Estabilidade e Validade de Insumos e Medicamentos- Guia Completo para Industria Farmaceutica

Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos Apresentação A estabilidade é definida como a conservação das propriedades e características de um produto dentro das especificações determinadas O período de avaliação considera o momento desde a sua produção até o fim do prazo de validade estipulado ao longo de todo o seu armazenamento e uso sendo um parâmetro imprescindível para analisar a qualidade a segurança e a eficácia de um medicamento Para avaliar a estabilidade de um insumo ou produto são realizados testes utilizando fatores extrínsecos e intrínsecos que permitem ponderar a manutenção de suas características físicas químicas microbiológicas e terapêuticas Além disso são conduzidos estudos capazes de determinar os produtos de degradação oriundos do insumo farmacêutico ativo IFA e de excipientes o prazo de validade do produto e as condições ideais de acondicionamento e armazenamento certificando a permanência das suas características originais Nesta Unidade de Aprendizagem você verá como são conduzidos esses testes de que modo são aplicados em estudos e sua respectiva importância para determinar a validade de insumos e medicamentos Bons estudos Ao final desta Unidade de Aprendizagem você deve apresentar os seguintes aprendizados Avaliar estabilidade físicoquímica de medicamentos cosméticos e alimentos Estabelecer critérios adequados à avaliação de estabilidade de produtos acabados Aplicar técnicas de avaliação de estabilidade química e microbiológica de insumos e produtos Desafio Na formulação de um fármaco é preciso considerar como os seus componentes irão afetar a estabilidade e a validade do produto final Para isso é preciso avaliar diversos fatores considerando as propriedades químicas físicas microbiológicas e farmacológicas de acordo com as especificações técnicas determinadas Tais condições podem influenciar diretamente a qualidade a segurança e a eficácia do medicamento Você é um analista de pesquisa e desenvolvimento em uma indústria farmacêutica responsável pelo desenvolvimento de novos produtos Dessa forma explique quais foram as estabilidades impactadas na formulação o que justifica a mudança na cor da solução e o baixo doseamento do fármaco e proponha uma solução para contornar esses desafios Infográfico De acordo com a Conferência Internacional de Harmonização ICH Q1E e a RDC no 3182019 um medicamento deve manter sua estabilidade durante todo o seu prazo de validade estipulado Para isso devem ser realizados testes comprovando tal duração São considerados cinco tipos diferentes de estabilidade os quais estão igualmente interligados afetando diretamente a qualidade a segurança e a eficácia do produto Neste Infográfico conheça quais são os tipos de estabilidade como ocorre a interação e de que forma isso representa um empecilho à terapêutica do paciente caso aconteça TIPOS DE ESTABILIDADE Segundo a Conferência Internacional de Harmonização ICH Q1E e a Resolução da Diretoria Colegiada RDC nº 3182019 que dispõe sobre estudos de estabilidade existem cinco tipos dela diferindose em suas características e igualmente interrelacionadas e relevantes Conheça quais são e como ocorre sua interação Física Química Microbiológica Terapêutica Toxicológica O produto não deve sofrer alterações que impliquem mudanças nas suas características físicas O produto não deve sofrer alterações na identidade molecular do fármaco O produto não deve ser contaminado ou favorecer condições para crescimento microbiano O produto deve manter sua eficácia assegurada com teores dentro do especificado O produto deve manter sua eficácia assegurada com teores dentro do especificado Aspecto cor sabor odor crescimento de cristais separação de fases diminuição da dureza ou friabilidade em comprimidos Avaliar susceptibilidade do fármaco diante de pH ácido e básico hidrólise temperatura íons metálicos oxidação fotólise e racemização Oriundos de contaminação ambiental ou pessoal avaliação do tipo e da concentração do conservante e condições de respectiva inativação Decréscimo do teor de fármaco devido ao surgimento de produtos de degradação provindos de fatores físicos e químicos Metabólitos capazes de causar danos tóxicos genotóxicos carcinogênicos mutagênicos ou teratogênicos Comprimido quebrado problema de estabilidade física Uma das características mais comuns da perda de estabilidade é a mudança de cor por reações químicas Turbidez é uma característica visível por conta de contaminação microbiológica Problemas de estabilidade física química eou microbiológica podem afetar as estabilidades terapêutica e toxicológica gerando produtos de degradação que diminuem o teor de fármaco a ser administrado e que podem gerar danos à saúde do usuário Com esse Infográfico é possível visualizar que há interações entre os tipos de estabilidade Como exemplo um xarope ao apresentar contaminação microbiana ele terá sua cor alterada e poderá reagir com componentes da formulação ou mesmo com o IFA decrescendo seu teor e gerando produtos de degradação com prejuízo à saúde do paciente Conteúdo do livro A estabilidade é um dos pontos de maior impacto no desenvolvimento e na produção de um medicamento É por meio de condições drásticas que se avalia a capacidade de um insumo farmacêutico ativo IFA ou produto de resistir a essas mudanças bem como conhecer as substâncias relacionadas surgidas dessas condições A partir desse levantamento partese para os estudos de estabilidade os quais podem ser de duração acelerada longa duração ou de acompanhamento