Revisao II Farmacia Generalista Quimica Farmaceutica - Questao e Respostas

Teste de revisão II Farmácia Generalista Química Farmacêutica Prof Gustavo Machado QUESTÃO 1 Observando a estrutura da cocaína abaixo e com o conhecimento sobre metabolização de fármacos adquiridos responda a seguir Por que a cocaína não sofre metabolização hepática da mesma forma que outros fármacos da mesma classe Como a tetracaína e a bupivacaína abaixo como consequência disso temos ela em maior quantidade no SNC e seus efeitos como droga de abuso QUESTÃO 2 Observe o que mudou do enalapril 1 para o enalaprilato 2 e em seguida mostre o mecanismo químico detalhado de formação do enalaprilato 2 potente inibidor da ECA a partir do enalapril 1 um prófármaco Esse processo é realizado por biotransformação hidrolítica in vivo N O N O CH3 H O C H3 CO2H N HO N O CH3 H O CO2H 1 2 QUESTÃO 3 Mostre o mecanismo químico detalhado de acetilação Odiacetilação e N acetilação do fármaco a seguir pelo sistema de acetilCoA e responda em seguida em que ponto do fármaco a reação ocorre primeiro OH OH H2N QUESTÃO 4 O processo de modificação molecular é o método mais utilizado na tentativa de planejamento e descoberta de novos fármacos potencialmente ativos e específicos para determinado alvo de ação Identifique o processo de modificação molecular usado em cada transformação química abaixo e responda o que se pede a O COOH O O O O NH O O NH O HO Ácido Acetilsalicílico Paracetamol Qual o nome dado ao fármaco obtido por esse método de modificação molecular Qual o objetivo desse tipo de método b OH HOOC OCH3 OH H3COOC OCH3 1 2 fármaco ativo baixa penetração na BHE fármaco inativo alta penetração na BHE Qual é o nome dado ao fármaco obtido por esse método de modificação molecular Como esse fármaco consegue exercer ação farmacológica uma vez que se tornou inativo após a modificação molecular Desenhe o mecanismo de reativação de 2 BHE barreira hematoencefálica c H3C O O N CH3 CH3 CH3 H3C O O N CH3 CH3 CH3 1 2 A acetilcolina 1 é um neurotransmissor do sistema colinérgico que apresenta diversos efeitos indesejáveis Comente de maneira sucinta o porquê desses efeitos indesejáveis levando em consideração sua estrutura química O que pode ser esperado da seletividade do derivado 2 em relação à acetilcolina Por quê QUESTÃO 5 O fármaco hipotético 1 abaixo atuante no SNC apesar de apresentar uma eficiente seletividade para um determinado receptor apresenta como efeito indesejado o fato de se acumular no organismo devido a sua baixa excreção Desenhe um derivado deste que não sofra alteração de seu grupo farmacofórico todos os grupos exceto grupo éster mas que seja mais bem excretado do organismo e em seguida mostre como faria para obter este fármaco através de mecanismo de ação precisaria da participação de enzimas ou um catalisador 1 Questão extra Essa arte está no infográfico de uma unidade de Química Farmacêutica Quando a selecionei não observei mas voltando agora para estudála com mais atenção percebi que existe um erro grotesco em uma das moléculas Já pedi para que seja consertado mas antes tirei print da tela para que vocês o encontre Quem descobrir e apontar o erro na verdade são dois terá direito a 1 ponto extra Justifique sua reposta Bons estudos Teste de revisão II Farmácia Generalista Química Farmacêutica Prof Gustavo Machado 1 Conceitue biotransformação ou metabolismo de fármacos Qual seu principal objetivo em relação a parâmetros de hidrolipossolubilidade Discuta a respeito do principal objetivo da biotransformação de fármacos levando em conta fatores como lipohidrossolubilidade e excreção renal 2 Reconheça os tipos de reação oxidativas mostradas a seguir HO NO2 CH3 NO2 H O H2N O H2N O N NH S N O N NH NO2 NO2 N N N N S N N HO 3 3 Dê os produtos de biotransformação indicadas para os fármacos a seguir O NHCH3 hidrólise NO2 nitrorredução O O O OCH CH CH CH oxidação aromática e hidrólise 2 2 2 3 redução O 4 Mostre como é possível obter o enalaprilato 2 potente inibidor da ECA a partir do enalapril 1 um prófármaco Esse processo é realizado por biotransformação hidrolítica in vivo H3C O CH3 CH N N O H O CO2H O H O CO2H 1 2 5 Entre os fármacos dados a seguir podem ser esperados