20201238 Acesso em 10 jan 2023 FUCHS Flávio D WANNMACHER Lenita Farmacologia Clínica e Terapêutica 5ª ed Barueri Grupo GEN 2017 KATZUNG Berthram G MASTERS Susan B TREVOR Anthony J Farmacologia básica e clínica tradução Ademar Valadares Fonseca et al revisão técnica Almir Lourenço da Fonseca 12ª ed Porto Alegre AMGH 2014 RITTER James M et at Rang Dale Farmacologia 9ª ed Barueri Grupo GEN 2020 ROHDE Luis E et al Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda Arq Bras Cardiol v 111 n 3 p 436539 set 2018 Disponível em httpsdoiorg105935abc20180190 Acesso em 10 jan 2023 SILVERTHORN Dee U Fisiologia Humana uma abordagem integrada tradução Adriane Belló Klein et al revisão técnica Maria Flávia Marques Ribeiro Mauricio Krause Paulo Cavalheiro Schenkel 7ª ed Porto Alegre Artmed 2017 WHALEN Karen FINKELL Richard PANAVELIL Thomas A Farmacologia Ilustrada 6ª ed Porto Alegre Artmed Editora 2016 25 2 FARMACOLOGIA DO SISTEMA RENAL Apresentação Neste bloco você estudará o mecanismo de ação e usos terapêuticos de fármacos usados no tratamento de doenças que afetam o sistema renal Antes de você seguir seus estudos devemos ressaltar que a farmacologia do sistema renal é estreita Isso porque existem duas classes de fármacos disponíveis são os diuréticos e os inibidores da enzima conversora de angiotensina II IECAs Quando estes fármacos são usados no sistema renal serão úteis para a hipertensão arterial para a insuficiência renal e nefropatia Antes de abordar os fármacos e suas ações iremos relembrar algumas informações importantes a respeito do sistema renal Vamos iniciar Bons estudos 26 21 Sistema renal 211 Os rins e suas funções Os rins desempenham um importante papel no nosso organismo uma vez que são responsáveis por excretar diversos produtos de degradação ajudar a manter a pressão arterial regular a produção de eritrócitos entre outras funções Sabese que para desempenhar essas atividades essenciais os rins executam suas ações de modo integrado com vários sistemas do corpo com destaque para a cooperação existente com o sistema cardiovascular conforme visto no bloco 1 E você recordase onde estão localizados os rins Os seres humanos possuem dois rins que estão localizados abaixo da caixa torácica atrás da cavidade peritoneal junto a parede posterior do abdômen um de cada lado da coluna vertebral EATON POOLER 2016 conforme pode ser visto na imagem abaixo Figura 21 Posição anatômica dos rins no corpo humano Fonte Magic mine via Shutterstock Os rins são os órgãos responsáveis pela produção da urina e por este motivo estão localizados numa posição acima da bexiga que está posicionada na parte inferior do abdômen e é o órgão responsável por reter a urina por um período 27 Os rins conectamse com a bexiga por meio dos ureteres que são uma espécie de ductos responsáveis por transportar a urina até a bexiga Por fim está conectada à uretra canal responsável por levar a urina para fora do corpo ou seja expelindoa para o meio externo Toda esta anatomia pode ser conferida na imagem a seguir Figura 22 Imagem do sistema urinário feminino Fonte EATON POOLER Fisiologia Renal de Vander 2016 A figura 2 retrata o sistema urinário feminino Você consegue observar os rins que estão posicionados logo abaixo do diafragma e sua conexão com a bexiga através dos ureteres A bexiga localizada na parte inferior do abdômen aparece conectada à uretra Outro tópico que deve ser relembrado neste momento é o sistema tubular Vamos lá Para falar do sistema tubular temos que lembrar a respeito dos néfrons Os néfrons são considerados as unidades funcionais dos rins e apresentamse em uma quantidade aproximada de 1 milhão em cada rim Os néfrons são chamados de unidades funcionais porque são eles os responsáveis por formar a urina através da filtração do sangue 28 E por que isso é importante Lembrese que dentre as várias funções dos rins a que se destaca é a sua capacidade de filtrar o sangue Isso porque após a filtração do sangue o que não é mais útil para nós é eliminado do nosso organismo pela urina e o que ainda é necessário como água e diversos solutos retorna para a corrente sanguínea Cada néfron é composto por duas partes o corpúsculo renal e o túbulo renal Segundo Becker e colaboradores 2018 o corpúsculo renal é constituído pelo glomérulo e pela cápsula de Bowman onde ocorre a filtração do plasma sanguíneo Já o túbulo renal é composto por três seguimentos principais o túbulo contorcido proximal a alça de Henle e o túbulo contorcido distal É por estes locais que passa o filtrado glomerular que é modificado à medida que o líquido se move pelos túbulos renais até formar a urina Não esqueça que para formar a urina três eventos devem ocorrer nos túbulos a filtração a reabsorção e a secreção tubular Observe a imagem abaixo que representa a estrutura do néfron Figura 23 Estrutura do néfron a unidade microscópica estrutural e funcional dos rins Fonte Adaptada de Ali DM via Shutterstock 29 Outro aspecto importante que deve ser relembrado é que os hormônios angiotensina II e aldosterona agem na reabsorção de sódio cloro cálcio e água e também na secreção de potássio pelos túbulos renais A angiotensina II é responsável por aumentar a reabsorção de sódio e cloreto estimular o córtex suprarrenal a liberar aldosterona que por sua vez estimula as células tubulares na última parte do túbulo contorcido distal e ao longo dos túbulos coletores e reabsorve mais sódio e cloro para secretar mais potássio BECKER PEREIRA PAVANI 2018 Após relembrar todos estes importantes aspectos do sistema renal iniciaremos os estudos sobre diuréticos Vamos lá 22 Fármacos diuréticos No bloco 1 ao estudar a ação dos diuréticos no sistema cardiovascular você já foi apresentado a várias informações sobre essa classe de fármacos Neste bloco vamos trazer mais informações sobre eles abordaremos alguns grupos já mencionados no bloco 1 e apresentar os demais grupos de diuréticos disponíveis no mercado 221 Diuréticos De modo geral os diuréticos são fármacos que aumentam a excreção do volume de urina Porém vale ressaltar que existem 2 tipos de diuréticos os natriuréticos e os aquaréticos Resumidamente podese dizer que os diuréticos natriuréticos são os mais comumente consumidos e agem provocando o aumento na excreção renal de sódio pois diminuem sua reabsorção em diferentes porções do néfron consequentemente aumentando também a excreção de água Já os diuréticos aquaréticos aumentam a excreção de água sem solutos ao bloquear os receptores de vasopressina no ducto coletor Os diuréticos natriuréticos ainda são divididos em quatro classes de acordo com seu mecanismo de ação ou seja de acordo com o local em que modificam a reabsorção de sódio São eles os diuréticos tiazídicos no túbulo contorcido distal diuréticos de alça no ramo ascendente espesso da alça de Henle diuréticos poupadores de potássio no túbulo de conexão e no ducto coletor e inibidores da anidrase carbônica em parte do túbulo proximal Já os diuréticos aquaréticos incluem os osmóticos Vamos conhecêlos 30 2211 Diuréticos tiazídicos Este grupo de diuréticos já foi apresentado no bloco 1 visto que seu principal uso clínico é no tratamento da hipertensão leve e moderada ao reduzir de forma satisfatória a pressão arterial quando utilizados em baixas doses Podem ser usados em monoterapia ou em conjunto com outros antihipertensivos sendo no geral bem aceitos pois são baratos fáceis de administrar e bem tolerados Administrados por via oral apresentam ação prolongada 6 a 12 horas e agem no túbulo distal tendo ação natriurética moderada levando em conta a taxa de excreção de sódio Fármacos Hidroclorotiazida clortalidona e indapamida Indicações Hipertensão arterial insuficiência cardíaca edema grave prevenção da formação crônica de cálculo renal de cálcio e diabetes insípido nefrogênico Mecanismo de ação Bloqueia o transportador NaCL no segmento inicial do túbulo distal que resulta no aumento de eliminação de Na Cl K e água O bloqueio do canal NaCl causa aumento da retenção de sódio e água no lúmen e diminuição do Na no túbulo contorcido distal Ao mesmo tempo o bloqueio do canal NaCl aumenta o fluxo de íons através do canal NaCa resultando em aumento da reabsorção de cálcio no interstício em troca do Na retornar ao túbulo contorcido distal Reações Adversas Hipocalemia hiponatremia hipercalcemia hiperglicemia Em terapia crônica pode causar alcalose metabólica hipopotassêmica 2212 Diuréticos de alça Este grupo de diuréticos já foi apresentado no bloco 1 visto que podem ser usados clinicamente no tratamento da hipertensão e também na insuficiência cardíaca Porém seu uso clínico de escolha é para reduzir edema pulmonar agudo e edema periférico agudo ou crônico causado por insuficiência cardíaca ou renal Entre todos os diuréticos os de alça apresentam a maior eficácia na mobilização de Na e Cl do organismo produzindo quantidade de urina abundante Os fármacos desse grupo podem ser administrados por via oral e por via endovenosa em situações de urgência como em casos de edema agudo de pulmão ou quando a absorção gastrointestinal estiver comprometida 31 Fármacos Furosemida bumetanida torsemida e ácido etacrínico Indicações Principal uso clínico é em casos de edema Podem ser usados também para tratamento da insuficiência cardíaca síndrome nefrótica ou cirrose hipercalcemia aguda e hipertensão Mecanismo de ação Bloqueiam o cotransportador NaK2Cl na membrana apical do ramo ascendente espesso da alça de Henle e bloqueando o cotransportador há inibição da reabsorção de sódio e cloreto Ao inibir a reabsorção de NaCl a tonicidade no interstício diminui e como resultado a excreção de água livre aumenta O bloqueio do cotransportador NaK2Cl torna o potássio incapaz de ser reabsorvido de volta ao lúmen o que resulta na perda de íons cálcio e magnésio Reações Adversas Hiponatremia hipocalemia hipocloremia hipomagnesemia alcalose metabólica azotemia prérenal desidratação hipertrigliceridemia hipercolesterolemia hiperuricemia gota inquietação cefaleia tontura vertigem hipotensão postural e síncope ototoxicidade surdez e em pacientes com insuficiência renal que recebem altas doses mialgias e dores musculares 2213 Diuréticos poupadores de potássio Este grupo de diuréticos também já foi apresentado no bloco 1 visto que seu principal uso clínico é no tratamento da hipertensão arterial sendo frequentemente usado em associação com diurético tiazídico além de ser usado também no tratamento da insuficiência cardíaca O que difere esta classe de fármaco das demais classes de diuréticos é que eles são capazes de eliminar sódio e água porém poupando o potássio Vale ressaltar que eles podem agir por dois mecanismos de ação distintos antagonizando a aldosterona e bloqueando os canais de sódio Independente do mecanismo de ação os diuréticos poupadores de potássio não são considerados diuréticos muito eficazes visto que sua atividade natriurética é relativamente fraca São administrados por via oral e com frequência são usados em associação a outros diuréticos em geral devido a sua propriedade poupadora de potássio Fármacos Amilorida triantereno espironolactona e eplerenona Indicações Amilorida e triantereno prevenção da hipopotassemia e hipomagnesemia em pacientes que utilizam diuréticos Espironolactona e eplerenona prevenção da hipopotassemia e hipomagnesemia em pacientes tomando diuréticos hipertensão arterial insuficiência cardíaca congestiva hiperaldosteronismo edema síndrome nefrótica ascite cirrose hepática 32 Mecanismo de ação Amilorida e triantereno fazem parte do grupo que bloqueia os canais de sódio resultando em diminuição na troca NaK Espironolactona e eplerenona fazem parte do grupo que age antagonizando a aldosterona nos receptores intracelulares inativando o complexo espironolactona receptor inibindo a retenção de Na e a secreção de K em nível distal Reações adversas Amilorida e triantereno hipercalemia erupções cutâneas Espironolactona e eplerenona por não ser seletivo pode atuar em outros receptores de esteroides que em consequência pode ocorrer ginecomastia hipercalemia distúrbios menstruais e atrofia testicular 2214 Inibidores da anidrase carbônica Esta classe de diuréticos está sendo vista por você pela primeira vez Isso porque hoje em dia os fármacos deste grupo são pouco utilizados como diuréticos uma vez que são bem menos eficazes do que os diuréticos tiazídicos ou diuréticos de alça Sendo assim seu principal uso clínico é no tratamento de glaucoma para reduzir a formação de humor aquoso Fármacos Acetazolamida Indicações Principal uso clínico é em glaucoma Porém também pode ser usada em casos de epilepsia alcalose metabólica e em casos da chamada doença ou mal das montanhas síndrome que provoca fraqueza falta de ar tontura náuseas e edemas cerebral e pulmonar Mecanismo de ação Sua ação ocorre no túbulo contorcido proximal onde os fármacos deste grupo inibem irreversivelmente a ação da enzima anidrase carbônica o que impede a reabsorção de bicarbonato inicialmente na forma de H2OCO2 portanto bloqueiam a formação de ácido carbônico dentro das células tubulares do túbulo proximal Inibindo a formação de ácido carbônico dentro da célula não há formação dos íons de hidrogênio necessários