Esses testes são preconizados para determinar o prazo de validade do produto e garantir que o uso estará apropriado durante esse período No capítulo Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos base teórica desta Unidade de Aprendizagem conheça quais as condições que podem impactar um produto e como são conduzidos os estudos de estabilidade para a determinação da validade de insumos e medicamentos Boa leitura CONTROLE DE QUALIDADE DE INSUMOS E PRODUTOS FARMACÊUTICOS OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM Avaliar estabilidade físicoquímica de medicamentos cosméticos e alimentos Estabelecer critérios adequados à avaliação da estabilidade de produtos acabados Aplicar técnicas de avaliação de estabilidade química e microbiológica de insumos e produtos Introdução A estabilidade farmacêutica é definida como um conjunto de testes qualiquanti tativos delineados para evidenciar a qualidade de um insumo farmacêutico ativo IFA ou medicamento Ela tem como objetivo determinar seu prazo de validade período de uso na embalagem que se pretende aplicar para comercialização e condições de armazenamento Para isso é avaliada a variação de diversos fatores considerando as propriedades químicas físicas microbiológicas e farmacológicas de acordo com especificações técnicas determinadas Tais condições são determinantes à formação de substâncias relacionadas também conhecidas como produtos de degradação que podem influenciar dire tamente na qualidade segurança e eficácia do medicamento sendo aplicados Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos Felipe Pereira Gomes durante o desenvolvimento do produto e configurando como requisito fundamental para obter o respectivo registro De modo a atestar tais prerrogativas são determinados estudos de estabilidade que podem ser de duração acelerada longa duração ou de acompanhamento Para produtos cosméticos e alimentos também são utilizados tais estudos com o mesmo propósito Neste capítulo você vai conhecer quais fatores impactam a estabilidade Além disso vai estudar os métodos indicativos e ver como são conduzidos os estudos e de que forma é realizada a determinação do prazo de validade Estabilidade físicoquímica de medicamentos cosméticos e alimentos A estabilidade de produtos é influenciada por diversos fatores como a atividade dos IFAs suas compatibilidades com os excipientes da formulação e o tempo decorrido entre a produção e o uso do produto Esses fatores podem ser classificados em dois grandes grupos intrínsecos relacionados diretamente à formulação como pH força iônica constante dielétrica processos envolvidos na fabricação e matérias de acondicionamento e embalagem e extrínsecos cujas razões são ambientais como temperatura umidade e radiação Pode haver contaminação oriunda de impurezas formadas a partir da síntese do fármaco e IFA ou de degradação da formulação Veja a seguir como Ferraz 2016 classifica as impurezas Substâncias extrínsecas as que foram acidentalmente adicionadas ao produto e são caracterizadas como contaminantes não derivando do processo de síntese ou da manipulação Impurezas tóxicas cuja atividade biofarmacêutica não é permitida ainda que presente em pequena concentração Componentes concomitantes compostos com o mesmo centro quiral e estrutura química diferenciandose somente em sua conformação espacial com mistura de isômeros ópticos e geométricos Nessas substâncias há considerável diferença farmacológica e toxicológica sendo necessário o controle e o monitoramento durante sua produção Impurezas ordinárias consideradas produtos de degradação do IFA ou produto não apresentam grandes riscos por causa da atividade biológica inativa na proporção encontrada sendo passível apenas de notificação Impurezas sinalizadoras também são ordinárias mas devem ser identificadas e quantificadas por métodos analíticos específicos São denominadas assim porque informam dados importantes sobre o processo de fabricação Impurezas orgânicas voláteis relacionadas aos solventes residuais oriundos da síntese do IFA ou de alguma etapa do processo de manufatura do medicamento A pureza é avaliada de acordo com o doseamento do fármaco encontrado no produto em comparação ao declarado pelo fabricante no rótulo Para isso são usados métodos analíticos capazes de determinar o composto químico A qualidade do medicamento não é impactada quando as impurezas têm ação farmacológica igual ou maior do que a do IFA e quando não decai o teor declarado Contudo a segurança deve ser verificada tanto pelas propriedades toxicológicas do IFA quanto do seu produto de degradação Segundo a Conferência Internacional de Harmonização ICH 2003 e a RDC nº 3182019 ANVISA 2019a que dispõe sobre estudos de estabilidade existem cinco tipos de estabilidade Elas se diferem em suas características que são interrelacionadas e relevantes Veja a seguir 1 Estabilidade física trata da integridade do produto considerando características como aspecto coloração sabor crescimento de cristais polimorfismo e dureza ou friabilidade em comprimidos 2 Estabilidade química capacidade do IFA em manterse íntegro conformacional e molecularmente diante de reações que possam promover sua desintegração Veja a seguir as mais frequentes Hidrólise ocorre devido à água existente no próprio IFA proveniente como solvente residual ou por higroscopicidade Os fármacos mais suscetíveis têm funções éster e amida em sua estrutura os quais em meio ácido ou alcalino podem se romper Para evitar a hidrólise devese realizar ajuste em pH ótimo substituir a água por outro solvente realizar reações de complexação adicionar