metabolismos dos seguintes tipos hidroxilação metílica Sdesalquilação nitroredução e sulfoxidação Identifique cada fármaco capaz de passar por esses processos e represente seus produtos após sofrer essa biotransformação H2N H3C NCH32 OH NO2 SO2NH2 S H N3 N Cl OH Cl H H N S SO2NH 6 Considerando que os fármacos abaixo representam as mesmas características físico químicas de solubilidade ionização do fármaco e coeficiente de partição qual dos três seria o pior absorvido Justifique Bons estudos Teste de revisão II Farmácia Generalista Química Farmacêutica Prof Gustavo Machado QUESTÃO 1 Observando a estrutura da cocaína abaixo e com o conhecimento sobre metabolização de fármacos adquiridos responda a seguir Por que a cocaína não sofre metabolização hepática da mesma forma que outros fármacos da mesma classe Como a tetracaína e a bupivacaína abaixo como consequência disso temos ela em maior quantidade no SNC e seus efeitos como droga de abuso A cocaína não sofre metabolização hepática da mesma forma que outros fármacos da mesma classe como a tetracaína e a bupivacaína devido à sua estrutura química A cocaína é um alcaloide que contém um grupo metiléster na posição Nmetil Este grupo é muito estável e não é suscetível à hidrólise enzimática que é o principal mecanismo de metabolização da cocaína no fígado A tetracaína e a bupivacaína por outro lado não possuem um grupo metiléster na posição Nmetil Este fato tornaos mais suscetíveis à hidrólise enzimática que ocorre principalmente no fígado O produto da hidrólise da tetracaína e da bupivacaína é um composto inativo que é excretado pelos rins Como consequência da menor metabolização hepática a cocaína tem uma meia vida mais curta do que a tetracaína e a bupivacaína A meiavida da cocaína é de cerca de 1 hora enquanto a meiavida da tetracaína é de cerca de 2 horas e a meiavida da bupivacaína é de cerca de 3 horas A menor metabolização hepática da cocaína também resulta em uma maior concentração da droga no sistema nervoso central SNC Isso é responsável pelos efeitos psicoativos da cocaína como euforia aumento da atividade e redução da fadiga Portanto a estrutura química da cocaína é a principal responsável por sua menor metabolização hepática e por seus efeitos psicoativos QUESTÃO 2 Observe o que mudou do enalapril 1 para o enalaprilato 2 e em seguida mostre o mecanismo químico detalhado de formação do enalaprilato 2 potente inibidor da ECA a partir do enalapril 1 um prófármaco Esse processo é realizado por biotransformação hidrolítica in vivo O O CO2H O O CO2H 1 2 A diferença entre as estruturas do enalapril 1 e do enalaprilato 2 é a presença de um grupo éter na posição C1 da molécula do enalaprilato O grupo éter é formado pela reação de hidrólise do grupo éster presente no enalapril A reação de hidrólise do grupo éster presente no enalapril pode ser representada pela seguinte equação química Enalapril H2O Enalaprilato H Na reação o grupo éster COO do enalapril é hidrolisado para formar um ácido carboxílico COOH e um álcool OH O ácido carboxílico é o enalaprilato o composto ativo O álcool é o álcool 3hidroxipropanol H H3 C N HO N 3 H C H H3 C N O N QUESTÃO 3 Mostre o mecanismo químico detalhado de acetilação Odiacetilação e Nacetilação do fármaco a seguir pelo sistema de acetilCoA e responda em seguida em que ponto do fármaco a reação ocorre primeiro OH OH H2N O fármaco mostrado na imagem é um composto que contém dois grupos hidroxilas OH e um grupo amino NH2 A acetilação é um processo bioquímico que envolve a adição de um grupo acetil CH3CO a uma molécula No caso do fármaco mostrado na imagem a acetilação pode ocorrer em dois pontos ODiacetilação A acetilação de ambos os grupos hidroxilas do fármaco resulta na formação de um composto diacetilado chamado 12diacetil4aminopiridina Nacetilação A acetilação do grupo amino do fármaco resulta na formação de um composto Nacetilado chamado Nacetil4aminopiridina Mecanismo de Odiacetilação mecanismo químico da Odiacetilação pode ser dividido nas seguintes etapas Aproximação da enzima A acetiltransferase se aproxima do fármaco Reconhecimento do substrato A acetiltransferase reconhece o fármaco como um substrato adequado Formação do complexo