para reabsorção do sódio pelo trocador NaH presente na borda luminal dessas células Reações Adversas Acidose metabólica depleção de potássio formação de cálculos renais sonolencia e parestesia Na imagem abaixo você pode ver um resumo dos fármacos diuréticos natriuréticos e seus locais de ação no néfron 33 Figura 24 Locais de ação dos 4 grupos de diuréticos natriuréticos ao longo dos néfrons Fonte WHALEN FINKELL PANAVELIL Farmacologia Ilustrada 2016 2215 Osmóticos Os diuréticos osmóticos são formados por substâncias farmacologicamente inertes que podem ser filtradas no glomérulo contudo não conseguem ser reabsorvidas durante o trajeto pelos néfrons o que aumenta a osmolaridade do ultrafiltrado Em consequência disso há uma redução na reabsorção passiva de água uma vez que tende a ir por osmose para o meio mais concentrado que neste caso é a luz tubular Dessa forma ocorre um aumento de volume de água na urina Como vocês viram por ser um diurético aquarético os diuréticos osmoticos não são uteis no tratamento de condiçoes nas quais ocorre retenção de Na Podem ser usados por via oral ou endovenosa Fármacos Manitol e glicerina Indicações Tratamento de pacientes com pressão intracraniana elevada glaucoma insuficiência renal aguda devido à hemorragia trauma ou infecções sistêmicas e toxicidade por drogas Mecanismo de ação O aumento de substâncias filtradas que sofrem pouca ou nenhuma reabsorção resulta em aumento da osmolaridade do líquido tubular e evita a reabsorção adicional de água resultando em diurese osmótica Reações Adversas Hiponatremia cefaleia náuseas e vômitos 34 23 Fármacos IECAs Recordase desta classe de fármacos Isso mesmo estudamos os IECAs ou Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina II no bloco 1 Você sabe por que os IECAs foram mencionados no bloco anterior Porque os IECAs ex enalapril são recomendados como tratamento de primeira escolha contra a hipertensão em pacientes com uma variedade de indicaçoes incluindo risco alto de doença coronária ou historia de diabetes AVE insuficiencia cardíaca infarto do miocárdio ou doença renal cronica Mas essa classe de fármacos também pode ser útil na doença renal Vamos entender como Vamos primeiro entender o mecanismo de ação dos IECAs Os IECAS agem no sistema reninaangiotensinaaldosterona Esse sistema tem uma íntima relação com os rins Isso porque quando ocorre uma queda na pressão arterial os barorreceptores presentes nos rins respondem a pressão arterial reduzida liberando a enzima renina Então a renina converte angiotensinogênio em angiotensina I que é convertida por sua vez em angiotensina II na presença da enzima conversora de angiotensina ECA A angiotensina II é um potente vasoconstritor circulante que contrai arteríolas e veias resultando no aumento da pressão arterial A angiotensina II exerce ação vasoconstritora preferencial nas arteríolas eferentes do glomérulo renal aumentando a filtração glomerular Além disso a angiotensina II estimula a secreção de aldosterona levando ao aumento da reabsorção renal de sodio e ao aumento do volume sanguíneo o que contribui para o aumento adicional da pressão arterial A imagem abaixo Figura 5 representa o processo descrito acima 35 Figura 25 Sistema Renina Angiotensina Aldosterona e néfron Fonte joshya via Shutterstock Após entender como funciona o sistema reninaangiotensinaaldosterona ficará muito fácil entender o mecanismo de ação dos IECAs Como o próprio nome diz esses fármacos agem inibindo a enzima ECA que converte a angiotensina I em angiotensina II um potente vasoconstritor A diminuição dos níveis de angiotensina II gera uma vasodilatação e também a diminuição da secreção de aldosterona resultando em menor retenção de sodio e água Os fármacos que fazem parte dessa classe são absorvidos de forma adequada por administração por via oral Observe que o esquema abaixo Figura 6 demonstra a ação dos IECAs Figura 26 Mecanismo de ação fundamental dos inibidores da ECA Fonte Elaborada pela autora 36 Na doença renal os IECAs têm papel fundamental pois retardam a progressão da nefropatia diabética e diminuem a albuminúria ao reduzir a pressão intraglomerular devido à vasodilatação Como assim Sabese que a pressão intraglomerular está aumentada em casos de insuficiência renal progressiva porque nessas situações o número de néfrons funcionantes está abaixo do esperado fazendo com que a pressão capilar glomerular aumente nas unidades ainda remanescentes aumentando a possibilidade de lesão glomerular Sendo assim quando os IECAs agem reduzindo a pressão sistêmica secundariamente também agem reduzindo a pressão intraglomerular o que gera uma proteção renal diminuindo a proteinúria e o nível de decaimento da função glomerular Fármacos Captopril enalapril e lisinopril Indicações Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida ICFER hipertensão arterial e insuficiência renal crônica Mecanismo de ação Bloqueio da enzima ECA que converte a angiotensina I em angiotensina II Reações Adversas Hipotensão postural insuficiencia renal hiperpotassemia tosse seca persistente e angiedema PARA SABER MAIS Para relembrar o conteúdo sobre a fisiologia humana recomendase a leitura do livro escrito por Dee Unglaub Silverthorn intitulado Fisiologia Humana publicado pelo Grupo A em 2017 disponível na Minha Biblioteca 37 Conclusão Você finalizou seus estudou sobre a farmacologia do sistema renal Ao final deste bloco você conheceu as duas principais classes de fármacos disponíveis para as patologias que acometem esse sistema que são os diuréticos e os IECAs A leitura sobre os diuréticos permitiu que você entendesse como esses fármacos aumentam a eliminação de Na e água através de uma ação direta sobre as células dos néfrons ou indiretamente por modificação do conteúdo do ultrafiltrado Você viu ainda que a eficácia diurética desses fármacos é variável sendo que os poupadores de potássio são considerados mais fracos que os diuréticos de alça Por fim você relembrou os IECAs e sua importante ação à nível renal ao diminuir a pressão intraglomerular devido à vasodilatação REFERÊNCIAS BECKER Roberta O PEREIRA Gabriela Augusta M PAVANI Kamile Kampff G Anatomia Humana Porto Alegre SAGAH 2018 BRAGHIROLLI Iglesias D Farmacologia Aplicada Porto Alegre SAGAH 2018 EATON Douglas C POOLER John P Fisiologia Renal de Vander Porto Alegre Grupo A 2016 WHALEN Karen FINKELL Richard PANAVELIL Thomas A Farmacologia Ilustrada Porto Alegre Artmed 2016 38 3 ANTIDIABÉTICOS Apresentação Os fármacos antidiabéticos são medicamentos que reduzem os níveis anormalmente altos de glicose açúcar no sangue que são característicos do distúrbio do sistema endócrino conhecido como diabetes mellitus Neste bloco será abordada a farmacologia das diferentes classes farmacoterapêuticas utilizadas no tratamento da Diabetes Mellitus tipo I e tipo II Bons estudos 39 31 Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus é uma doença crônica caracterizada por hiperglicemia ou seja o aumento da glicose na corrente sanguínea devido a uma deficiência ou ausência da secreção de insulina pelas células beta pancreáticas ou por resistência periférica à ação da insulina ou por ambas as razões 311 Diabetes Mellitus Tipo I DM1 A Diabetes Mellitus tipo I é caracterizada quando as células Beta do pâncreas não secretam insulina portanto o indivíduo tem hiperglicemia A função da insulina é realizar a captação de glicose da corrente sanguínea para dentro das células do fígado tecido adiposo e músculo esquelético Devido à falta de insulina no organismo de um indivíduo sua ação não é exercida portanto não há captação de glicose em órgãos dependente de insulina como o fígado tecido adiposo e músculo esquelético Isso faz com que a glicose se acumule na correte sanguínea gerando hiperglicemia e consequentemente diabetes tipo I A principal causa da diabetes tipo I é o destruimento das células beta pancreáticas por autoanticorpos ou seja anticorpos produzidos pelo organismo que agem contra determinados tipos de células Tratamento A pessoa com DM1 precisa administrar a insulina exógena continuamente para controlar a hiperglicemia 312 Diabetes Mellitus Tipo II DM2 A diabetes mellitus tipo II é caracterizada quando a pessoa possui resistência à ação da insulina Portanto portadores deste tipo de diabetes podem produzir insulina mas não ocorre sua ação o que leva à hiperglicemia A diabetes tipo II pode ser causada por fatores genéticos ou hábitos no estilo de vida Os principais sintomas são o aumento da sede aumento do apetite aumento da excreção urinária As complicações podem resultar em retinopatia cardiopatias alterações metabólicas deficiência em cicatrizações insuficiência renal lesões e infecções nos pés 40 Como funciona o metabolismo normal da gordura e glicose Quando nos alimentamos com carboidratos e lipídeos ocorre a digestão dessas estruturas e os açúcares e lipídeos são absorvidos e distribuídos na corrente sanguínea A glicose segue para o pâncreas este é o primeiro passo para ocorrer a secreção de insulina Liberação de Insulina pelas células beta pancreáticas A insulina é um hormônio e sua liberação ocorre no pâncreas nas ilhotas de Langerhans especificamente nas células beta O mecanismo de liberação da insulina se inicia quando há entrada de glicose pelos transportadores GLUT2 localizados na membrana plasmática das células beta Uma vez na célula beta a glicose é metabolizada em piruvato e na mitocôndria ocorre a respiração celular e geração de ATP Figura 31 Mecanismo de liberação da insulina pelas células beta pancreáticas Fonte Adaptada de VectorMine via Shutterstock 41 A insulina liberada é distribuída pela corrente sanguínea junto com a glicose e gordura para as células do organismo É no interior das células que essas substâncias são metabolizadas por meio de proteínas específicas tais como IRS substrato do receptor de insulina o receptor de insulina recebe e inicia a sinalização da insulina CAPN10 decompõe lipídeos GLUT4 transportador de glicose que haverá a sinalização para ação da insulina e captação de glicose Existem vários tipos de transportadores de glicose como GLUT1 GLUT2 GLUT3 GLUT4 sendo que o GLUT4 está localizado dentro da célula armazenado em vesículas enquanto outros transportadores como GLUT1 GLUT2 estão na membrana plasmática Fígado tecido adiposo e músculo esquelético possuem o GLUT4 e para que a glicose seja captada esse transportador precisa migrar para a membrana plasmática Para que esse evento ocorra é fundamental a ação da insulina Os órgãos insulinodependentes possuem o GLUT4 são eles fígado músculo esquelético e tecido adiposo Mecanismo de ação da insulina A ação da insulina ocorre com a ligação no seu receptor de insulina Esse receptor é acoplado a uma enzima quinase O receptor possui subunidade alfa que se liga ao hormônio e uma subunidade beta que é uma proteína quinase específica da tirosina estimulada pela insulina Após estímulo do receptor a tirosina quinase é ativada e promove fosforilação de proteínas do substrato do receptor de insulina IRS1 IRS2 etc Em razão disso ocorre uma cascata de ativações que resulta em estímulo de proteínas envolvidas no metabolismo de carboidratos Isto resulta na translocação de vesículas contendo GLUT4 para a membrana plasmática e esse transportador permite a passagem da glicose para dentro da célula e assim a quantidade de glicose na corrente sanguínea diminui Figura 2 42 Figura 32 Mecanismo de ação da insulina Fonte Adaptada de Alila Medical Media A insulina aumenta a captação de glicose principalmente por ter ação em aumentar da quantidade de proteínas GLUT4 na membrana plasmática Nos hepatócitos e fibras musculares esqueléticas as moléculas de glicose se juntam formando glicogênio Outras moléculas recebem elétrons e se transformam em piruvato o qual é metabolizado na mitocôndria promovendo liberação de energia formação de ATP através do ciclo de Krebs Já nos adipócitos a glicose captada é armazenada em forma de gordura A diabetes tipo II pode ocorrer por mutação genética em genes como IRS receptor de insulina ENPP1 transportador de glicose GLUT4 e excesso de gordura Se a pessoa possui uma mutação no gene que codifica a proteína IRS não haverá a sinalização da insulina e portanto não haverá captação de glicose gerando um acúmulo de glicose e aumento da glicemia A mutação no receptor de insulina impede a ação da insulina resultando também no aumento de glicose e insulina na circulação A mutação no gene GLUT4 gera um transportador GLUT 4 que não permite a captação de glicose e o excesso de gordura obstrui os receptores de insulina impedindo a ação da insulina A degradação de gordura pela CAPN10 é insuficiente devido ao excesso de gordura Todos esses defeitos geram a hiperglicemia Tratamento O tratamento é realizado por antidiabéticos orais 43 32 Insulinas As insulinas são biofármacos ou seja medicamentos biológicos obtidos a partir de processos biológicos A produção das insulinas dáse por técnicas de DNA recombinante em que o gene da proinsulina humana é inserido dentro da bactéria Escherichia coli ou em uma levedura Posteriormente os microrganismos produzirão a proinsulina que é tratada para extrair as moléculas de insulina humana ou