tensoativos à formulação reduzir a solubilidade do IFA ou optar por forma farmacêutica sólida Oxidaçãoredução derivados da presença de oxigênio e catalisadas por radicais livres Dessa forma é usada na formulação de excipientes antioxidantes e quelantes além do envase do produto em meio inerter Fotólise ocorre provinda da radiação luminosa desencadeando reações em IFAs fotossensíveis Para reduzir a velocidade das re ações são utilizadas embalagens como blísteres de alumínio ou vidro âmbar Epimerização caracterizada por rearranjo no grupamento da mo lécula em razão de por exemplo pH ou fotólise Descarboxilação perda do grupo carboxila quando o IFA é submetido a aquecimento diminuindo ou anulando a atividade farmacológica Racemização perda farmacológica de uma substância óptica sem modificação de sua composição química Outras vias de degradação incluem a compatibilidade entre IFAs no caso de associações e entre fármacoexcipiente Como exemplo há a reação de Maillard na qual fármacos com aminas em sua estrutura podem reagir com açúcares redutores Conforme Meirelles 2014 devese também ser avaliada a compatibilidade da formulação com o material de embalagem justificando o emprego da embalagem pretendida para comercialização nos testes O vidro frequente mente utilizado para formulações é o material mais resistente à degradação por condição ambiental por serem impermeáveis a agentes externos São classificados em quatro tipos segundo a sua inércia química e em face aos medicamentos acondicionados e está disponível em âmbar ou incolor con forme a sensibilidade do fármaco Obtendo os mesmos benefícios em relação aos fatores extrínsecos o alumínio é aplicado a formulações sólidas Contudo os plásticos são os materiais mais comumente utilizados tanto para formulações líquidas e semissólidas em frascos quanto em sólidos em blísteres Esse uso é em razão de seu custo mais barato em relação ao vidro Além disso é possível conter aditivos que conferem diferentes propriedade químicas e físicas Os plásticos têm como desvantagens a permeabilidade à umidade e ao oxigênio advindos do ambiente a extração e lixiviação de constituintes da embalagem para a formulação e a sorção e reatividade de componentes do produto ao plástico levando a mudanças nas característi cas do recipiente Por fim a borracha é usada como auxiliar no fechamento de injetáveis ou em frascos contagotas Ela tem entretanto as mesmas dificuldades de desenvolvimento que os plásticos 3 Estabilidade microbiológica referese à possibilidade de crescimento de microrganismos na formulação Para superar tal desafio lançase Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos 4 mão do uso de conservantes especialmente em formulações líquidas e semissólidas de forma que não representem perigo ao paciente 4 Estabilidade terapêutica considerase que alterações físicas químicas e microbiológicas não incidam sobre a eficácia do medicamento 5 Estabilidade toxicológica relacionase com as alterações físicas quí micas e microbiológicas na formação de produtos de degradação e garante que tais compostos não representem danos tóxicos ao paciente O tipo de forma farmacêutica representa um grande impacto sobre a estabilidade dos produtos Geralmente formas farmacêuticas líquidas têm suscetibilidade maior à degradação especialmente se o solvente utilizado for aquoso Isso ocorre conforme Meirelles 2014 por conta da mobilidade dos sistemas líquidos e da probabilidade de colisão entre as moléculas Além disso há maior emprego de açúcares e outros compostos que servem de substrato para o crescimento de microrganismos Para contornar tais dificul dade podem ser empregados conservantes que impedem a contaminação Outra ideia é o uso de formas farmacêuticas sólidas pois elas têm atividade de água menor tornandose uma barreira à degradação Para a avaliação de estabilidade de cosméticos e alimentos de acordo com o Guia de estabilidade de produtos cosméticos ANVISA 2004 e o Guia nº 282019 ANVISA 2019b que dispõe sobre determinação de prazos de validade de alimentos são considerados os mesmos requisitos Contudo como seus usos não têm indicação terapêutica esse tipo de estabilidade encontra se ausente Assim durante o desenvolvimento do produto elencamse os respectivos componentes verificamse suas resistências em face a fatores extrínsecos e escolhese aquele mais suscetível para avaliar a estabilidade do produto Um exemplo de incompatibilidade fármacoexcipiente é a reação de Maillard também conhecida como escurecimento não enzimático ocorrida entre aminas e açúcares redutores Nessa reação há a formação de compostos de degradação de coloração escura afetando o aspecto do produto e diminuindo o teor do IFA o que prejudica sua estabilidade terapêutica Um exemplo é a incompatibilidade da fluoxetina fármaco antidepressivo com estrutura molecular que contém amina e forma farmacêutica comumente em cápsula com a dextrose açúcar redutor utilizado como excipiente em cápsulas Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos 5 Critérios para avaliação da estabilidade de produtos acabados De acordo com a RDC nº 532015 ANVISA 2015a que dispõe sobre parâmetros para notificação identificação e qualificação de produtos de degradação e o Guia nº 042015 ANVISA 2015b chamado de Guia para obtenção do perfil de degradação e identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos devem ser realizados estudos de degradação forçada tam bém conhecidos como teste de estresse submetendo amostras a condições drásticas de decomposição Veja a seguir esses estudos Aquecimento a temperatura acelera o processo de degradação