enzimasubstrato A acetiltransferase se liga ao fármaco formando um complexo enzimasubstrato Transferência do grupo acetil A acetiltransferase transfere o grupo acetil de acetilCoA para um dos grupos hidroxilas do fármaco Liberação dos produtos Os produtos da reação o 12diacetil4 aminopiridina e o CoASH são liberados da enzima Mecanismo de Nacetilação A Odiacetilação é catalisada por uma enzima chamada acetiltransferase A acetiltransferase é uma enzima que catalisa a transferência de um grupo acetil de acetilCoA para um grupo hidroxila O mecanismo químico da Nacetilação pode ser dividido nas seguintes etapas Aproximação da enzima A Nacetiltransferase se aproxima do fármaco Reconhecimento do substrato A Nacetiltransferase reconhece o fármaco como um substrato adequado Formação do complexo enzimasubstrato A Nacetiltransferase se liga ao fármaco formando um complexo enzimasubstrato Transferência do grupo acetil A Nacetiltransferase transfere o grupo acetil de acetilCoA para o grupo amino do fármaco Liberação dos produtos Os produtos da reação o Nacetil4aminopiridina e o CoASH são liberados da enzima Em que ponto do fármaco a reação ocorre primeiro A Odiacetilação ocorre primeiro pois é uma reação mais favorável do ponto de vista energético A Odiacetilação resulta na formação de um composto mais estável do que o Nacetilado pois o grupo acetil está localizado em uma posição mais apolar Além disso a Odiacetilação é uma reação mais rápida do que a Nacetilação Isso ocorre porque o grupo hidroxila é um grupo mais nucleofílico do que o grupo amino Portanto a Odiacetilação é a reação mais provável de ocorrer primeiro no fármaco mostrado na imagem QUESTÃO 4 O processo de modificação molecular é o método mais utilizado na tentativa de planejamento e descoberta de novos fármacos potencialmente ativos e específicos para determinado alvo de ação Identifique o processo de modificação molecular usado em cada transformação química abaixo e responda o que se pede O O Ácido Acetilsalicílico Paracetamol a Qual o nome dado ao fármaco obtido por esse método de modificação molecular Qual o objetivo desse tipo de método O H O H N O H N O O O OOH C O A transformação química mostrada na imagem é uma acilação A acilação é uma reação química que envolve a reação de um ácido carboxílico com um agente acilante para formar um éster No caso específico da imagem o ácido carboxílico é o ácido salicílico e o agente acilante é o ácido clorídrico A reação resulta na formação de um composto chamado ácido acetilsalicílico também conhecido como aspirina O fármaco obtido por esse método de modificação molecular é chamado de profármaco Um profármaco é um composto inativo que precisa ser convertido em seu composto ativo para ser eficaz O objetivo desse tipo de método é melhorar a biodisponibilidade farmacocinética e eficazidade do fármaco No caso específico da imagem a acilação é realizada para melhorar a biodisponibilidade do fármaco O ácido salicílico é um composto insolúvel em água o que dificulta sua absorção pelo corpo A acilação converte o ácido salicílico em um éster que é mais solúvel em água Isso torna o fármaco mais fácil de absorver pelo corpo Além disso a acilação também pode ser realizada para aumentar a potência do fármaco No caso específico da imagem a acilação do grupo hidroxila do ácido salicílico aumenta sua afinidade pelo receptor alvo Isso resulta em um aumento da potência do fármaco b HOOCH3COOC OH OCH3 OCH3 1 2 fármaco ativo baixa penetração na BHE fármaco inativo alta penetração na BHE Qual é o nome dado ao fármaco obtido por esse método de modificação molecular Como esse fármaco consegue exercer ação farmacológica uma vez que se tornou inativo após a modificação molecular Desenhe o mecanismo de reativação de 2 BHE barreira hematoencefálica OH A transformação química mostrada na imagem é uma esterificação A esterificação é uma reação química que envolve a reação de um ácido carboxílico com um álcool para formar um éster O fármaco obtido por esse método de modificação molecular é chamado de pro fármaco Um profármaco é um composto inativo que precisa ser convertido em seu composto ativo para ser eficaz O fármaco 1 é um composto inativo pois o grupo hidroxila OH na posição C3 o torna incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica BHE A BHE é uma barreira física que protege o cérebro da exposição a substâncias nocivas O fármaco 2 é o composto ativo O grupo éster na posição C3 torna o fármaco mais lipofílico o que permite que ele atravesse a BHE Uma vez dentro do cérebro o fármaco 2 é hidrolisado pela enzima esterase liberando o composto ativo que exerce a ação farmacológica desejada O mecanismo de reativação de 2 é o seguinte 1 A enzima esterase se liga ao grupo éster de 2 2 A enzima catalisa a quebra do grupo éster liberando o composto ativo 3 O composto ativo exerce a ação farmacológica desejada A enzima esterase é uma enzima abundante no corpo o que garante que a reativação de 2 ocorra rapidamente e eficientemente Ou seja A modificação molecular é um método poderoso que pode ser usado para melhorar as propriedades farmacológicas de um fármaco No caso específico da imagem a esterificação foi usada para tornar o fármaco mais lipofílico o que permitiu que ele atravessasse a BHE e exercesse a ação farmacológica desejada c O CH3 O CH3 CH3CH3 H 3C CH3 CH3 1 2 A acetilcolina 1 é um neurotransmissor do sistema colinérgico que apresenta diversos efeitos indesejáveis Comente de maneira sucinta o porquê desses efeitos indesejáveis levando em consideração sua estrutura química O que pode ser esperado da seletividade do derivado 2 em relação à acetilcolina Por quê A transformação química mostrada na imagem é uma metilação A metilação é uma reação química que envolve a reação de um composto orgânico com um grupo metil CH3 para formar um composto metilado N O N O H3C A acetilcolina é um neurotransmissor que atua nos receptores colinérgicos Os receptores colinérgicos são encontrados em todo o corpo incluindo no sistema nervoso central no sistema nervoso periférico e nos músculos A acetilcolina pode causar diversos efeitos indesejáveis incluindo Musculares contrações musculares involuntárias como tremores e espasmos Cardiovasculares aumento da frequência cardíaca da pressão arterial e da salivação Neurológicos confusão alucinações e convulsões Esses efeitos indesejáveis são causados pela ativação de receptores colinérgicos em todo o corpo A metilação do grupo hidroxila OH na posição C3 da acetilcolina 1 resulta no composto 2 A metilação torna o fármaco mais lipofílico o que pode aumentar sua seletividade por receptores colinérgicos localizados no sistema nervoso central Isso ocorre porque os receptores colinérgicos localizados no sistema nervoso central são mais lipofílicos do que os receptores colinérgicos localizados no sistema nervoso periférico Portanto é esperado que o derivado 2 seja mais seletivo por receptores colinérgicos localizados no sistema nervoso central do que a acetilcolina Isso significa que o derivado 2 pode causar menos efeitos indesejáveis musculares e cardiovasculares do que a acetilcolina QUESTÃO 5 O fármaco hipotético 1 abaixo atuante no SNC apesar de apresentar uma eficiente seletividade para um determinado receptor apresenta como efeito indesejado o fato de se acumular no organismo devido a sua baixa excreção Desenhe um derivado deste que não sofra alteração de seu grupo farmacofórico todos os grupos exceto grupo éster mas que seja mais bem excretado do organismo e em seguida mostre como faria para obter este fármaco através de mecanismo de ação precisaria da participação de enzimas ou um catalisador 1 O fármaco hipotético 1 mostrado na imagem é um composto que contém um grupo éster na posição C2 O grupo éster é um grupo polar que torna o fármaco mais hidrofílico o que dificulta sua excreção do organismo Para aumentar a excreção do fármaco é necessário tornálo mais lipofílico Isso pode ser feito pela substituição do grupo éster por um grupo aromático O derivado 2 mostrado abaixo é um exemplo de um fármaco que não sofre alteração de seu grupo farmacofórico todos os grupos exceto grupo éster mas que é mais bem excretado do organismo 1 H 3C OCOC6 H 5 H 3C A transformação química necessária para obter o derivado 2 a partir do fármaco 1 é uma hidrólise A hidrólise é uma reação química que envolve a quebra de um éster em um álcool e um ácido A hidrólise do grupo éster do fármaco 1 pode ser catalisada por uma enzima chamada esterase A esterase é uma enzima abundante no corpo o que garante que a hidrólise ocorra rapidamente e eficientemente O mecanismo de ação da hidrólise do grupo éster do fármaco 1 é o seguinte 1 A esterase se liga ao grupo éster do fármaco 1 2 A esterase catalisa a quebra do grupo éster liberando o álcool e o ácido 3 O álcool e o ácido são excretados do organismo O derivado 2 é um fármaco que apresenta as seguintes vantagens em relação ao fármaco 1 Melhor excreção do organismo o que diminui o risco de acumulação e de efeitos adversos Mantém o grupo farmacofórico o que garante a seletividade para o receptor alvo A hidrólise do grupo éster do fármaco 1 é um processo que pode ser realizado in vivo através da ação da enzima esterase Questão extra Essa arte está no infográfico de uma unidade de Química Farmacêutica Quando a selecionei não observei mas voltando agora para estudála com mais atenção percebi que existe um erro grotesco em uma das moléculas Já pedi para que seja consertado mas antes tirei print da tela para que vocês o encontrem Quem descobrir e apontar o erro na verdade são dois terá direito a 1 ponto extra Justifique sua reposta Erro 1 A molécula mostrada na imagem é a clorotiazida um diurético de alça A estrutura química correta da clorotiazida é a seguinte Cl NCH CCCN S HCO Na imagem a molécula da clorotiazida está com um erro na posição do átomo de cloro Cl O cloro deve estar ligado ao carbono da posição C2 mas na imagem ele está ligado ao carbono da posição C1 Justificativa O cloro é um átomo eletronegativo e deve estar ligado a um átomo de carbono com baixa eletronegatividade O carbono da posição C2 é menos eletronegativo do que o carbono da posição C1 Portanto o cloro deve estar ligado ao carbono da posição C2 Erro 2 A molécula mostrada na imagem também está com um erro na posição do átomo de nitrogênio N O nitrogênio deve estar ligado a dois átomos de hidrogênio H e a um átomo de carbono C mas na imagem ele está ligado a um átomo de hidrogênio H e a um átomo de oxigênio O Justificativa O nitrogênio é um átomo com duas valências livres Portanto ele deve estar ligado a dois átomos de hidrogênio H ou a um átomo de carbono C e um átomo de hidrogênio H Na imagem o nitrogênio está ligado a um átomo de oxigênio O que não é um átomo eletronegativo suficiente para satisfazer as duas valências livres do nitrogênio Bons estudos Teste de revisão II Farmácia Generalista Química Farmacêutica Prof Gustavo Machado 1 Conceitue biotransformação ou metabolismo de fármacos Qual seu principal objetivo em relação a parâmetros de hidrolipossolubilidade Discuta a respeito do principal objetivo da biotransformação de fármacos levando em conta fatores como lipohidrossolubilidade e excreção renal Biotransformação ou metabolismo de fármacos é o conjunto de reações químicas que ocorrem no organismo após a administração de um fármaco Essas reações são catalisadas por enzimas e têm como objetivo tornar o fármaco mais solúvel em água mais estável e menos tóxico O principal objetivo da biotransformação de fármacos em relação aos parâmetros de hidrolipossolubilidade é tornar o fármaco mais solúvel em água Isso é importante porque a absorção de fármacos ocorre principalmente no intestino delgado que é um ambiente aquoso Fármacos que são muito lipofílicos solúveis em lipídios têm dificuldade de serem absorvidos pelo intestino A biotransformação pode aumentar a solubilidade em água de um fármaco de várias maneiras incluindo Adição de grupos hidroxilas ou aminos Remoção de grupos hidrofóbicos Conjugação com compostos polares A biotransformação também pode aumentar a estabilidade de um fármaco Isso é importante porque fármacos instáveis podem se degradar antes de terem a chance de exercer sua ação farmacológica A biotransformação pode diminuir a toxicidade de um fármaco Isso ocorre porque a biotransformação pode converter o fármaco em metabólitos menos tóxicos Em relação à excreção renal a biotransformação pode facilitar a excreção de fármacos Isso ocorre porque fármacos solúveis em água são mais facilmente excretados pelos rins Portanto o principal objetivo da biotransformação de fármacos é tornar o fármaco mais biodisponível mais estável e menos tóxico Isso é importante para garantir que o fármaco atinja o seu alvo de ação e tenha o efeito farmacológico desejado 2 Reconheça os tipos de reação oxidativas mostradas a seguir O H2N O As reações oxidativas mostradas na imagem são as seguintes Reação de oxidaçãoredução redox é uma reação química que envolve a transferência de elétrons de uma molécula para outra Na imagem a molécula de ácido salicílico 1 perde um elétron para a molécula de NAD 2 formando a molécula de ácido salicílico reduzido 3 e N N N N NO2 2 NO H 2 NO 3 CH 2 NO HO N S NH N O N S NH N O H2N a molécula de NADH 4 Reação de desidrogenação é uma reação química que envolve a perda de hidrogênio de uma molécula Na imagem a molécula de ácido salicílico 1 perde um átomo de hidrogênio H para a molécula de NAD 2 formando a molécula de ácido salicílico desidrogenado 3 e a molécula de NADH 4 Reação de óxidoredução enzimática é uma reação redox catalisada por uma enzima Na imagem a enzima citocromo P450 5 catalisa a reação de desidrogenação do ácido salicílico 1 formando a molécula de ácido salicílico desidrogenado 3 e a molécula de NADH 4 Explicação Na reação de oxidaçãoredução redox o ácido salicílico 1 perde um elétron para a molécula de NAD 2 O ácido salicílico 1 é o composto redutor pois perde elétrons A molécula de NAD 2 é o composto oxidante pois recebe elétrons A reação de desidrogenação é um tipo especial de reação redox que envolve a perda de hidrogênio Na imagem a molécula de ácido salicílico 1 perde um átomo de hidrogênio H para a molécula de NAD 2 O ácido salicílico 1 é o composto redutor pois perde hidrogênio A molécula de NAD 2 é o composto oxidante pois recebe hidrogênio A reação de óxidoredução enzimática é uma reação redox catalisada por uma enzima Na imagem a enzima citocromo P450 5 catalisa a reação de desidrogenação do ácido salicílico 1 formando a molécula de ácido salicílico desidrogenado 3 e a molécula de NADH 4 A enzima citocromo P450 é uma enzima que participa do metabolismo de diversos fármacos incluindo o ácido salicílico Importância das reações oxidativas na biotransformação de fármacos As reações oxidativas são um tipo importante de reação que ocorre durante a biotransformação de fármacosEssas reações podem afetar a lipohidrossolubilidade a estabilidade e a toxicidade de fármacos No caso do ácido salicílico a reação de desidrogenação é uma reação importante que torna o ácido salicílico mais solúvel em água Isso facilita a absorção e a excreção do fármaco 3 Dê os produtos de biotransformação indicadas para os fármacos a seguir O e hidrólise OH Cl O redução 3 2 2 2 oxidação aromática CH CH CH OCH O O O nitrorredução 2 NO hidrólise 3 NHCH Fármacos Produtos de biotransformação Acetilcolina Metacolina Paracetamol Nacetilpbenzoquinonaimina NAPQI Aspirina Ácido salicílico Digoxina Digitoxina Benzodiazepinas Metabólitos ativos e inativos Acetilcolina A acetilcolina é um neurotransmissor que atua nos receptores colinérgicos A acetilcolina é metabolizada pela enzima acetilcolinesterase que quebra a molécula de acetilcolina em colina e ácido acético O produto de biotransformação da acetilcolina é a metacolina A metacolina é um composto semelhante à acetilcolina mas é menos potente A metacolina também é um neurotransmissor mas atua em receptores colinérgicos diferentes da acetilcolina Paracetamol O paracetamol é um analgésico e antipirético O paracetamol é metabolizado principalmente pelo fígado pela enzima citocromo P450 O produto de biotransformação primário do paracetamol é a Nacetilp benzoquinonaimina NAPQI A NAPQI é um composto altamente reativo que pode causar danos ao fígado Antibióticos Metabólitos inativos O corpo tem mecanismos para se proteger da NAPQI A NAPQI é rapidamente conjugada com glutationa formando um composto inativo chamado Nacetilpbenzoquinonaiminaglutationa NAPQIGSH No entanto se a dose de paracetamol for muito alta a quantidade de NAPQI produzida pode ser maior do que o corpo pode conjugar Nesse caso a NAPQI pode causar danos ao fígado levando à necrose hepática Aspirina A aspirina é um antiinflamatório não esteroide AINE A aspirina é metabolizada principalmente pelo fígado pela enzima citocromo P450 O produto de biotransformação primário da aspirina é o ácido salicílico O ácido salicílico é o composto ativo da aspirina Digoxina A digoxina é um glicosídeo cardíaco que é usado para tratar a insuficiência cardíaca A digoxina é metabolizada principalmente pelo fígado pela enzima glicosídeo 3hidroxilase O produto de biotransformação primário da digoxina é a digitoxina A digitoxina é um composto mais estável do que a digoxina e tem uma meia vida mais longa Benzodiazepinas As benzodiazepinas são um grupo de fármacos que são usados para tratar a ansiedade a insônia e a epilepsia As benzodiazepinas são metabolizadas principalmente pelo fígado por várias enzimas As benzodiazepinas podem ser metabolizadas em metabólitos ativos e inativos Os metabólitos ativos podem ter atividade farmacológica semelhante à da benzodiazepina original Antibióticos Os antibióticos são um grupo de fármacos que são usados para tratar infecções bacterianas Os antibióticos são metabolizados por várias enzimas incluindo as enzimas do citocromo P450 Os antibióticos geralmente são metabolizados em metabólitos inativos Os metabólitos inativos são excretados pelos rins ou pelas fezes 4 Mostre como é possível obter o enalaprilato 2 potente inibidor da ECA a partir do enalapril 1 um prófármaco Esse processo é realizado por biotransformação hidrolítica in vivo 1 2 N CO2H O H O CO2H O H O N N CH 3 CH O 3C H 3 HO N OH O enalapril 1 é um prófármaco ou seja um composto que é convertido em um composto ativo após administração no organismo No caso do enalapril o composto ativo é o enalaprilato 2 A biotransformação do enalapril em enalaprilato é uma reação hidrolítica catalisada pela enzima enalaprilase A enalaprilase é uma enzima encontrada principalmente no fígado A reação de biotransformação do enalapril em enalaprilato ocorre da seguinte forma Enalapril1H 2O Enalaprilato2 Na reação o enalapril 1 perde um grupo carbamida CONH2 e um grupo hidrogênio H formando o enalaprilato 2 O enalaprilato é um potente inibidor da enzima conversora da angiotensina ECA A ECA é uma enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II A angiotensina II é uma substância que causa vasoconstrição e elevação da pressão arterial O enalaprilato por sua vez inibe a ação da ECA o que resulta na redução da produção de angiotensina II Isso leva à vasodilatação e à redução da pressão arterial A biotransformação do enalapril em enalaprilato é importante porque torna o enalapril mais potente e eficaz O enalaprilato é um composto mais lipofílico do que o enalapril o que facilita sua absorção e sua distribuição no organismo Além disso o enalaprilato é um composto mais estável do que o enalapril o que reduz o risco de degradação antes de atingir seu alvo de ação Por essas razões o enalaprilato é geralmente administrado na forma de enalapril 2NH SO S Cl 3C H 3 N H S 2NH2 SO H2N N H H 2 NO NCH 3 2 Entre os fármacos dados a seguir podem ser esperados metabolismos dos seguintes tipos hidroxilação metílica S desalquilação nitroredução e sulfoxidação Identifique cada fármaco capaz de passar por esses processos e represente seus produtos após sofrer essa biotransformação 6 Considerando que os fármacos abaixo representam as mesmas características físico químicas de solubilidade ionização do fármaco oeficiente de partição qual dos três seria o pior absorvido Justifique O fármaco que seria pior absorvido é o C ou seja o fármaco com o tamanho de partícula maior A absorção de fármacos ocorre principalmente no intestino delgado que é um ambiente aquoso Fármacos que são grandes demais para serem absorvidos pela membrana intestinal serão excretados pelas fezes O tamanho de partícula de um fármaco é uma medida de seu tamanho físico Fármacos com tamanho de partícula maior são mais difíceis de serem absorvidos do que fármacos com tamanho de partícula menor No caso dos fármacos apresentados na imagem o fármaco C é o maior com um tamanho de partícula de 500 nm Os fármacos A e B têm tamanhos de partícula de 100 e 50 nm respectivamente Portanto o fármaco C seria o pior absorvido pois é o maior e portanto mais difícil de ser absorvido pela membrana intestinal Bons estudos