de análogos Os esquemas de insulinoterapia são realizados em pacientes que não produzem insulina Curiosidade Uma vez que a insulina é degradada por enzimas digestivas a administração das insulinas é parenteral via subcutânea aplicada com múltiplas administrações diárias ou bomba de infusão contínua Há também um tipo de insulina com via de administração respiratória De forma geral o tratamento com insulinas é realizado com 50 com insulinas basais e 50 com insulinas prandiais nas refeições A quantidade de insulinas no paciente com DM1 é estimada de acordo com o peso corporal variando entre 04 Ukgdia a 10 Ukgdia Puberdade gestação infecções podem necessitar de doses 321 Mecanismo de ação O mecanismo de ação das insulinas é o mesmo da insulina endógena já descrito anteriormente Os vários tipos de insulinas se diferenciam na farmacocinética como veremos a seguir 322 Tipos de insulinas Existem vários tipos de insulinas que se diferem no início e duração de ação As insulinas são classificadas como biofármacos pois se originam de biossíntese de células vivas ou seja são medicamentos originados por meio de processos biológicos em que há o uso de microrganismos ou células geneticamente modificadas 44 Figura 33 Perfil Farmacocinético das insulinas Fonte Adaptada de WHALEN 2016 3221 Insulinas basais As insulinas basais mantêm uma concentração basal de insulina na corrente sanguínea e evitam com que ocorra picos de hiperglicemia Confira na tabela abaixo as insulinas basais disponíveis no mercado brasileiro Tabela 31 Formulações de insulinas basais disponíveis no Brasil Fonte SILVA JUNIOR et al 2022 Insulinas de ação intermediária e longa A insulina NPH é uma insulina que o início de ação é retardado devido às moléculas de insulina estarem combinadas com protamina A cada 6 moléculas de insulina há uma de protamina A insulina só é absorvida na forma livre As moléculas de protamina se desligam da insulina ao longo do tempo após serem degradadas por enzimas proteolíticas e uma vez que a insulina esteja livre ocorrerá a absorção A aplicação ocorre pela manhã antes do café e a noite antes do jantar ou ao deitarse Não é indicada em cetoacidose ou situações emergenciais 45 Para que o paciente tenha uma quantidade de insulina basal ao longo do dia a insulina glargina foi desenvolvida a fim de que o paciente não tenha picos de hiperglicemia Na figura 3 ilustrase o mecanismo como a insulina é liberada e absorvida Após aplicação ocorre microprecipitação devido ao pH 74 e a insulina fica em forma de depósito A dissolução ocorre lentamente e à medida que o tempo passa a insulina é liberada e absorvida Dessa forma o paciente mantém os níveis de insulina basais ao de aproximadamente 24h A insulina glargina é um análogo de insulina basal de ação prolongada administrada uma vez ao dia para ajudar a controlar o nível de glicose no sangue de pessoas com diabetes Consiste em microcristais que liberam insulina lentamente com longa duração de ação de 18 a 26 horas com perfil sem pico A insulina detemir é um análogo de insulina de ação longa que prolonga a disponibilidade aumentando tanto a autoagregação no tecido subcutâneo como a ligação reversível à albumina A insulina degludeca tem um ácido hecadenanodioico adicionado à lisina na posição B29 permitindo a formação de multihexâmeros e continuamente absorvida na circulação Possui perfil de ação prolongado devido à absorção retardada dos depósitos no tecido subcutâneo na circulação sistêmica 3222 Insulinas prandiais Insulina de ação ultrarrápida Insulina lispro insulina asparte insulina glulisina fast aspartate e inalável Estes tipos de insulinas por terem ação rápida são indicados nos casos de reposição prandial isto é nas refeições em que é necessária a insulina na corrente sanguínea para captação de glicose pelas células insulinodependentes Insulina de ação rápida Insulina regular é uma insulina produzida pela técnica do DNA recombinante para obtenção idêntica da insulina humana 46 Tabela 32 Insulinas de ação ultrarrápida e rápida disponíveis no Brasil Fonte SILVA JUNIOR et al 2022 3223 Insulinas prémisturadas Visto que as insulinas intermediárias NPH possuem início lento de ação é necessário que o paciente administre insulinas com efeito rápido nas refeições Para facilitar para o paciente diabético insulinas são misturadas na mesma seringa para aplicação As insulinas lispro asparte e glulisina podem ser misturadas com NPH imediatamente antes da injeção sem afetar a absorção rápida Misturas prépreparadas possuem instabilidade Portanto existem insulinas pré misturadas disponíveis em que insulinas de ação intermediária são misturadas com insulinas compostas de complexos isófanos de protamina com lispro NPL insulina lispro protaminada e asparte NPA insulina asparte protaminada e sua ação tem duração semelhante à da insulina NPH Tabela 33 Insulinas prémisturadas disponíveis no Brasil Fonte SILVA JUNIOR et al 2022 NPA Insulina asparte protaminada NPL insulina lispro protaminada NPH Neutron protamine Hagedorn insulina protamina neutra de Hagedorn 47 33 Agentes antidiabéticos orais O uso de antidiabéticos orais é indicado para o tratamento de Diabetes Mellitus não insulinodependente tipo 2 quando a hiperglicemia não é reduzida com tratamento não farmacológico tais como controle da dieta exercício físico e redução de peso Os antidiabéticos orais têm como objetivo reduzir a glicemia 331 Fármacos que estimulam a liberação de insulina por meio de sua ligação ao receptor de sulfonilureias A principal ação das sulfonilureias é aumentar a liberação de insulina do pâncreas São chamados de secretagogos assim como as meglitinidas Mecanismo de ação das sulfonilureias Bloqueiam o transportador de K sensível à ATP por se ligarem ao receptor de sulfonilureia na membrana plasmática das células β Com isso haverá acumulo de K no interior da célula que leva à despolarização e que resulta na abertura de canais de cálcio O influxo de cálcio promove a liberação de insulina armazenada na célula beta para o meio extracelular Uma vez que a insulina esteja liberada realizará sua ação portanto haverá redução dos níveis glicêmicos 3311 Sulfonilureias de primeira geração Fármaco Tolbutamida clorpropamida tolazamida e acetoexamida Dificilmente essa classe é utilizada na prática clínica devido aos efeitos adversos e à existência das sulfonilureias de segunda geração Reações Adversas Hipoglicemia dor abdominal diarreia aumento do apetite ganho de peso tontura dor de cabeça 3312 Sulfonilureias de segunda geração Fármacos Glibenclamida glipizida glimepirida glicazida Reações Adversas Dor abdominal diarreia ganho de peso 48 3313 Análogos da meglitinida Fármaco Repaglinida mitiglinida Apresenta um início de ação muito rápido com concentração e efeito máximo em 1 hora após ingestão Como o efeito desses fármacos é rápido o uso dessa classe é indicado no controle de hiperglicemia pósprandial O fármaco deve ser administrado antes das refeições Reações Adversas Hipoglicemia se não realizar a refeição 3314 Derivado da DFenilalanina Fármaco Nateglinida Derivado da Dfenilanina Estimula a liberação de insulina por agir nas células beta pancreáticas realizando o bloqueio dos canais de K sensíveis ao ATP Reações Adversas Hipoglicemia sudorese tremores aumento do apetite náuseas 332 Fármacos diminuem os níveis de glicose por atuar no fígado o músculo e o tecido adiposo 3321 Biguanidas São denominadas agentes euglicemiantes É uma classe mais indicada e é considerada como terapia de 1ª linha para diabetes mellitus tipo II Diferente dos secretagogos as biguanidas não promovem estímulo para secreção de insulina Fármaco Metformina Não aumenta peso corporal e também não provoca hipoglicemia Além disso reduz o risco de doenças cardíacas Mecanismo de ação Possui efeito na ativação da enzima proteínaquinase ativada pelo AMP AMPK que resulta na produção hepática de glicose Promove redução da ingestão alimentar e peso corporal Ativa a síntese hepática de glicogênio Melhora a função endotelial pressão arterial e perfil lipídico Reduz a absorção intestinal de glicose portanto a glicose não é absorvida e isso faz com que a água também não seja absorvida causando diarreia 49 Devido ao excesso de glicose no intestino há aumento da ação da microbiota intestinal e aumento de gases desconforto Alimentação equilibrada rica em fibras ajuda a controlar essas reações adversas A metformina também é utilizada no tratamento da obesidade por impedir síntese de lipídeos e promover emagrecimento Os pacientes com diabetes tipo 2 que administram biguanidas possuem menos hiperglicemia em jejum e também menor hiperglicemia pósprandial Reações Adversas Diarreia náuseas e vômitos diminuição de vitamina B12 que ocasiona anemia megaloblástica 3322 Tiazolidinedionas Fármacos Rosiglitazona pioglitazona Utilizado em monoterapia e exercícios físicos para redução da glicemia Pode ser combinado com metformina ou sulfonilureia Mecanismo de ação São agonistas do receptor PPARγ receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama Esse receptor nuclear quando ativado promove a transcrição gênica de muitos genes envolvidos no metabolismo de glicose e lipídeos Alguns genes são estimulados outros inibidos e isso resulta em aumento do número dos transportadores de glicose GLUT4 diminuição da resistência periférica à insulina diminuição da gliconeogênese aumento do HDL aumento da lipoproteína lipase e redução de triglicerídeos O aumento da expressão do transportador GLUT4 faz com que a célula realize maior captação de glicose e com isso haverá diminuição da glicemia Reações Adversas Ganho de peso edema anemia hipoglicemia Figura 35 Mecanismo de ação glicêmico de tiazolidinediona sensibilizadores de insulina usando um adipócito para fins de ilustração Fonte Adaptada de httpsbitly3W4k1Wn Acesso em 11 jan 2023 50 O PPARγ é expresso alguns tipos de tecidos por exemplo músculo esquelético tecido adiposo e fígado A estimulação de PPARγ regula positivamente a expressão de genes envolvidos no metabolismo de lipídios e glicose transdução de sinal de insulina e diferenciação de adipócitos Conforme ilustrado as tiazolidinedionas possuem efeito hipoglicêmico pois promovem o aumento da expressão do transportador de glicose GLUT4 A expressão aumentada de GLUT4 aumenta a capacidade das células por exemplo adipócitos de captar glicose quando estimuladas pela insulina 333 Fármacos que afetam a absorção de glicose 3331 Inibidores da alfaglicosidase Os inibidores da alfaglicosidase inibem competitivamente a enzima intestinal alfaglicosidase Esta enzima é responsável pela quebra de oligossacarídios e dissacarídios em monossacarídios mais facilmente absorvíveis Se a ação da enzima foi bloqueada pelo fármaco não haverá quebra do carboidrato portanto a absorção intestinal de carboidratos é retardada Fármaco Acarbose Indicados para pacientes com hiperglicemia pósprandial Mecanismo de ação Inibe a enzima alfaglicosidase que resulta na diminuição da absorção de glicose Reações Adversas Desconforto abdominal flatulência diarreia Em virtude de ter ação local não há efeitos sistêmicos indesejáveis É uma opção terapêutica segura para idosos sem interações medicamentosas com outros fármacos 334 Fármacos que simulam o efeito das incretinas ou prolongam sua ação Para melhor entendimento do efeito dos fármacos desta classe vamos primeiro estudar a ação fisiológica das incretinas no nosso organismo As incretinas é uma classe de hormônios produzidos no trato gastrointestinal quando ingerimos alimentos Sua importância está na regulação da homeostase da glicose Há dois hormônios nesta classe são Gastric inhibitory polypeptide GIP e Glucagonlike peptide1 GLP1 51 A liberação desses hormônios ocorre quando há ingestão de alimentos que geram estímulos para secreção de insulina antes que a glicose seja absorvida Dessa forma quando a glicose entrar na corrente sanguínea já haverá insulina disponível para promover a captação pelas células insulinodependentes A função das incretinas é estimular a secreção de insulina nas células beta pancreáticas através da ativação do seu receptor específico receptor GLP1 As incretinas também promovem inibição da secreção pancreática de glucagon evitando o aumento da liberação de glicose no sangue Outra função importante é o controle da ingesta alimentar por reduzir o apetite e saciedade Como nosso organismo precisa sempre estar em equilíbrio ou seja em homeostase quando o efeito de um hormônio já alcançou o resultado as células que liberam os hormônios param com a secreção e enzimas específicas inibem o hormônio para que o efeito não continue Veja a seguir um exemplo relacionando as incretinas quando ingerimos um alimento as incretinas são produzidas no intestino liberadas no sangue e atuam nas células beta pancreáticas estimulando receptores GLP1 e promovendo a secreção de insulina que resulta na diminuição da glicemia Esse efeito deve ser até com que a glicose alcance os níveis basais Quando os níveis de glicose estão normais as células do intestino param de liberar incretinas Além disso as incretinas são reguladas pela enzima DDP4 dipeptidil peptidase4 que inibe as incretinas impedindo sua ação 3341 Agonistas