química A velocidade de reação duplica a cada incremento de 10C Para verificar a influência da temperatura um dos métodos mais usados é a equação de Arrhenius na qual se aplica pelo menos três condições variadas de tempera tura elevadas ao normal do medicamento e avaliase o decaimento do teor de IFA Outro método utilizado é o de coeficiente de temperatura no qual a velocidade de reação varia conforme uma constante determinada a partir da comparação entre duas temperaturas Há ainda o método por análises térmicas por meio de técnicas como a calorimetria diferencial exploratória DSC ou a análise termogravimétrica TGA Em tais técnicas sob temperatura controlada verificamse eventos térmicos nos quais pode haver alterações químicas e físicas do IFA Para avaliação é indicada a exposição do produto a uma temperatura de 60C Umidade fator ambiental com impacto significativo na cinética de degradação Submetese a amostra a um ambiente com 75 de umidade relativa média ou superior com água como solvente de primeira escolha Solução ácida colocase a amostra em contato com uma solução ácida e verificase seu comportamento Geralmente utilizase um ácido forte diluído como o ácido clorídrico HCl a 01M Solução básica colocase a amostra em contato com uma solução básica e verificase seu comportamento Geralmente utilizase uma base forte diluída como o hidróxido de sódio NaOH a 01M Solução oxidante verificase a capacidade de manutenção do IFA à reação de oxidaçãoredução Como reagente pode ser aplicado peróxido de oxigênio H2O2 a 30 volumes Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos 6 Exposição fotolítica conforme determinado pelo ICH 1996 que dispõe sobre estudos de fotoestabilidade expõese a amostra em sua embalagem pre tendida para comercialização a uma câmara onde há uma lâmpada emissora de luz branca fluorescente e ultravioleta com distribuição espectral entre 320 e 400 nm e máximo de energia entre 350 e 370 nm Essas quantidades correspondem a 12 milhões de luxhoras de luz fluorescente e 200 watthoras m² de luz ultravioleta Íons metálicos capacidade do IFA em resistir à presença de oxidação oriunda de radicais livres contaminantes ou catalisadores Para tal reação são uti lizados íons Fe ou Cu2 a uma concentração de 005M Esse conjunto de informações a serem levantadas é denominado método indicativo de estabilidade MIE cuja finalidade é detectar e quantificar todos os produtos de degradação importantes do perfil O Guia 042015 ANVISA 2015b explica que esse levantamento inicial é importante para os estudos de estabilidade a serem estudados adiante para que sejam conhecidos antes de realizar os testes Além disso os estudos não são capazes de informar em caso de leve redução do doseamento se ele é causado por algum fator da análise se houve degradação a um nível tão baixo que a substância re lacionada não está sendo detectada ou se há coeluição do IFA e do produto de degradação não sendo possível separálos Segundo Ferraz 2016 o MIE visa a realizar uma degradação de 10 a 20 do IFA pois abaixo dessa faixa produtos de degradação importantes podem ser desconsiderados e acima dessa faixa podem ser destruídos em razão das condições drásticas havendo a formação de substâncias relacionadas secundárias o que não ocorreria durante os estudos comuns Segundo o Guia 042015 ANVISA 2015b deve ser realizado o balanço de massas que consiste na somatória entre o teor de IFA e dos produtos de degradação após o estudo e na comparação com o respectivo teor no início de sua execução a fim de avaliar se sua adição corresponde a 100 do valor inicial considerando a margem de precisão e exatidão Tal informação é útil para avaliar os dados encontrados e deve ser apresentada ao órgão regulador bem como sua discussão e justificativa Características físicas biológicas e microbiológicas Além da determinação quantitativa do IFA devese considerar o acompa nhamento das características físicas biológicas e microbiológicas Meirelles Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos 7 2014 indica alguns parâmetros a serem avaliados dependendo da respectiva forma farmacêutica pois os produtos devem manter as suas especificações originais durante o período de armazenagem Como exemplos de alterações físicas há o crescimento de cristais modificações na sua forma impacto na velocidade de dissolução tempo de desintegração e formação de sedimentos incapazes de dispersão Para soluções devese considerar a formação de precipitados No caso de suspensões deve ser avaliada a capacidade de dispersão viscosidade distribuição do tamanho de partículas crescimentos de cristais e análises por difração de raiosX para detecção de alterações e polimorfismo As sus pensões devem ser submetidas a condições térmicas cíclicas para a avaliação da tendência do crescimento de cristais A estabilidade física das emulsões e de semissólidos em geral devem ser realizadas por meio da centrifugação para verificação de separação de fases aquecimento e ciclos de refrigeração a 4C As soluções devem manter sua limpidez cor e odor durante o armazenamento além da verificação do pH Para estudo de semissólidos devem ser aplicadas as propriedades reológicas Para todas as formulações líquidas deve ser feito estudo de substâncias extraíveis de lixiviáveis provenientes do material de embalagem e realizar teste de perda de peso em formulações aquosas armazenadas em embalagens semipermeáveis Os comprimidos não devem apresentar mudanças no tamanho forma e coloração em condições ideais de armazenamento ao longo de seu prazo de validade bem como em suas características de qualidade avaliadas durante a sua manufatura peso dureza friabilidade e desintegração Além disso seu perfil de dissolução não pode se modificar nesse período Devese considerar também a capacidade de absorção de umidade Para comprimidos revestidos sua proteção não deve ser danificada e deve manterse íntegra especialmente quando se trata de revestimentos funcionais Para cápsulas devese avaliar a resistência em sua estrutura e para cápsulas moles é necessário pH teste de vazamento e formação de película Os estudos de estabilidade microbiológica podem incluir o teste de eficácia do sistema conservante durante o período de armazenamento Não é neces sário realizar teste de endotoxinas ou pirogênios mas deve ser comprovada a esterilidade do produto Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos 8 Estudos de estabilidade De acordo com a RDC 3182019 ANVISA 2019a que dispõe sobre os critérios para a realização de estudos de estabilidade tais estudos são delineados para testar e evidenciar a qualidade do IFA ou medicamento ao longo do tempo com o objetivo de estabelecer o prazo de reteste do IFA ou o prazo de validade do IFA e do produto Para todo medicamento a ser comercializado no Brasil tais estudos devem ser conduzidos e os dados devem ser apre sentados no registro ou nas alterações pósregistro para justificar o prazo de validade determinado Existem três tipos de estudos a serem conduzidos estudo de estabilidade acelerado de longa duração e de acompanhamento Cada um deles será abordado a seguir Estudo de estabilidade acelerado O estudo de estabilidade acelerado é definido pela RDC nº 3182019 ANVISA 2019a como um teste delineado para considerar possíveis alterações físicas químicas e microbiológicas do IFA ou do produto em condição forçadas de armazenamento Ele tem o objetivo de colaborar na determinação do prazo de reteste ou no prazo de validade do IFA e do medicamento bem como avaliar o efeito de curtas excursões fora dos limites preconizados que podem ocorrer durante o transporte Esse estudo tem a vantagem de obter em menor tempo dados que po dem indicar problemas de formulação Isso ocorre devido à exposição da amostra à temperatura e à umidade mais elevadas Assim o estudo deve ser conduzido a uma temperatura média de 40C e 75 de umidade relativa UR média para produtos cuja condição de armazenamento seja temperatura ambiente Para produtos refrigerados utilizase 25C60 UR 30C75 UR ou 30C65 UR ficando a cargo da empresa a escolha da metodologia e a devida justificativa Em todos os casos a variação da temperatura aceita é de 2C e de 5 UR Não é realizado estudo de estabilidade acelerado em IFAs e produtos condicionados entre 25C e 15C Esse teste está relacionado à eficácia e à segurança do IFA e do produto pois induz a uma maior formação de produtos de degradação Dessa forma sua duração leva seis meses a partir da data de fabricação do produto com análises ocorrendo após sua manufatura e após três e seis meses Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos 9 Estudo de estabilidade de longa duração Esse estudo é segundo a RDC nº 3182019 ANVISA 2019a projetado para verificação das mesmas alterações objetivadas no estudo acelerado e utili zado para determinar as condições de armazenamento e prazo de validade Contudo as condições ambientais são diferentes Esses valores variam de acordo com a condição ambiental do local onde o produto pretende ser comercializado A Organização Mundial de Saúde OMS propôs a divisão dos territórios no mundo em cinco diferentes zonas climáticas com base em cálculos de temperatura cinética média por país WHO 2018 Quadro 1 Quadro 1 Zonas climáticas e condições ambientais definidas Zona climática Definição Condição de armazenamento Zona I Temperada 21C45 UR Zona II Mediterrânea 25C60 UR Zona III Quente e seca 30C35 UR Zona IVa Quente e úmida 30C65 UR Zona IVb Quente e úmida 30C75 UR Fonte Adaptado de WHO 2018 O Brasil segundo a classificação internacional está na zona climática IVb Assim o Guia nº 282019 ANVISA 2019b determina que os medicamentos destinados à comercialização no país devem comprovar estabilidade em temperatura média de 30C e UR de 75 para IFAs e produtos condicionados a temperatura ambiente e sem necessidade de controle de umidade Para produtos de base aquosa a condição indicada é de 30C35 UR Para IFAs suscetíveis à umidade a indicação é de 30C70 ou 65 UR IFAs que exigem temperatura controlada devem ser submetidos a 25C60 UR Nesses casos a variação aceita é de 2C e 5 UR Para IFAs e produtos refrigerados é considerado somente a temperatura de 53C e para temperaturas negativas 205C não sendo utilizado UR A duração mínima desse estudo deve ser de 12 meses a partir da data de manufatura com análises a cada três meses Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos 10 Estudo de estabilidade de acompanhamento Esse estudo objetiva segundo a RDC nº 3182019 ANVISA 2019a monitorar e confirmar o prazo de validade para medicamento ou IFA e o prazo de reteste do IFA verificando se o produto mantém as características físicas químicas biológicas e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos testes de longa duração São utilizadas as mesmas condições ambientais preconizadas para o estudo de longa duração determinadas no Guia nº 282019 ANVISA 2019b e as respectivas análises devem ser realizadas em sequência àquele estudo com pontos a cada seis meses no segundo ano de estudo e a cada 12 meses de acordo com o prazo de validade estipulado Determinação do prazo de validade Em posse de informações dos estudos acelerado e de longa duração é pos sível determinar o prazo de validade Geralmente