dos receptores de peptídeo semelhar ao glucagon1 GLP1 Fármaco Liraglutida exenatida lixisenatida São administradas via subcutânea Indicação Diabetes Mellitus obesidade Mecanismo de ação Ativam receptores GLP1 que resulta no estímulo da secreção de insulina nas células beta pancreáticas que em consequência ocorre a diminuição da glicemia 52 Além disso retardam a taxa de absorção do alimento diferido diminui a ingesta alimentar e reduz o apetite e promove saciedade Portanto é considerado um agente antiobesidade utilizado com objetivo de emagrecimento em pacientes obesos Reações Adversas Diarreia insônia cansaço náuseas vômitos constipação tontura 3342 Inibidores da Dipeptidil peptidase 4 DPP4 Fármaco Sitagliptina alogliptina linagliptina saxagliptina vildagliptina Mecanismo de ação Inibem a enzima DPP4 impedindo a degradação das incretinas Vimos anteriormente que a DPP4 é responsável por inibir as incretinas Ao inibir a DPP4 as incretinas não serão inibidas portanto sua ação ocorrerá e portanto haverá estímulo para secreção de insulina e consequentemente redução da glicemia Reações Adversas Diarreia náuseas e vômitos dor abdominal 335 Fármacos inibidores do cotransportador de sódioglicose 2 SGLT2 Fármaco Dapagliflozina empagliflozina canagliflozina Mecanismo de ação Inibem o cotransportador de sódioglicose 2 SGLT2 impedindo a reabsorção de glicose levando a glicosúria e natriurese A glicose é 100 reabsorvida nos túbulos proximais no néfron Paciente com glicemia superior a 180mgdL excretam glicose devido ao número de transportadores de glicose no rim ser insuficiente Há dois transportadores de localizados nos túbulos proximais SGLT1 responsável por reabsorver 10 de glicose e SGLT2 responsável pela absorção de 90 da glicose filtrada pelo glomérulo Os inibidores de SGLT2 ao bloquear o transportador SGLT2 impedem a reabsorção de glicose Como isso a glicose não será reabsorvida e será eliminada na urina ocasionando glicosúria Reações Adversas Hipoglicemia candidíase erupção cutânea infecção do trato urinário 336 Outros hipoglicemiantes Fármaco Pranlintida É um análogo do polipeptídeo amiloide das ilhotas IAPP amilina Mecanismo de ação A pranlintida mimetiza as ações da amilina hormônio secretado pelo pâncreas Esse fármaco atua na regulação da glicose na circulação após as refeições por retardar o esvaziamento gástrico suprimir a secreção inadequada de glucagon pósrefeição e aumentar a saciedade Deve ser injetada imediatamente antes a ingestão de alimentos Reações Adversas Náuseas vômitos perda de apetite 53 Conclusão Neste bloco vimos o mecanismo com que a insulina humana controla a glicose no sangue em pessoas com diabetes tipo 1 e os diferentes tipos de insulinas que diferem em sua farmacocinética Também foram abordadas as diferentes classes de antidiabéticos utilizados para tratamento de diabetes tipo II O papel do farmacêutico no manejo do diabetes inclui avaliação do paciente educação encaminhamento e monitoramento O farmacêutico pode ajudar a identificar pacientes com diabetes por meio de triagem e devem visar pacientes de alto risco além de realizar o acompanhamento farmacoterapêutico de pacientes portadores desta doença REFERÊNCIAS FUCHS Flávio D WANNMACHER Lenita Farmacologia Clínica e Terapêutica 5ª ed Barueri Grupo GEN 2017 RITTER James M et at Rang Dale Farmacologia 9ª ed Barueri Grupo GEN 2020 TULANE UNIVERSITY Thiazolidinediones Disponível em httpsbitly3W4k1Wn Acesso em 11 jan 2023 WHALEN Karen FINKELL Richard PANAVELIL Thomas A Farmacologia Ilustrada 6ª ed Porto Alegre Artmed Editora 2016 54 4 ANTIINFLAMATÓRIOS ANALGÉSICOS E ANTIPIRÉTICOS Apresentação Neste bloco compreenderemos como atuam os fármacos na inflamação tendo em vista a aplicação terapêutica em diferentes doenças inflamatórias Você também conhecerá os riscos que esses fármacos podem trazer aos indivíduos que fazem uso dessa classe como automedicação pois são isentos de prescrição portanto o acesso é facilitado Além disso veremos sobre a importância da prescrição farmacêutica e que a orientação adequada é fundamental para que as pessoas sofram menos reações adversas e efeitos tóxicos e ainda doenças iatrogênicas que são desencadeadas por medicamentos Os fármacos antiinflamatórios podem ser classificados em 1 Fármacos que inibem a enzima ciclooxigenase COX os antiinflamatórios não esteroides AINEs e os coxibes 2 Fármacos antirreumáticos os chamados antirreumáticos modificadores da doença ARMD incluindo alguns imunossupressores e o Glicocorticoides Neste bloco falaremos do processo inflamatórios e das classes de antiinflamatórios que modulam esse processo Bons estudos 55 41 Inflamação A inflamação é uma resposta do organismo aos estímulos nocivos como patógenos causada por vírus bactérias fungos parasitas células danificadas compostos tóxicos ou irradiação Sendo que quando há um microrganismo envolvido no processo inflamatório esse processo é chamado de infecção Mas a inflamação é boa ou ruim A inflamação é uma parte normal da defesa do corpo contra lesões ou infecções e dessa forma é benéfica No entanto a inflamação é prejudicial quando o processo ocorre em tecidos saudáveis ou dura por muito tempo como na inflamação crônica que pode persistir por meses ou anos A inflamação tem função de regenerar o tecido lesionado eliminar microrganismos e reestabelecer o tecido portanto é um processo essencial para reparação do tecido As células inflamatórias envolvidas neste processo são os leucócitos Existem vários tipos de leucócitos que atuam conforme o tipo de estímulo e lesão Mas se a inflamação é algo bom porque há necessidade de utilizar antiinflamatórios Os antiinflamatórios não esteroidais promovem a diminuição da inflamação e são muito utilizados em doenças que envolvem a inflamação aguda O efeito do medicamento reduz a inflamação mas não a bloqueia totalmente Assim os anti inflamatórios não esteroidais amenizam a resposta exacerbada impedindo com que células sofram com a resposta inflamatória Vamos entender melhor e aprofundar um pouco mais no processo da resposta inflamatória Bases moleculares da inflamação A inflamação é caracterizada por dor edema inchaço rubor vermelhidão calor e perda da função A perda da função ocorre se a inflamação não for resolvida devido ao dano tecidual irreversível Por exemplo um arranhão na pele faz com que ocorra inchaço vermelhidão e dor estes sintomas são sinais de inflamação aguda ou de curta duração Sensação de calor ou perda de função podem ser sinais de inflamação de outros danos do corpo Primeiramente quando o tecido está danificado as células começam a liberar mediadores que é uma fase silenciosa 56 A fase silenciosa é a primeira reação no processo de inflamação em que ocorre a reação de células residentes Macrófagos e mastócitos são células residentes que desempenham papéis decisivos alertando o organismo para a presença de lesões teciduais liberando vários mediadores incluindo histamina prostaglandinas citocinas cininas e óxido nítrico NO Em seguida há uma fase vascular na qual ocorre dilatação dos vasos e maior permeabilidade ou seja as células endoteliais se afastam para que possa ocorrer extravasamento plasmático para o tecido e passagem dos leucócitos por fim ocorre a fase celular em que a infiltração de leucócitos acontece no local da lesão A migração de leucócitos para o local da lesão é chamada de quimiotaxia O início da inflamação ocorre com estímulos inflamatórios que são reconhecidos pelas células residentes do tecido através de receptores de reconhecimento de padrões PRRs que são receptores transmembrana de células imunes e não imunes Os PRRs são responsáveis por detectar danos celulares Essa detecção é feita pelo reconhecimento de moléculas endógenas derivadas de lesões internas das células denominadas Padrões Moleculares Associados ao Perigo DAMPs e as estruturas conservadas em microrganismos denominadas padrões moleculares associados a patógenos PAMPs como por exemplo fragmentos de parede celular da bactéria A detecção de DAMPs e PAMPs por PRRs causa aumento da expressão gênica e genes relacionados à inflamação Esses genes são responsáveis por codificar proteínas antimicrobianas proteínas envolvidas na sinalização de PRR citocinas pró inflamatórias quimiocinas interferons tipo I IFNs entre outras proteínas As respostas inflamatórias são mediadas por certas citocinas próinflamatórias incluindo fator de necrose tumoral TNF interleucina1 IL1 e interleucina6 IL6 Essas citocinas próinflamatórias são responsáveis pela regulação da morte celular dos tecidos inflamatórios indução da produção de proteínas de fase aguda modificação da permeabilidade do endotélio vascular e recrutamento das células sanguíneas para os tecidos inflamados 57 411 Resposta inflamatória No processo inflamatório os leucócitos e as proteínas plasmáticas saem dos capilares sanguíneos e entram no tecido que foram lesionados ou infectados Quando o endotélio de um vaso sanguíneo é ativado permite extravasamento seletivo de neutrófilos diapedese e também impede a saída de eritrócitos O extravasamento seletivo de neutrófilos é causado pela ligação de selectinas de células endoteliais com quimiocinas e receptores de integrina que estão localizados em leucócitos na superfície endotelial e nos espaços extravasculares Os neutrófilos são ativados nos tecidos afetados pelas ações de citocinas eou por contato direto com vários patógenos Esses neutrófilos ativados têm o potencial de matar o patógeno invasor liberando substâncias tóxicas como espécies reativas de oxigênio espécies reativas de nitrogênio catepsina G elastase e proteinase 3 Com base na duração a inflamação pode ser descrita como aguda ou crônica É chamada de inflamação aguda quando dura menos de três semanas e é chamada de inflamação crônica quando dura mais tempo Embora o processo agudo às vezes diminua no entanto seu estímulo persiste o suficiente para promover uma inflamação crônica Danos nos tecidos devido a trauma invasão microbiana ou compostos nocivos podem induzir inflamação aguda Começa rapidamente tornase grave em pouco tempo e os sintomas podem durar alguns dias por exemplo celulite ou pneumonia aguda A inflamação crônica também é chamada de inflamação lenta e de longo prazo que dura por períodos prolongados de vários meses a anos Geralmente a extensão e os efeitos da inflamação crônica variam de acordo com a causa da lesão e a capacidade do corpo de reparar e superar o dano A inflamação crônica é geralmente caracterizada por uma presença dominante de macrófagos no tecido lesionado que pode proporcionar uma condição defensiva Geralmente o tecido também é infiltrado por linfócitos macrófagos e plasmócitos No entanto os mediadores liberados são prejudiciais ao organismo Esta é a razão da inflamação crônica ser destrutiva para o tecido 58 Resumindo substâncias externas ou agentes inflamatórios intracelulares ativam vias de sinalização que estimulam as células a liberarem citocinas e quimiocinas no local do tecido lesionado Em seguida ocorre o aumento da permeabilidade do capilar sanguíneo e consequentemente entrada de neutrófilos no tecido As células inflamatórias produzem citocinas inflamatórias prostaglandinas espécies reativas de oxigênio resultando no processo inflamatório agudo Se esse processo não diminuir ocorre a inflamação crônica Vias inflamatórias e mediadores da inflamação A detecção de estímulos inflamatórios exógenos e endógenos induzem uma resposta inflamatória PAMPs significam padrões moleculares associados a patógenos A inflamação é coordenada por meio de vários mediadores regulatórios em uma rede complexa Indutores de inflamação são sinais que iniciam a resposta inflamatória por exemplo bactérias substâncias tóxicas Esses indutores ativam sensores especializados que por sua vez induzem a produção de mediadores específicos Cada mediador e indutor determina o tipo de resposta inflamatória Na Figura 1 mostrase os indutores de inflamação que incluem substâncias endógenas ou exógenas Indutores endógenos são sinais que podem ser produzidos por estresse de dano tecidual ou mau funcionamento dos tecidos Os indutores exógenos são classificados em grupos microbianos e não microbianos Os indutores microbianos são classificados em fatores de virulência e padrões moleculares associados a patógenos PAMPs O padrão molecular associado ao patógeno é transportado por todos os microrganismos ou seja microrganismos patogênicos e que vivem no nosso organismo Após indução da inflamação nas células inflamatórias ocorre liberação de mediadores inflamatórios como prostaglandinas e outras substâncias como citocinas Outro sinal precoce de inflamação é a formação de edema O edema é causado pelo fluxo transvascular de fluido rico em proteínas do compartimento intravascular para o interstício como resultado das ações da histamina bradicinina leucotrienos componentes do complemento substância P e fator ativador de plaquetas PAF 59 412 Prostaglandinas As prostaglandinas desempenham um papel fundamental na geração da resposta inflamatória Sua biossíntese é significativamente aumentada no tecido inflamado e contribuem para o desenvolvimento dos sinais cardinais da inflamação aguda As prostaglandinas vasodilatadoras primárias são a prostaciclina PGI2 PGD2 PGE2 e PGF2a Esses mediadores lipídicos são produzidos a partir do ácido araquidônico pela ação da ciclooxigenase Figura 2 Em casos de inflamação sistêmica grave como a sepse a vasodilatação generalizada pode causar hipotensão sistêmica e choque Essas alterações cardiovasculares são potencializadas pela depressão miocárdica induzida pela sepse que é uma condição induzida pela ação do NO e de citocinas pró inflamatórias como o fator de necrose tumorala TNFa Como ocorre a formação de prostaglandinas As prostaglandinas são sintetizadas pelas células inflamatórias pela via do ácido araquidônico AA um ácido graxo insaturado de 20 carbonos que é liberado da membrana plasmática por fosfolipases PLAs e metabolizado pelas ações da ciclooxigenase COX Existem quatro prostaglandinas bioativas principais prostaglandina PG E2 PGE2 prostaciclina PGI2 prostaglandina D2 PGD2 prostaglandina F2α PGF2α A produção de prostaglandinas é geralmente muito baixa em tecidos não inflamados mas aumenta imediatamente na inflamação aguda antes do recrutamento de leucócitos e da infiltração de células imunes Observe na figura abaixo como ocorre a síntese de prostaglandinas envolvidas na inflamação 60 Figura 41 Síntese de prostaglandinas envolvidas na inflamação a partir do ácido araquidônico e mecanismo de ação dos AINEs Fonte BRAGHIROLLI et al 2018 Após uma lesão ou estímulo fosfolipídeos são convertidos em ácido araquidônico pela ação da fosfolipase 2 formando o ácido araquidônico O ácido araquidônico é clivado em prostaglandinas pela ação da ciclooxigenase 2 Cox2 As prostaglandinas geradas pela Cox2 têm efeito inflamatório Outra enzima chamada cicloxigenase 1 Cox1 promove a formação das substâncias prostaglandinas que estimulam a produção de muco nas células estomacais resultando na proteção estomacal prostacilinas que atuam na vasodilatação da arteríola aferente aumentando a perfusão renal que e tromboxanos A2 que possuem efeito de agregação plaquetária Os antiinflamatórios não esteroidais bloqueiam a Cox2 impedindo a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas diminuindo o efeito inflamatório A maioria dos antiinflamatórios não esteroidais não são seletivos e também bloqueiam a Cox1 promovendo reações adversas como irritação estomacal nefrotoxicidade e efeito de antiagregação plaquetária podendo ocasionar hemorragias 61 42 Fármacos que inibem a enzima ciclooxigenase COX A maioria dos AINEs inibem reversivelmente a enzima ciclooxigenase com exceção do ácido acetil salicílico AAS que inibe a Cox2 de forma irreversível O mecanismo de ação promove três ações terapêuticas ação antiinflamatória ação antipirética ou antitérmica e ação analgésica Nem todos os fármacos possuem igualmente a mesma ação A seguir vamos compreender como esses fármacos conseguem desempenhar essas ações Mecanismo dos fármacos para ação antiinflamatória Como vimos anteriormente a inflamação é desencadeada por substâncias inflamatórias dentre as quais podemos citar as prostaglandinas A ação dos AINES dáse na inibição da síntese das prostaglandinas que resulta na diminuição da atividade inflamatória Especificamente os AINES inibem a ciclooxigenase 2 COX2 impedindo a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas que exercem atividade inflamatória Devido à diminuição da produção de prostaglandinas a inflamação é diminuída Mecanismo dos fármacos para ação antipirética Os AINEs aliviam a febre inibindo a síntese de prostaglandinas mediada por COX2 A febre ocorre quando o centro termorregulador hipotalamico anterior é estimulado por prostaglandinas PGE2 A diminuição da febre pelo uso de AINEs pois essa classe impede a formação de prostaglandinas que ativariam receptores termogênicos no hipotálamo Após a exposição à substância estranha como bactérias vírus alérgenos entre outros as células do sistema imunológico inato respondem liberando substâncias endógenas para induzir pirexia febre A interleucina1 a interleucina6 e o TNFα circulantes chegam ao cérebro e induzem a síntese de prostaglandina através da ciclooxigenase na região hipotalâmica préóptica do cérebro A prostaglandina E2 PGE2 ligase a um receptor EP3 do endotélio do hipotálamo para redefinir a termorregulação do corpo 62 Os AINEs bloqueiam esse processo pela inibição da Cox2 portanto não há formação de prostaglandina para ativar o receptor EP2 no hipotálamo que então resulta na diminuição da temperatura corporal Os AINEs não têm efeito sobre a temperatura corporal normal ou aumento atípico na temperatura como hipertermia maligna e insolação pois os mecanismos nesses casos são independentes da via inflamatória da COXprostaglandina Mecanismo dos fármacos para ação analgésica A inflamação periférica induz a formação de prostaglandinas tanto central quanto periférica contribuem para a sensação e a sensibilidade da dor O receptor TRP A1 canal catiônico de potencial receptor transitório é expresso principalmente em neurônios nociceptivos e sua ativação por prostaglandinas contribui para a percepção de estímulos nocivos e hiperalgesia inflamatória Portanto prostaglandinas ativam receptores nociceptivos receptores de dor localizados nas terminações nervosas desencadeando dor A inibição da formação de prostaglandinas pelos AINEs resulta da inibição ou bloqueio da dor O uso de AINEs para tratamento da dor são indicados para doenças e sintomas como cefaleias com os objetivos de diminuir a vasodilatação cerebral bursite artrite dor de dente dor por metástases cancerosas dores musculares dores de origem vascular 421 Antiinflamatórios não esteroidais AINEs Os antiinflamatórios não esteroides AINEs são medicamentos muito utilizados para aliviar a dor reduzir a inflamação e reduzir a temperatura elevada Portanto também são considerados analgésicos e antitérmicos Essa classe é utilizada para tratamento de diversas doenças tais como distúrbios menstruais dores pósoperatórias cefaleia dores odontológicas enxaqueca e várias nas doenças inflamatórias Os fármacos da classe dos AINEs possuem diferenças individuais mas o mecanismo de ação é o mesmo O efeito antiinflamatório analgésico e antitérmico ocorre devido ao bloqueio da COX2 que impede a geração de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico 63 No entanto muitos AINEs não são seletivos para a COX2 e também inibem a COX1 Isso faz com que não ocorra a formação de prostaglandinas em várias células como células estomacais e também impede formação de tromboxanos A2 e prostaciclinas no rim A COX1 é uma enzima constitutiva que está presente na maioria dos tecidos e possuem função de gerar prostaglandinas na homeostase dos tecidos Por exemplo no estômago a COX1 converte o ácido araquidônico em prostaglandinas que possui efeito protetor que estimulam as células estomacais a produzir muco que protege a parede estomacal do suco gástrico Sem prostaglandinas no estômago não haverá formação de muco e o suco gástrico entrará em contato direto com a parede estomacal resultando em irritação estomacal gastrite e até úlcera Os tromboxanos A2 estão envolvidos na agregação plaquetária A inibição da formação de tromboxanos resulta em sangramento e hemorragia As prostaciclinas principalmente as prostaciclinas PGE2 e PGD2 têm uma forte relação com a homeostase renal Isso porque atuam como vasodilatadoras na arteríola aferente aumentando a perfusão renal Segundo Lucas e colaboradores 2018 essa vasodilatação atua como uma contrarregulação de mecanismos como a atuação do sistema reninaangiotensinaaldosterona e do sistema nervoso simpático culminando com uma compensação para assegurar o fluxo adequado ao órgão Ou seja podese dizer que sem as prostaciclinas podese gerar uma disfunção renal Portanto AINEs não seletivos que atuam tanto na COX1 quanto na COX2 geram reações adversas como sangramento lesão renal irritação estomacal gastrite e úlcera A Cox2 é uma enzima induzida ou seja é produzida quando ocorre um estimulo para a resposta inflamatória ocorrer Essa enzima é sintetizada pelas células inflamatórias quando ativadas por citocinas como interleucina1 IL1 e fator de necrose tumoral TNFalfa Portanto a Cox2 é uma das substâncias mais importantes para produção de prostaglandinas na inflamação A inibição da Cox2 pelos AINEs impede a formação de prostaglandinas o que reduz o processo inflamatório 64 Abaixo você pode identificar os principais AINEs utilizados atualmente Acido acetilsalicílico Acido mefenamico Celecoxib Cetoprofeno Cetorolaco Diclofenaco Etodolaco Fenoprofeno Flurbiprofeno Ibuprofeno Indometacina Meclofenamato Meloxicam Nabumetona Naproxeno Piroxicam Salicilato de metila 422 Coxibes Os fármacos da classe das coxibes são inibidores seletivos da COX2 ou seja bloqueia de forma seletiva a COX2 exceto a COX1 Isso faz com que ocorra menos efeitos adversos no trato gastrointestinal Contudo ao inibir a COX2 além de impedir a síntese de prostaglandinas também não há formação de prostaciclina que possui efeito antiagregante plaquetário Dessa forma haverá maior probabilidade de formação de trombos gerando riscos cardiovasculares Essa classe é contraindicada em pacientes com problemas de coagulação e doenças cardíacas Fármaco Celecoxibe etoricoxibe Indicação Artrite reumatoide osteoartrite e dor leve a moderada Mecanismo de ação Inibe seletivamente a COX2 impedindo a formação de prostaglandinas Reações Adversas Cefaleia diarreia dispepsia dor abdominal Risco de eventos cardiovasculares 43 Antiinflamatórios esteroidais AIES ou glicocorticoides Os glicocorticoides são potentes inibidores de processos inflamatórios e são amplamente utilizados no tratamento de diversas doenças como asma bronquite inflamações crônicas entre outras 65 Os efeitos antiinflamatórios são mediados pela ligação direta do complexo glicocorticoidereceptor de glicocorticoide a elementos responsivos aos glicocorticoides na região promotora dos genes ou por uma interação desse complexo com outros fatores de transcrição em particular a proteína 1 ativadora ou fator nuclear kappaB NFkappaB Para compreender melhor o assunto vamos discutir sobre os glicocorticoides endógenos e sua formação no nosso organismo O cortisol é o principal glicocorticoides e fornece muitas funções fisiológicas incluindo a gliconeogênese Esse hormônio é produzindo na glândula adrenal e o seu controle é realizado no hipotálamo e funciona dentro do chamado eixo hipotálamohipófise adrenal O eixo hipotálamohipófiseadrenal e os efeitos glicocorticoides ilustrados na figura abaixo pode ser descrito da seguinte forma o hormônio liberador de corticotrofina CRH estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrófico ACTH da hipófise O ACTH por sua vez estimula a secreção de cortisol nas suprarrenais Figura 42 Eixo hipotálamohipófiseadrenal e liberação de cortisol Fonte Adaptada de Sakurra via Shutterstock 66 Os glicocorticoides são fármacos semelhantes em suas estruturas moleculares e efeitos clínicos aos produzidos no nosso organismo Devido ao seu baixo custo a prednisona é o glicocorticoide mais prescrito pelo médico para condições crônicas É um prófármaco que deve ser metabolizado em seu metabólito ativo prednisolona Por esta razão está disponível apenas para uso oral que permite o metabolismo de primeira passagem durante a absorção Os vários glicocorticoides são equivalentes em eficácia antiinflamatória e têm perfis de efeitos colaterais semelhantes com exceção da retenção de líquidos Suas principais distinções incluem potência dose duração e atividade mineralocorticoide retenção de sal 432 Mecanismo de ação dos glicocorticoides As glicocorticoides atuam ativando o receptor de glicocorticoide localizado no citoplasma das células imunológicas O receptor possui uma variedade de formas o que pode influenciar a sinalização de glicocorticoide A ação dos glicocorticoides iniciase após serem transportados a partir da proteína transportadora de ligação ao glicocorticoides e posteriormente ligase ao complexo receptor de glicocorticoides e proteínas HSP70 e HSP90 Essa ligação ativa o receptor e dissocia as duas proteínas fazendo com que o receptor se transloque para o núcleo No núcleo ocorre alteração da transcrição de genes como diminuição da transcrição gênica para COX2 e aumento da regulação gênica de lipocortina A lipocortina inibe a fosfolipase 2 impedindo a conversão de fosfolipídios em ácido araquidônico Dessa forma prostaglandinas leucotrienos não são gerados o que resulta na diminuição da inflamação Alterações induzidas por glicocorticoides ocorrem no transcriptoma de várias células monócitos células T CD4 células B neutrófilos fibroblastos mioblastos pré adipócitos osteoblastos e células endoteliais No quadro abaixo sintetizase os principais efeitos dos glicocorticoides em células imunes específicas 67 Em resumo os glicocorticoides deprimem o sistema imunológico como diminuem a quantidade de leucócitos reduzem a produção de prostaglandinas citocinas e outras substâncias inflamatória e com isso reduzem drasticamente o processo inflamatório Devido ao seu efeito imunossupressão podem ser utilizados em pacientes transportados para evitar rejeição do transplante realizado Figura 43 Mecanismo de ação dos glicocorticoides Fonte LONGUI 2007 Os glicocorticoides ligamse em seus receptores intracelulares Após a ligação ocorre deslocamento de proteínas de choque térmico ocasionando a dimerização dos receptores glicocorticoides e translocação para o núcleo da célula No núcleo ocorrerá ativação da região reguladora de genesalvo dos glicocorticoides Poderá haver transativação ou transrepressão que modula a expressão dos genesalvo 68 432 Fármacos glicocorticoides Fármaco Hidrocortisona Indicação Anafilaxia asma choque séptico colite ulcerativa doenças endócrinas como insuficiência adrenal aguda primária Doença de Addison ou secundária doenças reumatológicas e autoimunes enxaqueca insuficiência adrenal primária ou secundária crônica em pacientes submetidos a situações de estresse cirurgias infecções trabalho de parto e crise tireotóxica maturação do pulmão fetal pacientes politraumatizados póscirurgia cardíaca préinfusão de infliximabe Reações adversas Retenção de sódio retenção de líquido perda de potássio hipertensão úlcera hemorragia Fármaco Prednisona Indicação Doenças em que os glicocorticoides são efetivos como doenças endócrinas alérgicas dermatológicas hematológicas neoplásicas oftálmicas osteomusculares respiratórias reumáticas Reações adversas Alcalose hipocalêmica hipertensão insuficiência cardíaca congestina em pacientes suscetíveis perda de potássio retenção de sódio e água síndrome de Cushing e síndrome de Addison úlcera péptica com possível perfuração e hemorragia Fármaco Metilprednisolona Indicação Distúrbios endócrinos doenças do colágeno doenças dermatológicas alergias doenças oftálmicas distúrbios reumáticos doenças gastrointestinais doenças respiratórias distúrbios hematológicos Reações adversas Alcalose hipocalêmica hipertensão insuficiência cardíaca congestina em pacientes suscetíveis perda de potássio retenção de sódio e água síndrome de Cushing e síndrome de Addison úlcera péptica com possível perfuração e hemorragia Fármaco Triancinolona Indicação Lesões inflamatórias orais e úlceras resultantes de trauma Reações adversas Supressão adrenal alteração do metabolismo de glicose catabolismo de proteínas ativações de úlcera péptica Fármaco Dexametasona Indicação Alergias alguns casos de lúpus eritematoso dermatopatias doenças gastrointestinais doenças reumáticas edema cerebral endocrinopatias estados edematosos hemopatias doenças neoplásicas meningite tuberculosa pneumopatias oftalmopatias 69 Reações adversas Alcalose ausência secundária da resposta adrenocortical e hipofisária desenvolvimento do estado cushingoide Síndrome de Cushing e síndrome de Addison hipocalemia e hipertensão insuficiência cardíaca congestiva em pacientes susceptíveis perda de potássio retenção de sódio e de líquidos supressão do crescimento de crianças Fármaco Betametasona A betametasona é um análogo sintético da prednisolona Indicação Distúrbios endócrinos alérgicos dermatológicos doenças sensíveis à corticoterapia hematológicos neoplásicos oftálmicos osteomusculares do colágeno respiratórios Também é indicado em situações em que é necessário o efeito corticosteroide rápido e intenso sendo medicação adjuvante Reações adversas Alcalose hipocalêmica desenvolvimento do estado cushingoide Síndrome de Cushing e síndrome de Addison insuficiência cardíaca congestiva em pacientes susceptíveis e hipertensão perda de potássio retenção de líquidos retenção de sódio Observações importantes O uso de corticoterapia resulta em efeitos colaterais sistêmicos como a supressão do eixo hipotálamohipófiseadrenal HHA A suspensão abrupta do tratamento com glicocorticoides pode resultar em quadro de insuficiência adrenocortical e síndrome da retirada ou deprivação de corticosteroide que envolve hipotensão e choque hipertermia desidratação taquicardia náusea e vômitos O uso crônico está associado a muitas reações adversas mas alguns dias ou mesmo uma semana de terapia com antiinflamatórios esteroidais geralmente não apresenta efeitos colaterais significativos incluindo o uso na prática odontológica Várias condições devem ser consideradas como contraindicações relativas mesmo para uso de curto prazo Estes incluem diabetes mal controlado imunocomprometimento úlcera péptica ativa osteoporose e infecções herpéticas ou fúngicas ativas 70 Quando optar pela corticoterapia A corticoterapia é indicada apenas para doenças ou manifestações que são responsivas a essa classe com base em estudos e evidências prévias Administrase doses menores após uso de antiinflamatórios de menor risco A descontinuação do tratamento prolongado deve ser lenta e gradual para permitir a reativação da função progressiva do eixo hipotálamohipófiseadrenal 71 Conclusão Neste bloco estudamos sobre os efeitos dos antiinflamatórios não esteroidais e esteroidais Vimos que as pessoas utilizam bastante os AINEs pois são indicados para diversas condições de saúde Vale ressaltar que a educação e orientação ao paciente sobre o uso de AINEs é muito importante devido aos muitos efeitos adversos que essa classe pode promover Comparados aos AINEs os glicocorticoides apresentam eficácia antiinflamatória superior Cabe lembrar que os glicocorticoides são hormônios primários do estresse que regulam uma grande variedade de processos fisiológicos e que os derivados sintéticos dessas moléculas são amplamente utilizados na clínica para o tratamento de doenças inflamatórias doenças autoimunes e entre outras doenças REFERÊNCIAS BRAGHIROLLI Iglesias D Farmacologia Aplicada Porto Alegre SAGAH 2018 FUCHS Flávio D WANNMACHER Lenita Farmacologia Clínica e Terapêutica 5ª ed Barueri Grupo GEN 2017 LONGUI C A Glucocorticoid therapy minimizing side effects Jornal de Pediatria Vol 83 Nº 5Supl 2007 LUCAS Guillherme Nobre Cavalcanti et al Aspectos fisiopatológicos da nefropatia por antiinflamatórios não esteroidais Braz J Nephrol J Bras Nefrol 411 124130 RITTER James M et at Rang Dale Farmacologia 9ª ed Barueri Grupo GEN 2020 WHALEN Karen FINKELL Richard PANAVELIL Thomas A Farmacologia Ilustrada 6ª ed Porto Alegre Artmed Editora 2016 72 5 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA GASTRINTESTINAL Apresentação Neste bloco abordaremos o mecanismo de ação e usos terapêuticos de fármacos usados no tratamento de doenças que afetam o trato gastrintestinal TGI Ou seja no bloco 5 você estudará os fármacos usados para tratar condições médicas mais comuns envolvendo o TGI tais como úlcera diarreia e constipação Em cada um dos três tópicos que você encontrará a seguir haverá uma pequena contextualização dessas condições médicas para que você possa entender com mais clareza como os fármacos irão agir Vamos começar Bons estudos 73 51 Fármacos antiulcerosos 511 Úlceras Podese definir úlcera como a ruptura da integridade da mucosa do estômago eou do duodeno que resulta em um defeito local ou uma escavação decorrente de um processo inflamatório ativo LONGO FAUCI 2015 Essa ruptura pode acontecer por uma série de fatores endógenos como ácido clorídrico pepsinogênio e sais biliares como também por fatores exógenos que chegam na mucosa gástrica como medicamentos bebida alcóolica e bactérias sendo que a mais comum é a Helicobacter pylori H pylori Como todos esses fatores endógenos entram em contato diariamente com a mucosa gástrica e os fatores exógenos podem também eventualmente alcançala nosso organismo possui fatores de proteção que podem evitar ou reparar uma possível lesão Segundo Brum Colombo 2018 os fatores protetores que possuímos são camada de muco e bicarbonato e as prostaglandinas Em alguns casos esses fatores de proteção não são suficientes para proteger a mucosa de fatores agressivos como o ácido clorídrico HCl gerando assim as úlceras gástricas ou úlceras duodenais Outra possibilidade para o surgimento das úlceras é agressão à mucosa do TGI pela H pylori ou pelo uso de medicamentos especialmente dos antiinflamatorios não esteroides AINEs como ácido acetilsalicílico e ibuprofeno Observe na imagem abaixo a localização de diferentes tipos de úlceras citadas anteriormente Figura 51 Imagem apresenta a Localização de defeitos ulcerativos úlceras esofágica estomacal e duodenal Fonte Adaptada de Tsyntseus Anastasiia via Shutterstock 74 Sendo assim podemos dizer que para o tratamento da úlcera devemos considerar algumas possibilidades tais como a eliminação do microrganismo gramnegativo H pylori com fármacos antimicrobianos b redução da acidez gástrica com uso de fármacos apropriados c uso de fármacos que ofereçam proteção à mucosa gástrica Então vamos agora conhecer as diferentes classes de fármacos usados no tratamento da úlcera e seus mecanismos de ação 512 Fármacos antimicrobianos Os antimicrobianos serão úteis quando se sabe que o paciente em questão desenvolveu úlcera por uma infecção com H pylori Nestes casos a cicatrização da úlcera ativa e diminuição das taxas de reaparecimento da lesão só são possíveis quando o tratamento consiste no uso combinado de agentes antimicrobianos Segundo Whallen Finkell Pavanelil 2016 quando se é utilizado um único fármaco antimicrobiano o tratamento tornase menos eficaz resultando em resistência microbiana Figura 52 H pylori associada a mucosa gastrica Fonte WHALEN KAREN et al Farmacologia Ilustrada 2016 75 Os fármacos antimicrobianos mais utilizados no tratamento das úlceras por H pylori são amoxicilina metronidazol claritromicina e tetraciclina Estes devem ser usados em associação com inibidores de bomba de prótons IBPs e subsalicilato de bismuto um medicamento de ação antiácida 513 Agentes supressores do ácido gástrico Esta classe inclui os antiácidos os antagonistas do receptor H2 e os inibidores da bomba de prótons 5131 Antiácidos Os antiácidos são agentes de natureza básica que ao entrarem em contato com o ácido clorídrico gástrico promovem a formação de sal e água Sendo assim a farmacodinâmica desses agentes não é explicada por uma interação com receptor mas por uma reação química que gera no final a diminuição da acidez estomacal O esquema abaixo é para facilitar sua visualização da reação química mencionada acima Figura 53 Reação química decorrente do contato entre um antiácido e o ácido clorídrico gástrico Fonte Elaborada pela autora Existem diversos antiácidos disponíveis no mercado com composição química bastante variável sendo que os mais frequentes se apresentam sob a forma de associações medicamentosas contendo compostos básicos de alumínio magnésio e cálcio como hidróxido de alumínio hidróxido de magnésio carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio Como dito os antiácidos possuem diferentes formulações que diferem consideravelmente entre si quanto à capacidade de neutralização do HCl tempo de ação entre outros 76 No geral os antiácidos causam poucos efeitos adversos por exemplo os antiácidos à base de alumínio costumam causar constipação enquanto os à base de magnésio costumam causar diarreia Um ponto que merece destaque é que para conseguir a máxima eficácia com o uso do antiácido devese ingerilo após a refeição Outro ponto de atenção é que se recomenda um intervalo de pelo menos 2 horas entre a administração do antiácido e outro medicamento para evitar que os antiácidos reduzam a absorção dos demais fármacos 5132 Antagonistas do receptor H2 Sabese que a secreção do ácido clorídrico gástrico é induzida pela interação da acetilcolina da histamina e da gastrina com seus respectivos receptores Conforme pode ser observado na figura abaixo Figura 53 Efeitos de ACh histamina prostaglandina E2 e gastrina na secrecao gastrica pelas celulas parietais do estomago Fonte WHALEN KAREN et al Farmacologia Ilustrada 2016 Sendo assim podemos afirmar que o mecanismo de ação dos agentes antagonistas do receptor H2 ocorre como o próprio nome diz através do bloqueio competitivo da ligação da histamina aos receptores H2 o que resulta na redução da secreção do HCl 77 Eles podem ser usados isoladamente ou em associação com outros fármacos como com antiácidos Os antagonistas H2 mais utilizados na prática clínica são a cimetidina ranitidina e famotidina Com relação aos efeitos colaterais a incidência é baixa devido à Iimitada função dos receptores H2 em outros órgãos Contudo a cimetidina é mais propícia a provocar tais efeitos como constipação intestinal náuseas vômitos flatulência boca seca urticária prurido agitação desorientação ansiedade confusão mental ginecomastia gaIactorreia entre outros menos frequentes 5132 Inibidores da bomba de prótons IBPs Estes são considerados os principais agentes no tratamento dos distúrbios ácido pépticos devido a sua memorável eficácia e segurança Apresentam ação superior aos antagonistas do receptor H2 pois conseguem bloquear a etapa final da secreção ácida reduzindo em até 95 a produção diária de HCl Com relação ao mecanismo de ação os IBPs inibem a enzima H K ATPase e bomba de prótons localizada nos canalículos das células parietais no estômago e suprimem a secreção de íons hidrogênio para o lúmen gástrico aumentando o pH do suco gástrico Veja novamente a figura 3 para localizar o que foi mencionado acima Os IBPs são considerados inibidores irreversíveis pois após sua ação a bomba de prótons não se regenera o que promove 24 a 48 horas de ação Existem diversos representantes desta classe como omeprazol esomeprazol lansoprazol dexlansoprazol rabeprazol e pantoprazol Os efeitos adversos são pouco frequentes sendo que os mais comumente citados são dores de cabeça náuseas constipação flatulência diarreia erupções cutâneas e tonturas Vale ressaltar que os IBPs não são usados clinicamente apenas para o tratamento das úlceras gástricas e duodenais mas também para doença do refluxo gastroesofágico e esofagite erosiva 78 514 Fármacos protetores da mucosa gástrica Os fármacos protetores da mucosa gástrica também chamados de citoprotetores incluem o sucralfato e o análogo da prostaglandina 5141 Sucralfato Sulcralfato é um sal constituído por um dissacarídeo octosufalto de sacarose associado ao hidróxido de polialumínio Este atualmente é utilizado clinicamente para prevenir ou tratar doenças do trato digestivo superior com destaque aos casos de doenças ulcerosas pépticas Os mecanismos de ação do sulcralfato ainda não foram completamente esclarecidos porém sabese que ele é capaz de proteger a mucosa pois segundo Brum e Colombo 2018 em água ou em soluções ácidas produzse uma pasta viscosa e firme que se liga seletivamente às úlceras e erosões por um período de até 6 horas Além desta barreira protetora que o sulcralfato é capaz de formar já se sabe que que ele também é capaz de aumentar a síntese de prostaglandina endógena E2 que consegue inibir a secreção de HCl e estimular a secreção de muco e bicarbonato Os efeitos adversos decorrentes do uso de sucralfato são raros sendo que o mais relatado é a constipação intestinal e em alguns casos sensação de boca seca 5142 Análogo da prostaglandina O fármaco análogo da prostaglandina utilizado clinicamente para o tratamento e prevenção da úlcera gástrica é o misoprostol que é um análogo sintético da prostaglandina E1 A farmacodinâmica deste fármaco é explicada por sua ação direta sobre a célula parietal do estômago inibindo a secreção basal de HCl aumentando o fluxo sanguíneo da mucosa e estimulando também a secreção de muco e de bicarbonato RANG 2010 Sendo assim sua principal indicação terapêutica é o uso profilático em pacientes que estão em tratamento com AINEs Os efeitos adversos mais comumente relatados ao uso do misoprostol são diarreia dor abdominal e náuseas Devese ressaltar que este fármaco é contraindicado na gravidez por induzir contrações e o alargamento uterino o que pode colocar o feto em risco 79 52 Fármacos laxantes A constipação intestinal é uma condição muito comum que aflige uma série de pessoas e se caracteriza pela falta de evacuações frequentes dificuldade de evacuar fezes ressecadas sensação de evacuação incompleta e pela necessidade de esforço para evacuar Este problema funcional do intestino é bem mais frequente em mulheres e idosos e pode acometer as pessoas devido a uma série de fatores como consumo insuficiente de fibras alimentares baixa ingestão de água e sedentarismo O quadro abaixo mostra os critérios de constipação funcional que foram definidos em 2006 no Consenso de Roma Quadro 51 Critérios de Roma III para diagnóstico de constipação intestinal Fonte DROSSMAN 2006 O tratamento da constipação dáse pela utilização de diferentes abordagens não medicamentosas e medicamentosas que devem ser definidas de acordo com cada indivíduo considerando seus hábitos e estilo de vida 80 Com relação tratamento nãomedicamentoso alguns pontos são considerados chave e o paciente deve ser orientado pelo profissional de saúde a adotálos em sua rotina como aderir uma dieta rica em fibras principalmente as de origem vegetal ter uma hidratação adequada respeitando suas particularidades como atividades realizadas e clima onde reside e praticar atividade física Sabese que ao adotar estes hábitos de vida mais saudáveis mencionados acima normalmente a maioria dos pacientes relata melhora no quadro de constipação Porém quando respostas satisfatórias não são obtidas devese recorrer ao tratamento farmacológico representado pelo uso de laxantes Como funcionam os laxantes A maioria dos laxantes age de forma a acumular água e eletrólitos no lúmen intestinal favorecendo o peristaltismo Os laxantes que possuem esse mecanismo de ação são os mais procurados pois irão atuar na raiz do problema que é a constipação é provocada por situações que geram a redução da motilidade intestinal e em consequência a remoção excessiva de líquidos das fezes o que as torna endurecidas Porém existem outras formas dos laxantes agirem e por isso esses fármacos são classificados com base no seu mecanismo de ação em 6 grupos são irritantes e estimulantes aumentadores de volume ou formadores de bolo fecal salinos e osmóticos amolecedores de fezes laxantes lubrificantes e ativadores de canais de cloro A tabela abaixo mostra cada um desses grupos seus representantes mais conhecidos e o mecanismo de ação de cada um 81 Tabela 51 Classe de laxantes de acordo com seu mecanismo de ação e seus principais representantes Fonte Elaborada pela autora 82 Devemos ressaltar que apesar dos laxantes parecem uma ótima opção pois apresentam um efeito rápido aliviando os sintomas eles não devem ser usados com frequência pois podem causar desequilíbrios eletrolíticos e dependência para o usuário o que pode gerar consequências negativas para a saúde dos indivíduos 53 Fármacos antidiarreicos No tópico anterior foi apresentado a você que a constipação é provocada por situações que geram a redução da motilidade intestinal Estamos recapitulando este trecho porque a diarreia também tem sua relação com a motilidade intestinal só que neste caso é decorrente do aumento da motilidade do TGI e consequentemente a diminuição da absorção de líquidos o que gera fezes amolecidas ou líquidas Podemos então definir diarreia como um desarranjo intestinal caracterizado pelo aumento do número de evacuações com a presença de uma quantidade maior do que o normal de fezes amolecidas ou líquidas A diarreia pode aparecer por uma série de motivos como infecção bacteriana viral e parasitária devido ao uso de um medicamento efeito adverso pode ter origem genética causando um distúrbio funcional do intestino doença de Crohn e ainda pode ter origem extra intestinal por exemplo ter origem psíquica ou endócrina Os quadros 2 e 3 abaixo foram extraídos do livro de Feldman e colaboradores 2020 e nos apresenta algumas informações importantes sobre a diarreia 83 Quadro 52 Infecções que causam diarreia Fonte Fonte Feldman et al 2020 Quadro 53 Medicamentos e toxinas associadas à diarreia Fonte Feldman et al 2020 84 Na tabela abaixo veja as diferentes classes de fármacos antidiarreicos comercializados seus representantes mais conhecidos e o mecanismo de ação de cada um Tabela 52 Classe de fármacos antidiarreicos e seus mecanismos de ação Fonte Elaborada pela autora No entanto devemos ressaltar que a maioria dos casos de diarreia é pontual e ocasional não necessitando de tratamento medicamentoso mas sim de uma boa alimentação e terapia de reidratação por via oral Em casos de diarreia persistente devese investigar as causas para a seleção do tratamento mais eficaz Para diarreia ocasionada por infecção há a necessidade de antibioticoterapia No quadro 4 apresentado abaixo são apresentados alguns dos principais agentes causadores de infecção e a terapia específica recomendada para cada caso Quadro 54 Agentes etiológicos associados à diarreia e sua respectiva antibioticoterapia Agente etiológico Tratamento medicamentoso recomendado Shigelose grave 1 Ciprofloxacino 500mg 2xd 3 dias S paratyphi 2 Ciprofloxacino 500mg 2xd 10 dias primeira escolha amoxicilina 750mg 4dd 14 dias alternativa 1 3 Cotrimoxazol 960mg 2xd 14 dias alternativa 2 85 Outras salmoneloses 1 Ciprofloxacino 500mg 2xd 10 dias primeira escolha amoxicilina 750mg 4dd 14 dias alternativa 1 2 Cotrimoxazol 960mg 2xd 14 dias alternativa 2 Campylobacter queixas graves e persistentes 1 Eritromicina 250mg 4xd 5 dias claritromicina 250mg 4xd 5 dias Yersinia 1 Doxiciclina 200mg no primeiro dia depois 100mg 1xd 4 dias 2 Cotrimoxazol 960mg 2xd 5 dias alternativa 1 3 Ciprofloxacino 500mg 2xd 5 dias alternativa 2 Disenteria amebiana 1 Tinidazol 2g 1xd 3 dias primeira escolha 2 Metronidazol 750mg 3dd 5 dias alternativa 1 seguida de furoato de diloxanida 500mg 3xd 10 dias Vibrio cholerae 1 Ciprofloxacino 1g dose única doxiciclina 300mg dose única Giardia lamblia 1 Tinidazol 2g dose única Schistosoma spp 1 Praziquantel 40mgkg dose única Strongyloides stercoralis 1 Albendazol 400mg 1xd 3 dias ivermectina 150 200mcgkg dose única 2 Tiabendazol 25mgkg 2xd 2 dias máximo 1500mg por dose Trichuris trichiura 1 Mebendazol 100mg 2xd 3 dias Criptosporidiose recuperação espontânea em imunocompetentes se imunocomprometido com diarreia persistente 1 Paromomicina 5001000mg 3xd 14 dias azitromicina 500 mg 1xd 3 dias Cyclospora 1 Sulfametoxazol trimetoprima 960mg 3xd 14 dias 86 Isospora belli 1 Sulfametoxazol trimetoprima 960mg 3xd 14 dias Clostridium difficile geralmente há recuperação espontânea após suspensão dos antibióticos 1 Metronidazol 500mg 3xd 710 dias se necessário 2 Vancomicina 125mg 4xd 710 dias alternativa Fonte WGO practice guidelines 2012 87 Conclusão Neste bloco você estudou sobre os principais grupos de fármacos que atuam no sistema gastrintestinal Você pôde entender melhor sobre as úlceras e conhecer as diferentes classes de fármacos usados em seu tratamento e seus mecanismos de ação Além disso você estudou sobre constipação e diarreia e entendeu que elas podem ser ocasionadas por uma série de fatores este é o motivo pelo qual é tão importante conhecer os aspectos fisiopatológicos dessas enfermidades pois assim é possível oferecer um tratamento racional aos pacientes REFERÊNCIAS BRUM Lucimar Filot da S COLOMBO Mariana Farmacologia aplicada à farmácia Porto Alegre SAGAH 2018 DROSSMAN Douglas A The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process Gastroenterology v 130 p 1377 1380 abr 2006 FELDMAN M FRIEDMAN L S LAWRENCE J B Sleisenger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease 11ª ed p 21132 Elsevier 2020 FUCHS FD WANNMACHER L Farmacologia Clínica Fundamentos da terapêutica racional 4ª ed Rio de Janeiro Editora Guanabara Koogan 2010 LONGO D L FAUCI A S Gastrenterologia e hepatologia de Harrison 18ª ed Porto Alegre AMGH 2015 RANG HP DALE MM Farmacologia Clínica 8ª ed São Paulo Editora Elsevier 2016 WGO Practice Guidelines Diarreia aguda em adultos World Gastroenterology Organisation 2012 WHALEN Karen FINKELL Richard PANAVELIL Thomas A Farmacologia Ilustrada Porto Alegre Artmed Editora 2016 88 6 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA RESPIRATÓRIO Apresentação Este é o último bloco da disciplina de farmacodinâmica e até agora você já aprendeu bastante sobre os efeitos fisiológicos dos fármacos nos organismos bem como seus mecanismos de ação e até efeitos adversos No bloco 6 você irá estudar sobre os fármacos que atuam no sistema respiratório mais especificamente no tratamento da asma e da tosse aprofundando seus conhecimentos sobre os usos terapêuticos dessa série de fármacos Mas antes de iniciar a discussão sobre esses agentes na primeira parte você encontrará uma breve revisão do sistema respiratório para embasar seus estudos sobre os fármacos e suas ações Vamos iniciar Bons estudos 89 61 Sistema respiratório 611 Anatomia e função O sistema respiratório é formado pelas vias respiratórias superiores que são formadas pelas fossas nasais laringe e faringe e pelas vias respiratórias inferiores formadas pela traqueia brônquios e pulmões Boer 2017 A figura abaixo apresenta a anatomia do sistema respiratório para você recordar Figura 61 Anatomia do sistema respiratório Fonte Adaptada de Alila Medical Media via Shutterstock Devido à sua anatomia podese dizer que o sistema respiratório está suscetível a diversas mazelas seja por meio do ar inalado ou da corrente sanguínea uma vez que os pulmões recebem sangue tanto da circulação pulmonar quanto da circulação brônquica o que pode interferir diretamente na respiração ou em suas funções pulmonares O sistema respiratório é responsável por funções essenciais no organismo como a realização das trocas gasosas a remoção de agentes estranhosimpurezas presentes no ar inspirado a manutenção do equilíbrio do pH e a produção da voz 90 Sendo assim quando pensamos em farmacologia aplicada ao sistema respiratório estamos nos referindo aos fármacos que têm sua ação terapêutica direcionada a patologias que acometem as diversas porçõespartes da via respiratória Para que esses fármacos possam agir nos componentes dessa via as formas farmacêuticas e a via de administração devem ser direcionadas Esse tema você já estudou na disciplina de farmacocinética mas vamos relembrar No quadro 1 abaixo você encontra as possibilidades de vias de administração voltados para esse sistema Quadro 61 Vias de administração utilizados para os fármacos agirem no sistema respiratório Fonte Elaborado pela autora Como você já sabe a escolha da via de administração irá depender do fármaco e das características clínicas da doença respiratória Contudo devese ressaltar que os métodos de aplicação local usando nebulizadores ou inaladores são os de escolha uma vez que dessa forma o fármaco consegue chegar ao tecidoalvo minimizando os efeitos adversos sistêmicos WHALEN FINKEL PANAVELLI 2016 Lembrando que quando a via oral é utilizada a dose do fármaco a ser administrada ao paciente será muito maior o que consequentemente expõe o paciente a um maior risco de apresentar efeitos adversos sistêmicos Já a via parenteral só será utilizada quando o paciente apresentar um quadro clínico grave uma vez que esta tem a capacidade de expor ainda mais o paciente ao risco de efeitos adversos sistêmicos 91 Após relembrar todos estes pontos importantes vamos agora estudar os fármacos utilizados para as doenças respiratórias comumente encontradas na população ou seja os fármacos usados no tratamento de doenças obstrutivas das vias aéreas asma e DPOC e da tosse Vamos começar 62 Doenças obstrutivas das vias aéreas asma e DPOC Antes de começarmos a falar da farmacoterapia dessas doenças vamos entender primeiro o que elas são Tanto a asma quanto a DPOC doença pulmonar obstrutiva crônica são doenças respiratórias A asma é uma doença inflamatoria cronica das vias aéreas caracterizada por episodios de broncoconstrição aguda causando encurtamento da respiração tosse tensão torácica respiração ruidosa e rápida resultante de uma interação entre genética e exposição ambiental Já a DPOC é uma obstrução cronica e irreversível do fluxo aéreo cujos sintomas incluem tosse produção excessiva de muco compressão torácica falta de ar dificuldade de dormir e fadiga WHALEN FINKEL PANAVELLI 2016 Várias são as etiologias responsáveis por desencadear a DPOC sendo que o tabaco é a principal causa Apesar de ambas terem características semelhantes podemos dizer que a asma apesar de afetar as vias aéreas não provoca comprometimento do parênquima pulmonar Já a DPOC inclui enfisema e bronquite crônica ambas causando uma certa destruição do parênquima pulmonar Quando falamos em condutas terapêuticas voltadas para a asma o maior objetivo é reverter os sintomas decorrentes do broncoespasmo e também controlar a inflamação Isso porque um paciente com asma apresenta os musculos bronquicos bastante espessados devido à inflamação e grande quantidade de muco o que impede o fluxo normal de ar A imagem abaixo apresenta a comparação do bronquio em um indivíduo normal e um asmático 92 Figura 62 Comparação entre um tubo brônquico saudável e um com o trato respiratório totalmente obstruído pelo aperto muscular respiratório Fonte Lightspring via Shutterstock Para isso o tratamento medicamentoso da asma baseiase em duas classes de fármacos os broncodilatadores para tratar os sintomas agudos e os anti inflamatórios para controle de longo prazo visando reverter e prevenir a inflamação das vias aéreas Os grupos de fármacos que fazem parte dos broncodilatadores são a Agonistas β2adrenérgicos b Metilxantinas c Antagonistas muscarínicos Os grupos de fármacos que fazem parte dos antiinflamatórios são a Corticosteroides b Antagonistas dos leucotrienos Vamos saber mais sobre cada um deles 621 Broncodilatadores Como o próprio nome diz broncodilatadores são fármacos que têm sua ação direcionada aos brônquios promovendo o relaxamento de seus músculos lisos e consequentemente o aumento do calibre das vias aéreas Dessa forma estes fármacos vão ser mais empregados para controlar de forma imediata os broncoespasmos agudos mas também são usados como auxiliares no controle de longo prazo da asma 93 6211 Farmacos agonistas β2adrenérgicos Fármacos são divididos em dois grupos Os de ação curta chamados de BACAs cujos representantes são salbutamol terbutalina e metaproterenol Os de ação longa chamados de BALAs cujos representantes são salmeterol arformoterol indacaterol e formoterol Indicação BACAs rápido alívio na broncoconstrição aguda de 530 minutos proporcionando alívio por um período de 4 a 6 horas BALAs proporciona broncodilatação de longa ação até 12 horas Mecanismo de ação Agem como agonista de receptores β2adrenérgicos que estão acoplados à proteína G Ao se ligarem uma subunidade da proteína G estimula a adenilciclase e a produção de AMP cíclico Então o AMP cíclico ativa a proteína quinase A gerando a resposta desejada que neste caso é a broncodilatação Reações Adversas Taquicardia tremor hiperglicemia hipopotassemia e hipomagnesemia Porém vale ressaltar que os efeitos adversos são menos frequentes quando administrados por via inalatória Curiosidade a Os agonistas β2adrenérgicos são os grupos de broncodilatadores mais usados na prática clínica b Os agonistas β2adrenérgicos não têm ação antiinflamatória por isso não devem ser usados em monoterapia para o tratamento da asma 6212 Metilxantinas Fármaco Teofilina e análogos Indicação A principal indicação clínica das metilxantinas é para a asma mas os fármacos que fazem parte deste grupo não podem ser comparados aos agonistas β2 adrenérgicos nos quesitos segurança e eficácia Mecanismo de ação Inibem a fosfodiesterase enzima que aumenta os níveis de AMP cíclico o que promove a broncodilatação Reações Adversas Convulsões ou arritmias em doses muito elevadas 94 6213 Antagonistas muscarínicos Fármaco Ipratrópio e tiotrópio Indicação É pouco útil terapeuticamente para asma sendo mais recomendado para casos de DPOC associada com episódios agudos de broncoespasmo Mecanismo de ação Bloqueia competitivamente os receptores muscarínicos nas vias aéreas evitando a broncoconstrição Além disso bloqueiam a secreção de muco mediada pelo nervo vago Reações Adversas São poucos os efeitos adversos associados ao uso deste grupo de medicamentos porém os mais relatados são xerostomia e gosto amargo 622 Fármacos antiinflamatórios Os fármacos antiinflamatórios fazem parte do tratamento farmacológico para controle de longo prazo pois suas ações no organismo objetivam reverter e prevenir o processo inflamatório que se instalam nas vias aéreas ajudando a limitar o fluxo aéreo e a cronicidade da doença Por este motivo esta classe de fármacos é considerada a base do tratamento da asma persistente 6221 Corticosteroides Fármaco Beclometasona budesonida dexametasona flunisolida fluticasona mometasona Indicação Asma moderada Mecanismo de ação inibem a liberação de ácido araquidônico por meio da inibição da fosfolipase A2 produzindo assim efeito antiinflamatório direto nas vias aéreas o que reduz a síntese dos eicosanoides leucotrienos Reações Adversas Os efeitos adversos mais graves são observados quando é feito o uso de corticosteroides por via oral ou parenteral Porém estes são alguns dos efeitos adversos relacionados ao uso desses fármacos Candidíase oral efeito local tosse rouquidão irritação na garganta osteoporose adelgaçamento da pele equimoses miopatia diabetes mellitus entre outros Curiosidade Os corticosteroides inalatórios são os fármacos de escolha para o tratamento de longo prazo da asma em associação com um medicamento que proporcione o efeito broncodilatador 95 6222 Antagonistas dos leucotrienos Fármaco Zileutona zafirlucaste e montelucaste Indicação Asma persistente ou para pacientes cujos sintomas são induzidos por exercício Mecanismo de ação Cada fármaco tem um mecanismo de ação próprio porém todos interferem na síntese ou interação dos leucotrienos com os seus receptores Reações Adversas Disfunção hepática cefaleia e dispepsia Agora que você já conheceu os fármacos que são úteis para o tratamento da asma vamos dar seguimento com a DPOC Quando falamos em condutas terapêuticas voltadas para a DPOC o maior objetivo é reduzir sintomas e prevenir o progresso da doença sendo sempre importante atentar se para as características de cada paciente levando em conta a gravidade da doença as interações medicamentosas e as comorbidades presentes Para isso o tratamento medicamentoso da DPOC baseiase principalmente no uso de broncodilatadores e corticosteroides Assim como na asma os broncodilatadores inalatórios são a base de tratamento inicial do DPOC 623 Fármacos broncodilatadores Fármaco β2agonistas adrenérgicos salbutamol e salmeterol e antagonistas muscarínicos ipratropio e tiotropio Indicação Seu uso visa melhorar o fluxo aéreo aliviar os sintomas e diminuir as taxas de exacerbaçoes Mecanismo de ação β2agonistas adrenérgicos atuam em receptores β2 adrenérgicos promovendo broncodilatação e antagonistas muscarínicos bloqueia competitivamente os receptores muscarínicos nas vias aéreas Reações Adversas β2agonistas adrenérgicos taquicardia tremor hiperglicemia hipopotassemia e hipomagnesemia e antagonistas muscarínicos xerostomia e gosto amargo Curiosidade O tratamento de escolha para DPOC consiste na associação de um BALA com o tiotropio 96 624 Corticosteroides Os corticosteroides só são indicados em casos de DPOC quando o paciente se encontra em estado grave e não conseguiu uma resposta satisfatória com o uso de um broncodilatador Não são indicados corticosteroides orais para o tratamento de longa duração da DPOC sendo que os inalatórios são indicados quando existe a associação de DPOC e asma O que deve ser entendido por você no final dessa leitura é que apesar dos broncodilatadores e corticosteroides fazerem parte do esquema terapêutico tanto da asma quando na DPOC os glicocorticoides são mais importantes ou digamos essenciais nos casos de asma Já na DPOC os broncodilatadores têm maior importância terapêutica 63 Fármacos no tratamento da tosse De acordo com II Diretrizes Brasileiras no Manejo da Tosse Crônica 2006 tosse pode ser definida como um sintoma de uma grande variedade de patologias pulmonares e extrapulmonares e por isto é muito comum Estas diretrizes ainda trazem uma classificação para a tosse que pode ser observada no quadro abaixo Quadro 62 Classificação da tosse proposta pela II Diretrizes Brasileiras no Manejo da Tosse Crônica 2006 Fonte Elaborado pela autora 97 A II Diretrizes Brasileiras no Manejo da Tosse Crônica 2006 apresenta ainda as possíveis etiologias envolvidas na tosse aguda Veja o quadro abaixo Quadro 63 Etiologia da tosse aguda Fonte II Diretrizes Brasileiras no Manejo da Tosse Crônica 2006 Como a tosse pode ser provocada por uma série de fatores desde o uso de medicamentos até a exposição a fatores irritantes primeiramente é essencial identificar a etiologia para definir se um medicamento é realmente necessário Em muitos casos esse sintoma irá desaparecer ao tratar a causa subjacente Sendo assim para o tratamento da tosse existem no mercado as seguintes classes 1 Antitussígeno 2 Expectorante 3 Mucolítico 98 Estes fármacos podem ser administrados em monoterapia ou combinados entre si sendo que apenas os antitussígenos da classe dos opioides precisam de prescrição médica para serem adquiridos Vamos conhecer cada uma dessas classes 631 Antitussígenos Fármaco Codeína dextrometorfano e benzonatato Indicação São usados para bloquear a tosse Mecanismo de ação Agem em receptores opioides no centro medular da tosse bulbo suprimindo a tosse através da depressão do SNC também agem aumentando o limiar estimulatório necessário para iniciar o reflexo da tosse Reações Adversas Constipação sedação sonolência fadiga Curiosidade A codeína por ser um opioide pode causar dependência 632 Expectorantes Fármaco Guaifenesina Indicação Indicados para melhorar a depuração do muco Mecanismo de ação Agem no sistema parassimpático estimulandoo o que induz ao aumento do volume de fluido das vias aéreas Reações Adversas Desconforto do trato GI vertigem e sonolência Curiosidade Embora os expectorantes sejam usados com a indicação de melhorar a depuração do muco há pouca evidência de sua eficácia 633 Mucolíticos Fármaco Nacetilcisteína carbocisteína metilcisteína erdosteína e bromexina Indicação Indicados para reduzir a viscosidade do escarro principalmente em doenças em que há presença de grande quantidade de secreção viscosa como bronquite entre outras Mecanismo de ação Sua ação é diretamente sobre o muco porém podem agir de 2 maneiras 1 lisando as proteínas que constituem o muco e 2 liberando enzimas lisossômicas que degradam os mucopolissacarídeos o que o torna menos viscoso Reações Adversas Pouco comuns porém algumas relatadas são tontura e dormencia língua boca e garganta 99 Conclusão Você concluiu o último bloco da disciplina de farmacodinâmica Neste último bloco você estudou sobre os principais grupos de fármacos que atuam no sistema respiratório Na primeira parte você pôde relembrar o sistema respiratório sua anatomia e funções Você relembrou também um pouco da farmacocinética quando estudou as vias de administração e as formas farmacêuticas mais indicadas para a terapia voltada para o sistema respiratório Depois você pôde conhecer sobre as doenças obstrutivas das vias aéreas que são a asma e a DPOC e estudou as diferentes classes de fármacos usados no seu tratamento e seus mecanismos de ação Por fim você estudou a respeito da tosse e as três classes de fármacos usados para o seu tratamento REFERÊNCIAS BOER Nilton César P Fisiologia Curso Prático Rio de Janeiro Grupo GEN 2017 II DIRETRIZES brasileiras no manejo da tosse crônica Jornal Brasileiro de Pneumologia v 32 supl 6 2006 Disponível em httpsbitly3iVrxFt Acesso em 23 jan 2023 WHALEN Karen FINKELL Richard PANAVELIL Thomas A Farmacologia Ilustrada Porto Alegre Artmed Editora 2016