é considerado um prazo de cinco anos para IFA e de dois anos para produto farmacêutico Conforme indicado no Guia nº 282019 ANVISA 2019b no momento do registro deve se apresentar o estudo de longa duração com resultados em 12 meses sem resultados fora da especificação e o estudo acelerado de seis meses sem alteração significativa ou fora da especificação Para produtos em processo de pósregistro devese defender os resultados de longa duração e acelerado em seis meses Para fins de prazo de validade definitivo somente são aprovados rela tórios de estabilidade de acompanhamento que apresentarem variação do doseamento dos princípios ativos dentro das especificações farmacopeicas eou de método validado mantidas as demais características do produto cuja duração é por todo o prazo de validade estipulado provisoriamente com o objetivo de confirmálo e mantêlo nos demais lotes de produção Análises dos estudos de estabilidade Segundo o Guia 042015 ANVISA 2015b para a realização dos estudos de estabilidade é necessária a aplicação de métodos instrumentais capazes de detectar o IFA e as substâncias relacionadas a um baixo nível e desenvolver metodologias analíticas que se comprovem qualiquantitativamente especí ficas Uma vez comprovada a especificidade do método analítico na presença dos produtos de degradação é permitido o seu emprego nos estudos Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos 11 Os métodos cromatográficos especialmente a cromatografia líquida de alta eficiência CLAE são os mais empregados pois permitem a separação do fármaco de suas respectivas substâncias relacionadas Também é possível utilizar a cromatografia gasosa principalmente em se tratando de compos tos voláteis Para a avaliação da qualidade e eficiência do cromatograma conforme o ICH 2003 que trata sobre avaliação dos dados de estabilidade verificase a resolução a pureza do pico abaixo do limite máximo de quan tificação a assimetria e a eficiência da coluna considerando o número de pratos teóricos Em geral métodos volumétricos e gravimétricos não são aplicáveis para essa avaliação pois são dotados de baixa especificidade a menos que com provem serem indicativos de estabilidade A espectrofotometria nas regiões ultravioleta e visível pode ser aplicada Contudo por conta do IFA e de seus produtos de degradação absorverem no mesmo comprimento de onda sua aplicação não é simples Métodos biológicos também podem ser utilizados mas apresentam maior erro em comparação aos métodos físicoquímicos e por isso o número de amostras deve ser maior Os estudos de estabilidade devem estar presentes desde a concepção do medicamento avaliando os fatores que influenciam na estabilidade do IFA e as formas de estabilizálo durante o desenvolvimento do produto Assim serão encontrados resultados positivos para submeter o registro do medicamento cujos estudos devem seguir as condições preconizadas na legislação vigente além do necessário acompanhamento da estabilidade durante o prazo de validade dos lotes produzidos O correto conhecimento do prazo de validade de um produto farmacêutico é fundamental para garantir que o produto alcance o paciente seguindo as características originais o que garante a qualidade a segurança e a eficácia do medicamento Referências AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANVISA Guia de estabilidade de produtos cosméticos Brasília Anvisa 2004 Séries temáticas n 1 Disponível em httpantigo anvisagovbrdocuments106351107910GuiadeEstabilidadedeProdutosCosm C3A9ticos49cdf34cb6974af38647dcb600f753e2version12downloadtrue Acesso em 8 maio 2021 AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANVISA Guia n 042015 de 8 de dezembro de 2015 Guia para obtenção do perfil de degradação e identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos Brasília Anvisa 2015b AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANVISA Guia n 28 de 11 de novembro de 2019 guia de estudos de estabilidade Brasília Anvisa 2019b Disponível em http wwwengenewscombrGUIAE1PDFpdf Acesso em 8 maio 2021 Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos 12 AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANVISA Resolução RDC n 53 de 4 de dezembro de 2015 Estabelece parâmetros para a notificação identificação e qualifi cação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas classificados como novos genéricos e similares e dá outras provi dências Diário Oficial da União seção 1 Brasília DF n 234 8 dez 2015a Disponível em httpantigoanvisagovbrdocuments10181329576828129RDC532015COMP pdfd38f507d745c4f6ba0a6bd250f2e9892 Acesso em 8 maio 2021 AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA ANVISA Resolução RDC n 318 de 6 de novembro de 2019 Estabelece os critérios para a realização de Estudos de esta bilidade de insumos farmacêuticos ativos e medicamentos exceto biológicos e dá outras providências Diário Oficial da União seção 1 Brasília DF n 216 p 97 7 nov 2019a Disponível em httpswwwingovbrwebdouresolucaordcn318de6 denovembrode2019226513805 Acesso em 8 maio 2021 FERRAZ M S S Estudo teórico da relação ensaios de degradação forçada e estudo de estabilidade de fármacos e medicamentos 2016 49 f Monografia Especialização em Tecnologias Industriais Farmacêuticas Fundação Oswaldo Cruz Rio de Janeiro 2016 Disponível em httpswwwarcafiocruzbrbitstreamicict1771423pdf Acesso em 8 maio 2021 INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE ICH Evaluation of stability data Q1E harmonised tripartite guidelines Geneva ICH 2003 INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE ICH Photostability testing of new active substances and medicinal products Q1B harmonised tripartite guidelines Geneva ICH 1996 MEIRELLES L M A Estabilidade de medicamentos estado da arte Revista Eletrônica de Farmácia v 11 n 4 p 626 2014 Disponível em httpsrevistasufgbrREFarticle view3090918132 Acesso em 8 maio 2021 WORLD HEALTH ORGANIZATION WHO Stability guidelines Geneva WHO 2018 WHO Technical Report Series n 1010 Annex 10 Os links para sites da web fornecidos neste capítulo foram todos testados e seu funcionamento foi comprovado no momento da publicação do material No entanto a rede é extremamente dinâmica suas páginas estão constantemente mudando de local e conteúdo Assim os editores declaram não ter qualquer responsabilidade sobre qualidade precisão ou integralidade das informações referidas em tais links Estabilidade e determinação de validade de insumos e medicamentos 13 Conteúdo SAGAH SOLUÇÕES EDUCACIONAIS INTEGRADAS Dica do professor A estabilidade e a determinação do prazo de validade são influenciadas por alguns fatores que podem desencadear reações químicas e assim promover a degradação do insumo farmacêutico ativo IFA Essas reações apresentam diferentes velocidades de reação e esse estudo é chamado de cinética Ela não é importante somente para a estabilidade mas também para qualquer tipo de reação química e com os mesmos princípios É importante seu conhecimento para determinar a concentração do fármaco em função do tempo e com base em uma constante de degradação além de estimar o t90 período no qual há o decaimento de 10 de sua quantidade inicial de modo que esteja dentro de sua especificação Nesta Dica do Professor conheça como ocorrem essas reações quais os fatores que as desencadeiam e como estimar a concentração de um fármaco durante o seu período de validade Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Exercícios 1 A estabilidade de produtos é impactada por diversos fatores sendo classificados em intrínsecos quando estão relacionados diretamente com o produto extrínsecos quando são causados pelas condições ambientais Em algumas situações ela pode ser afetada por ambas as causas associadas Assinale a alternativa na qual essa possibilidade está presente A Durante o processo de fabricação do produto o uso de uma temperatura acima do habitual pode causar a degradação do fármaco B Um comprimido pode se encontrar degradado após acondicionado em blíster de plástico por conta da permeabilidade à umidade C Uma solução acondicionada em uma ampola de vidro pode se encontrar oxidada devido à permeabilidade de oxigênio D O pH de uma suspensão se encontra fora de sua especificação por conta de vibrações ocorridas durante o seu transporte E Um xarope estocado em barricas de plástico tem teor de fármaco abaixo do esperado por ser acondicionado em um ambiente iluminado 2 O esomeprazol é um fármaco inibidor da bomba de prótons responsável por diminuir a secreção gástrica e assim evitar gastrites e úlceras Durante o desenvolvimento de um comprimido contendo esse fármaco percebeuse que ele é sensível à luminosidade e ao oxigênio com o seu teor reduzido após ser exposto a essas condições Dessa forma escolha a alternativa que melhor explica qual tipo de estabilidade presente em uma solução para contornar o problema A A estabilidade física está presente nessa situação atuando em conjunto com a estabilidade terapêutica pois há danos à integridade do produto Assim o comprimido pode ser acondicionado em um frasco de vidro âmbar B A estabilidade química está presente nessa situação atuando em conjunto com a estabilidade terapêutica pois há reações de oxidaçãoredução e hidrólise Assim pode ser acondicionado em um blíster de PVC C A estabilidade química está presente nessa situação atuando em conjunto com a estabilidade terapêutica pois há reações de oxidaçãoredução e fotólise Assim pode ser acondicionado em um blíster de alumínio D A estabilidade toxicológica está presente nessa situação atuando em conjunto com a estabilidade terapêutica pois há a formação de compostos tóxicos oriundos da degradação do fármaco Por isso fazse uso de um blíster de alumínio E A estabilidade microbiológica está presente nessa situação atuando em conjunto com a estabilidade química Há crescimento de microrganismos devido à absorção de umidade Para tanto devese utilizar um frasco de vidro 3 De acordo com a RDC no 532015 devem ser realizados estudos de degradação forçada com amostras em condições drásticas de decomposição Uma dessas condições é o aquecimento Selecione a alternativa que melhor define esse estudo e um método de análise A a temperatura acelera a cinética de degradação química triplicando a velocidade da reação a cada 10 C Um método utilizado é a equação de Arrhenius aplicando três temperaturas distintas e verificando o decaimento do teor do fármaco B a temperatura não promove qualquer alteração na cinética de degradação química é utilizada apenas para conhecer o comportamento do produto Um método utilizado é a análise térmica por DSC verificandose eventos térmicos que podem desencadear alterações químicas e físicas C a temperatura acelera a cinética de degradação química duplicando a velocidade da reação a cada 10 C Um método utilizado é o coeficiente de temperatura no qual a velocidade de reação varia conforme uma constante determinada a partir da comparação entre duas temperaturas D a temperatura acelera a cinética de degradação química aumentando a velocidade da reação a cada 5 C Um método utilizado é o coeficiente de temperatura aplicando três temperaturas distintas e verificando o decaimento do teor do fármaco E a temperatura acelera a cinética de degradação química duplicando a velocidade da reação a cada 10 C Um método utilizado é a equação de Arrhenius aplicando três temperaturas distintas e verificando o decaimento do teor do fármaco Os estudos de estabilidade testam e evidenciam a qualidade do IFA e do medicamento sob determinadas condições ao longo do tempo Essas pesquisas podem ter duração acelerada 4 ou ser de longa duração Escolha a alternativa que descreve as condições de temperatura e umidade e o tempo de condução de cada um desses testes tendo em vista a sua comercialização no Brasil e a temperatura ambiente sem proteção específica A O estudo de estabilidade acelerado é conduzido a uma temperatura de 40 C e umidade relativa de 75 por 6 meses já o de longa duração é conduzido a uma temperatura de 30 C e umidade relativa de 75 por 12 meses B O estudo de estabilidade acelerado é conduzido a uma temperatura de 40 C e umidade relativa de 75 por 6 meses já o estudo de longa duração é conduzido a uma temperatura de 30 C e umidade relativa de 70 por todo o prazo de validade determinado C O estudo de estabilidade acelerado é conduzido a uma temperatura de 30 C e umidade relativa de 75 por 12 meses já o estudo de longa duração é conduzido a uma temperatura de 40 C e umidade relativa de 75 por todo o prazo de validade determinado D O estudo de estabilidade acelerado é conduzido a uma temperatura de 30 C e umidade relativa de 65 por 6 meses já o estudo de longa duração é conduzido a uma temperatura de 30 C e umidade relativa de 35 por 12 meses E O estudo de estabilidade acelerado é conduzido a uma temperatura de 30 C e umidade relativa de 75 por 12 meses já o estudo de longa duração é conduzido a uma temperatura de 40 C e umidade relativa de 75 por 6 meses 5 Um dos objetivos da realização dos estudos de estabilidade é criar a data de reteste do IFA ou o prazo de validade do IFA ou do produto Ele pode ser determinado provisoriamente e após confirmado mantendo a respectiva condição Selecione a alternativa que relaciona corretamente o estudo de estabilidade utilizado e a respectiva duração para o registro de novos produtos A O prazo de validade provisório de 12 meses a ser pleiteado pelo IFA e produto deve apresentar o estudo de longa duração com resultados em 6 meses sem resultado fora da especificação e estudo acelerado de 6 meses sem alteração significativa ou fora da especificação O prazo de validade definitivo é dado pelo estudo de acompanhamento cuja duração deve ser por todo o prazo estipulado e não deve apresentar alteração significativa O prazo de validade provisório de 24 meses a ser pleiteado pelo IFA e produto deve apresentar o estudo de longa duração com resultados em 6 meses sem resultado fora da especificação e estudo acelerado de 6 meses sem alteração significativa ou fora da B especificação O prazo de validade definitivo é dado pelo estudo de acompanhamento cuja duração deve ser por todo o prazo estipulado e não deve apresentar alteração significativa C O prazo de validade provisório de 24 meses a ser pleiteado pelo IFA e produto deve apresentar o estudo de acompanhamento com resultados em 12 meses sem resultado fora da especificação e estudo acelerado de 6 meses sem alteração significativa ou fora da especificação O prazo de validade definitivo é dado pelo estudo de longa duração cuja duração deve ser por todo o prazo estipulado e não deve apresentar alteração significativa D O prazo de validade provisório de 24 meses a ser pleiteado pelo IFA e produto deve apresentar o estudo de longa duração com resultados em 12 meses sem resultado fora da especificação e estudo acelerado de 6 meses sem alteração significativa ou fora da especificação O prazo de validade definitivo é dado pelo estudo de acompanhamento cuja duração deve ser por todo o prazo estipulado e não deve apresentar alteração significativa E O prazo de validade provisório de 12 meses a ser pleiteado pelo IFA e produto deve apresentar o estudo de longa duração com resultados em 12 meses sem resultado fora da especificação e estudo de acompanhamento de 6 meses sem alteração significativa ou fora da especificação O prazo de validade definitivo é dado pelo estudo acelerado cuja duração deve ser por todo o prazo estipulado e não deve apresentar alteração significativa Na prática Durante a realização dos estudos de estabilidade é gerada uma grande quantidade de dados e sua avaliação deve ser feita criteriosamente Além disso são escritos documentos que devem ser apresentados junto ao órgão regulador para o registro do medicamento devendo explicitar as informações encontradas Acompanhe neste Na Prática como esses dados são gerados quais os documentos devem ser redigidos e apresentados à Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa e as informações a serem avaliadas Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Saiba Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto veja as sugestões do professor Evolução da legislação e das técnicas analíticas aplicadas a estudos de estabilidade de insumos e produtos farmacêuticos Neste artigo conheça o progresso das análises de estabilidade e como elas têm contribuído para obter produtos de melhor qualidade Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar Estabilidade microbiológica Acompanhe neste vídeo a importância da aplicação das Boas práticas de fabricação para a estabilidade de medicamentos Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos No Capítulo VIII deste interessante livro encontre informações sobre a compatibilidade e estabilidade de medicamentos Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino