Questão sobre o Tema de Hemofilia

Hemofilia M A N U A L D E MINISTÉRIO DA SAÚDE Brasília DF 2015 MANUAL DE HEMOFILIA 9 7 8 8 5 3 3 4 2 2 8 2 7 ISBN 9788533422827 2ª edição 1ª reimpressão Brasília DF 2015 2ª edição 1ª reimpressão MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de Atenção Especializada e Temática M A N U A L D E Hemofilia 2005 Ministério da Saúde Esta obra é disponibilizada nos termos da Licença Creative Commons Atribuição Não Comercial Compartilhamento pela mesma licença 40 Internacional É permitida a reprodução parcial ou total desta obra desde que citada a fonte A coleção institucional do Ministério da Saúde pode ser acessada na íntegra na Biblioteca Virtual em Saúde do Ministério da Saúde wwwsaudegovbrbvs Tiragem 2ª edição 1ª reimpressão 2015 1000 exemplares Ficha Catalográfica Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de Atenção Especializada e Temática Manual de hemofilia Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de Atenção Especializada e Temática 2 ed 1 reimpr Brasília Ministério da Saúde 2015 80 p il Segunda edição do livro Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias ISBN 9788533422827 1 Sangue 2 Hemoderivados 3 Hematologia 4 Hemoterapia I Título CDU 6121 Catalogação na fonte CoordenaçãoGeral de Documentação e Informação Editora MS OS 20150553 Impresso no Brasil Printed in Brazil Elaboração distribuição e informações MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de Atenção Especializada e Temática CoordenaçãoGeral de Sangue e Hemoderivados SAF Sul Trecho 2 Ed Premium torre 2 ala B sala 202 CEP 70070600 BrasíliaDF Tel 61 33156169 Site wwwsaudegovbr Email sanguesaudegovbr Coordenação João Paulo Baccara Araújo CGSHDAETSAS Helder Teixeira Melo CGSHDAETSAS Elaboração de texto Cláudia Santos Lorenzato Hemepar Margareth Castro Ozelo Unicamp Paula Ribeiro Villaça FMUSP Colaboradores Alessandra Prezzoti Cláudia Santos Lorenzato Denys Eiji Fujimoto Guilherme Genovez Ieda Solange de Souza Pinto Irian Guedes Farkatt Margareth Ozelo Maria do Rosário Ferraz Roberti Mariana Leme Battazza Freire Mônica Hermida Cerqueira Paula Villaça Rosângela de Albuquerque Ribeiro Suely Meireles Rezende Tânia Maria Onzi Pietrobelli Revisão técnica Suely Meireles Rezende CGSHDAETSAS Normalização Daniela Ferreira Barros da Silva Editora MSCGDI Capa projeto gráfico e diagramação Fabiano Bastos Titulos para indexação Em inglês Guide on the management of Hemophilia Em espanhol Guía sobre el manejo de la hemofilia Sumário Apresentação 7 Introdução 9 Hereditariedade 11 Manifestações clínicas 13 Diagnóstico 15 Diagnósticos diferenciais 15 Tratamento 19 Agentes hemostáticos no tratamento das hemofilias 19 Tipos de concentrado de fatores da coagulação 19 Tipos de produtos contendo fator VIII 19 Tipos de produtos contendo fator IX 20 Acetato de desmopressina 21 Indicações 22 Posologia e administração 22 Efeitos colaterais 23 Contraindicações 24 Interações medicamentosas 24 Doseteste 24 Antifibrinolíticos 25 Indicações 25 Posologia e administração 25 Efeitos Colaterais 26 Contraindicações 26 Cuidados especiais 27 Modalidades de tratamento 27 Tratamento de profilaxia 27 Tratamento sob demanda 28 Tratamento de reposição nas hemofilias A e B 28 Tratamento de situações clínicas especiais nas hemofilias A e B 30 Hemartrose 30 Hemorragia intramuscular 30 Hemorragia cervical assoalho da língua ou face 31 Hemorragia em retroperitôneo 31 Epistaxe 31 Hematúria 32 Hemorragia gastrointestinal 32 Traumatismo crânioencefálico e hemorragia intracraniana 33 Hemorragia intracraniana confirmada 34 Profilaxia intermitente 34 Articulaçãoalvo 35 Hematomas volumosos iliopsoas retroperitonial síndrome compartimental 35 Hemorragia intracraniana 36 Profilaxia para procedimentos e cirurgias 36 Cirurgias de pequeno porte 36 Cirurgias de médio porte 37 Cirurgias de grande porte 37 Procedimentos invasivos 38 Procedimentos odontológicos 39 Infusão contínua de concentrado de fator 40 Programa de dose domiciliar 41 Orientações para liberação de dose domiciliar 42 Recomendações para liberação das doses domiciliares 43 Tratamento dos pacientes com inibidor 44 Profilaxia intermitente ou de curta duração com uso de produtos bypass para pacientes com inibidor 46 Articulaçãoalvo 47 Hematomas volumosos iliopsoas retroperitonial síndrome compartimental 47 Hemorragia intracraniana 47 Complicações 51 Artropatia hemofílica 51 Infecções transfusionais 51 Hepatites 52 Hepatite B 53 Hepatite C 53 Vírus da imunodeficiência adquirida 54 Inibidores 54 Situações Especiais 57 Manejo das portadoras de hemofilia 57 Orientação para parto e neonato 58 Manejo no prénatal e parto 58 Manejo do neonato 59 Imunização 60 Envelhecimento 60 Doenças Cardiovasculares 60 Doenças Renais 62 Osteoporose 62 Diabetes mellitus 62 Cuidados Gerais 65 Acompanhamento dos pacientes com hemofilia 65 Seguimento ambulatorial de rotina e cadastramento 66 Controle da dor 67 Cuidados com os pacientes com hemofilia e outras coagulopatias 67 Drogas que podem ser utilizadas em pacientes com hemofilia e outras coagulopatias 68 Referências 71 Bibliografia 73 Anexos 77 Anexo A Medicamentos contendo ácido acetilsalicílico 77 Anexo B Preparação e aplicação dos hemoderivados e concentrados de fatores da coagulação recombinantes 79 Price Per Yard To Knit 1400 Capital Investment 7 Apresentação O reconhecimento das necessidades da população com coagulopatias here ditárias exige uma atuação que proporcio ne respostas não apenas do poder público mas também das pessoas com coagulopatias de suas famílias de todos os pro fissionais da equipe multidisciplinar envolvidos com a assis tência dos gestores dos serviços dos gestores das três esferas de governo bem como da sociedade civil organizada Todos os envolvidos são responsáveis por dar respostas frente ao reco nhecimento das necessidades identificadas Neste momento identificandose como um dos respon sáveis por construir melhorias para esta população o Ministério da Saúde publica a atualização do Manual de Hemofilia editado pela primeira vez em 2006 que necessitava de várias atualizações já que novas modalidades de tratamento foram implantadas desde 2012 como a Profilaxia Primária e a Imunotolerância Os trabalhos para a construção deste novo Manual foram acompanhados pela Área de Assessoramento Técnico às Coagu lopatias da CoordenaçãoGeral de Sangue e Hemoderivados Esse novo manual é fruto do trabalho de muitos pro fissionais dentre eles os res ponsáveis pela elaboração do texto e membros da Comissão de Assessoramento Técnico às Coagulopatias CAT Coagulopa tias composta por especialistas da Hemorrede e por repre sentantes dos usuários A consulta pública desta obra publicada no DOU em 02 de julho de 2014 permitiu a colaboração de todos estes segmentos Por fim a CGSH agradece a todos os envolvidos na cons trução desse trabalho e firma mais uma vez o compromisso de permanecer na constante busca de melhorias e assistência para esta popu lação CoordenaçãoGeral de Sangue e Hemoderivados Loan Necessary to Start 3025 9 Introdução A hemofilia é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao cromossomo X caracterizada pela deficiência ou anormalidade da atividade coagulante do fa tor VIII hemofilia A ou do fator IX hemofilia B A prevalência estimada da hemofilia é de aproximadamente um caso em cada 5000 a 10000 nasci mentos do sexo masculino para a hemofilia A e de um caso em cada 30000 a 40000 nascimentos do sexo masculino para a hemofilia B A hemofilia A é mais comum que a hemofilia B e representa cerca de 80 dos casos Materials Cost For One Gross 4200 The price of thread the unit of measure is gross It is fifty cents a dozen or 42 ninety cents a gross This is the raw material needed to complete this order We have to invest 4200 for the thread the raw material This is a vital amount that must be considered by the ordered to control raw material costs 11 Hereditariedade As hemofilias são transmitidas quase que exclusivamente a indivíduos do sexo masculino por mães portadoras da mutação cerca de 70 dos casos Figura 1B Porém em cerca de 30 dos casos a doença originase a partir de uma mutação de novo fenômeno que pode ocorrer na mãe ou no feto Os casos decorrentes de mutações de novo são chamados de esporádicos podendo tratarse de pacientes isolados um único caso presente ou a ocorrência apenas entre irmãos ou seja ausente em gerações pregressas Figura 1E Filhas de homem com hemofilia serão portadoras obrigatórias Figura 1C Apesar de muito rara a hemofilia pode ocorrer em mulher Figura 1F em decorrência da união de homem com hemofilia e mulher portadora Mais co mumente mulheres portadoras podem apresentar baixos níveis de fator VIII ou fator IX evento este relacionado à inativação do cromossomo X normal isto é aquele que não carreia a mutação associada à hemofilia processo co nhecido como lionização Figura 1 Hereditariedade da hemofilia A B C D E F XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY Homem Normal XX Mulher Normal XY Homem Hemofílico XX Mulher Portadora XX Mulher Hemofílica Legenda Fonte Autoria própria 13 Manifestações clínicas A apresentação clínica das hemofilias A e B é semelhante caracterizada por sangramentos intraarticulares hemartroses hemorragias musculares ou em outros tecidos ou cavidades As hemartroses afetam mais frequentemente as articulações do joelho tornozelo cotovelo ombro e coxofemoral Os episódios hemorrágicos podem surgir espontaneamente ou após traumas e variam de acordo com a atividade residual coagulante do fator VIII ou fator IX que determina a classificação da gravidade da hemofilia Tabela 1 Tabela 1 Classificação da gravidade da hemofilia em relação ao nível plasmá tico do fator VIII ou fator IX e manifestações hemorrágicas Gravidade Fator VIII ou Fator IX Manifestações hemorrágicas Grave 1 UIdl 001 UImL ou 1 do normal Sangramentos articulares hemartrose ou musculares hematomas relacionados a traumas ou frequentemente sem causa aparente espontâneos Moderado 1 UIdl a 5 UIdl 001005 UImL ou 1 a 5 do normal Sangramentos normalmente relacionados a traumas apenas ocasionalmente espontâneos Sangramento prolongado após pequenos traumas ou procedimentos Leve 5 UIdl a 40 UIdl 005040 UImL ou 5 a 40 do normal Sangramentos associados a traumas maiores ou procedimentos Fonte White et al 2001 e Blanchette et al 2014 Os tipos de sangramentos e suas respectivas frequências na hemofilia estão descritos na Tabela 2 Tabela 2 Frequência estimada dos sangramentos na hemofilia Local do sangramento Frequência aproximada Hemartrose Mais comum em articulações monoaxiais tipo dobradiça joelhos cotovelos tornozelos Menos comum nas articulações triaxiais ombros quadris punhos 70 80 Hematomas musculares 10 20 Outros sangramentos maiores 5 10 Hemorragias intracranianas sistema nervoso central 5 Fonte Autoria própria Continua 15 Diagnóstico O diagnóstico de hemofilia deve ser pensado sempre que há história de san gramento fácil após pequenos traumas ou espontâneo podendo ser hema tomas subcutâneos nos primeiros anos de vida ou sangramento muscular eou articular em meninos acima de dois anos ou mesmo com história de sangramento excessivo após procedimentos cirúrgicos ou extração dentária É importante lembrar que embora a história familiar esteja frequentemente pre sente em até 30 dos casos pode não haver antecedente familiar de hemofilia O coagulograma com alargamento do tempo de tromboplastina parcialmente ativada TTPa e tempo de protrombina TP normal é observado na grande maioria das vezes com exceção de alguns casos de hemofilia leve onde o TTPa permanece normal O diagnóstico confirmatório é realizado por meio da dosagem da atividade coagulante do fator VIII hemofilia A ou fator IX hemofilia B Os exames laboratorias completos assim como as técnicas em pregadas e avaliação dos resultados estão disponíveis no Manual de Diagnóstico Laboratorial das Coagulopatias Hereditárias e Plaquetopatias BRASIL 2012 Diagnósticos diferenciais Dentre os diagnósticos diferenciais deve ser lembrado outras doenças hemor rágicas como a doença de von Willebrand importante diagnóstico diferencial para hemofilia A vide Manual de diagnóstico e tratamento da doença de von Willebrand BRASIL 2008b A Tabela 3 lista os exames necessários para a investigação inicial das principais coagulopatias Tabela 3 Diagnóstico diferencial das coagulopatias Testes de laboratório Fator deficienteDiagnóstico TTPa prolongado TP normal Dosagem fator VIII FVIII hemofilia A Dosagem fator IX FIX hemofilia B Dosagem fator XI FXI Dosagem fator XII FXII Dosagem de FVWRCo e FVWAg FVW DVW Conclusão 16 Testes de laboratório Fator deficienteDiagnóstico TTPa prolongado TP prolongado Dosagem de protrombina FII FII Dosagem de fator V FV Dosagem de fator X FX Dosagem de fibrinogênio FI hipofibrinogenemia ou afibrinogenemia TTPa normal TP prolongado Dosagem de fator VII FVII TTPa normal TP normal Teste de solubilidade dosagem fator XIII Dosagem de FVWRCoFVWAg FXIII FVW DVW Fonte Autoria própria Outros testes diagnósticos para a doença von Willebrand incluem o tempo de sangramento pelo método de Ivy e a agre gação plaquetária com ristocetina RIPA Abreviações TTPa tempo de tromboplastina parcial ativado TP tempo de protrombina F fator FVWRCo cofator risto cetina FVWAg fator antígeno de von Willebrand FVW fator von Willebrand DVW doença von Willebrand É importante lembrar que existem situações em que há deficiências combina das de fatores Entre esses casos pode ocorrer deficiência combinada de fator VIII e fator V TTPa e TP alargados com diminuição da atividade de fator VIII e fator V além da deficiência combinada dos fatores dependentes da vitamina K fatores II VII IX X proteína C e proteína S vide Manual de coagulopatias raras Ministério da Saúde 2014 Positive interaction helps everyone learn 19 Tratamento O tratamento das hemofilias tem como principal pilar a reposição do fator da coagulação deficiente fator VIII na hemofilia A ou fator IX na hemofilia B Além disso outros agentes hemostáticos podem ser utilizados Agentes hemostáticos no tratamento das hemofilias Tipos de concentrado de fatores da coagulação Os concentrados de fatores de coagulação podem ser produzidos de duas ma neiras por meio do fracionamento do plasma humano produtos derivados de plasma humano ou por meio de técnicas de engenharia genética produtos recombinantes Os produtos derivados do plasma humano hemoderivados embora sejam produzidos a partir de plasma coletado de doadores de sangue são hoje con siderados produtos bastante seguros devido às novas técnicas de diagnóstico inativação viral e purificação Os concentrados recombinantes são aqueles desenvolvidos por técnicas de biologia molecular sendo altamente purificados Por meio dessa metodologia para produção desses fatores é possível o desenvolvimento de produtos ainda mais elaborados como fatores de longa duração na circulação eou mais po tentes eou menos imunogênicos Tipos de produtos contendo fator VIII O fator VIII derivado de plasma pode ser estratificado de acordo com o seu grau de pureza ou atividade específica ou seja a atividade de fator VIII em uma concentração total de proteína sendo a 1ª geração Pureza intermediária contém 6 UImg a 10 UImg de pro teína O método de fracionamento é o de precipitação proteica em série b 2ª geração Alta pureza contém 50 UImg a 150 UImg de proteína O método de fracionamento é o de precipitação proteica associada à sepa ração por cromatografia 20 c 3ª geração Ultraalta pureza produtos derivados de plasma purificados por meio de anticorpos ou fatores recombinantes Atividade de 3000 UI mg de proteínas a mesma concentração dos fatores recombinantes O método de fracionamento é o de precipitação proteica associada à croma tografia por anticorpos monoclonais O fator VIII recombinante pode ser estratificado de acordo com a presença de componentes de origem biológica em sua composição Dessa maneira podem ser divididos em a Produtos de 1ª geração há adição de albumina humana para estabiliza ção do produto b Produtos de 2ª geração não contêm albumina e são estabilizados com sucrose ou outro tipo de glucose portanto não possuem proteína huma na em sua formulação final mas podendo haver componentes biológicos animal ou humano durante o processo de produção c Produtos de 3ª geração Esse produto é isento na sua síntese e produção de proteínas de origem humana ou de outros animais Nota Crioprecipitado produto obtido pela centrifugação e pelo congelamento do plasma de um único doador sendo que cada bolsa contém aproximada mente 80 UI de fator VIII É rico em FVW FXIII e fibrinogênio Cada unidade de crioprecipitado contém aproximadamente 200 a 300 mg de fibrinogênio A RDC nº 23 publicada em 24 de Janeiro de 2002 BRASIL 2002 proíbe a utilização de crioprecipitado como tratamento de reposição em pacientes com hemofilia e doença de von Willebrand exceto em situação de inexistência de concentrados Tipos de produtos contendo fator IX O fator IX derivado de plasma de forma semelhante à do fator VIII pode ser classificado de acordo com o seu grau de pureza ou atividade específica ou seja a atividade de fator IX em uma concentração total de proteína sendo a 1ª geração Pureza intermediária tem uma ordem de purificação de 100 ve zes em relação ao plasma Seus maiores contaminantes são IgA IgG fator II fator VII e fator X quinases proteínas C e S O método de fracionamen to é o de precipitação em série ou precipitação associada a cromatografia b 2ª geração Alta pureza tem uma ordem de purificação de 10 vezes em relação aos produtos de primeira geração O método de fracionamento é o de precipitação associada a múltiplos ciclos de cromatografia Contém os mesmos contaminantes que o de primeira geração porém em menor quantidade 21 c 3ª geração Ultraalta pureza tem uma ordem de purificação de 50 vezes ou mais em relação aos produtos de primeira geração O método de fra cionamento é o de precipitação associada à separação por cromatografia utilizando anticorpos monoclonais Contém os mesmos contaminantes porém em nível de nanogramas ng O fator IX também está presente em produtos derivados do plasma humano que contêm os fatores dependentes da vitamina K como a Concentrado de complexo protrombínico CCP Contém os fatores II VII IX e X e é obtido por fracionamento de pool de plasma É utilizado no tratamento das deficiências de fatores II VII e X assim como nos pacientes com hemofilia B quando não se dispõe de concentrado de fator IX desde que não apresentem risco de trombose isto é aqueles que não apresentam insuficiência hepática trauma trombofilias coagulopatia de consumo ou quando são necessárias poucas infusões b Concentrado de complexo protrombínico parcialmente ativado CCPA É semelhante ao CCP porém parte dos fatores VII IX e X estão ativados Indicado para o tratamento de pacientes com hemofilia A com inibidores de alto título superior a 5 UBmL No caso de pacientes com hemofilia B e inibidores este produto somente poderá ser utilizado caso não haja história de reação alérgica ao fator IX O fator IX recombinante assim como o fator VIII recombinante pode ser classificado em gerações do produto de acordo com a presença ou não de componentes de origem biológica em sua composição Acetato de desmopressina O acetato de desmopressina 1deamino8Darginina vasopressina DDAVP é um análogo sintético da vasopressina hormônio antidiurético que tem a van tagem de não apresentar os efeitos vasopressores como o hormônio natural Esse medicamento é utilizado no tratamento das intercorrências hemorrágicas em indivíduos com hemofilia A leve e doença de von Willebrand exceto tipo 3 e subtipo 2B ou nos casos em que não se observa resposta adequada O mecanismo de ação não está bem estabelecido No entanto sabese que o efeito hemostático está relacionado ao a Aumento dos níveis plasmáticos do fator VIII liberado dos reservatórios da parede vascular 22 b Aumento dos níveis plasmáticos do fator de von Willebrand liberado dos reservatórios das células endoteliais da parede vascular e grânulos a plaquetários c Aumento dos níveis plasmáticos do ativador tissular do plasminogênio liberado dos reservatórios das células endoteliais da parede vascular d Aumento da adesividade plaquetária Indicações O DDAVP deve ser utilizado para o tratamento de hemorragia de leve a mo derada intensidade e no preparo de pequenos procedimentos ex extração dentária em todos os pacientes com hemofilia A leve responsivos ao medica mento embora alguns pacientes com hemofilia A moderada possam também apresentar boa resposta Além disso em outros sangramentos como epistaxe hematúria menorragia pequenos traumas e pequenas cirurgias em mulheres portadoras de hemofilia A sintomáticas e em pacientes com doença de von Willebrand tipos 1 2A 2M e 2N que sejam responsivos ao DDAVP Posologia e administração O DDAVP pode ser administrado por via intravenosa subcutânea ou intranasal A dose para uso intravenoso e subcutâneo recomendada é de 02 mgkg a 04 mgkg de peso Há duas apresentações disponíveis no Brasil ampolas de 1 ml com DDAVP na concentração de 4 mgml e 15 mgml Para uso intravenoso recomendase a diluição em 50 mL a 250 mL de solução sa lina e infundido durante 30 a 40 minutos O pico da concentração de fator VIII e fator de von Willebrand ocorre após 30 a 60 minutos do término da infusão A apresentação do DDAVP de 15 mgml permite seu uso por meio de injeções subcutâneas cujo pico de concentração do fator VIII e fator de von Willebrand ocorre após 60 a 120 minutos após sua administração Essa via de adminis tração além de ser mais conveniente permite o uso domiciliar da medicação As doses de DDAVP podem ser repetidas a cada 12 ou 24 horas por duas a três doses Após a terceira dose a resposta é menos efetiva devido ao fenôme no da taquifilaxia que ocorre devido ao esgotamento dos estoques de fator preexistentes devendose aguardar em média cinco dias para reinício de seu uso de forma eficaz 23 O DDAVP deve ser administrado de 30 a 60 minutos antes de uma intervenção cirúrgica quando utilizado pela via endovenosa e 60 minutos antes de uma intervenção cirúrgica quando utilizado pela via subcutânea O DDAVP intranasal de alta concentração 150 mg por spray pode ser utilizado na dose de 150 mg para indivíduos com 50 kg de peso e 300 mg para 50 kg de peso Essa apresentação ainda não está disponível no Brasil O DDAVP deve ser armazenado em temperatura refrigerada entre 2C e 8C A solução injetável não deve ser armazenada após a abertura da ampola Efeitos colaterais Em geral os efeitos colaterais do DDAVP são de pequena relevância e estão relacionados aos efeitos vasomotores da medicação tais como rubor facial cefaleia de leve a moderada intensidade hipotensãohipertensão e taquicardia Retenção hídrica e hiponatremia também podem surgir devido aos efeitos antidiuréticos do DDAVP Atenção especial deve ser dada ao risco de retenção hídrica mais comum em crianças e idosos A ingestão de líquido deve ser restrita à menor quantidade possível durante sua utilização Substâncias conhecidas por liberar hormônio antidiurético antidepressivos tricíclicos clopromazina carbamezapina dentre outras podem causar um efeito antidiurético adicional e portanto aumentar o risco de retenção hídrica Embora não sejam contraindicações algumas condições exigem cuidados es peciais devido ao maior risco de efeitos colaterais Estas são a pacientes idosos pois são relatados casos de insuficiência cardíaca con gestiva b crianças com idade inferior a 3 anos principalmente se estiverem rece bendo soluções hipotônicas endovenosas devido à possibilidade de de senvolverem hiponatremia e convulsões c pacientes que apresentem angina instável pois há relatos de fenômenos tromboembólicos d portadores de doença de von Willebrand tipo 2B devido ao risco de de senvolvimento ou piora da plaquetopenia e gestantes pela possibilidade de hipervolemia 24 Contraindicações O DDAVP está contraindicado nos casos de a Pacientes com história pregressa de quadro convulsivo b Pacientes com hipertensão eou cardiopatia c Pacientes que desenvolveram plaquetopenia após doseteste d Pacientes com polidipsia Interações medicamentosas Substâncias suspeitas de induzir a síndrome de secreção inapropriada do hor mônio antidiurético SIADH tais como ibuprofeno e indometacina antide pressivos tricíclicos inibidores seletivos de recaptação de serotonina clorpro pamida clorpromazina clofibrato fludrocortisona ureia e carbamazepina podem causar um efeito antidiurético levando ao risco aumentado de retenção de fluido e hiponatremia Os antiinflamatórios não esteroidais AINEs podem induzir a retenção de líquidos e hiponatremia Lítio heparina demeclociclina noradrenalina e álcool podem diminuir o efeito antidiurético Medicamentos bloqueadores ganglionares podem aumentar a sensibilidade dos efeitos pressóricos do DDAVP Doseteste Uma doseteste deve ser administrada em todos os candidatos ao uso do DDAVP para avaliar sua resposta e efeitos adversos O teste de DDAVP compreende a Administração de DDAVP 03 mgKg diluído em 50 ml a 100 ml de soro fisiológico infundido em 30 a 40 minutos por via endovenosa Como alternativa a mesma dose pode ser administrada por via subcutânea b Para teste de DDAVP para doença de von Willebrand recomendase a coleta de amostra de sangue para dosagens de fator VIII e atividade co fatora da ristocetina FVWRCo e antígeno de fator de von Willebrand FVWAg previamente à infusão e após 1 hora e 4 horas do término da in fusão Considerar o monitoramento da contagem de plaquetas se houver suspeita de doença von Willebrand tipo 2B ou plaquetopenia pré teste No caso de hemofilia A leve ou em mulheres portadoras de hemofilia A o teste deve ser realizado apenas com a dosagem do fator VIII préteste e 1 hora após a infusão 25 c No préteste e durante o teste devemse mensurar a pressão arterial e pulso a cada 15 minutos durante administração do DDAVP e após o tér mino da infusão a cada 30 minutos até completar 2 horas Resposta O aumento da atividade coagulante do fator VIII e FVWRCo de pelo menos três vezes em relação ao nível basal é considerado como boa resposta Esperase que pelo menos 50 da resposta máxima seja mantida 4 horas após para ser considerada resposta sustentada Antifibrinolíticos O ácido tranexâmico e o ácido épsilonaminocaproico são agentes antifibri nolíticos que agem por meio de mecanismo competitivo inibindo a ativação do plasminogênio a plasmina A plasmina é a principal proteína responsável pela dissolução do coágulo sanguíneo Os antifibrinolíticos promovem assim maior estabilidade do coágulo sendo bastante utilizado no tratamento dos episódios hemorrágicos nas hemofilias doença de von Willebrand e outras doenças hemorrágicas O uso do ácido tranexâmico possui vantagens ao uso do ácido épsilonaminocaproico uma vez que este possui meiavida plasmática mais curta menor potência e maior efeito colateral Indicações Os antifibrinolíticos são particularmente úteis no controle das hemorragias em mucosas tais como sangramento oral periextração dentária sangramento menstrual e epistaxe em pacientes com hemofilia e doença de von Willebrand além de ser indicado no preparo de alguns procedimentos cirúrgicos em pa cientes com outras coagulopatias hereditárias Os antifibrinolíticos podem ser utilizados para o tratamento isolado de algu mas hemorragias ou como adjuvante no caso de hemorragias mais volumosas desta forma reduzindo o consumo de concentrados de fator cujo custo é muito superior ao do ácido tranexâmico além de não apresentar os riscos de trans missão de infecções veiculadas pelo sangue e de ser de administração oral Sua apresentação mais utilizada é sob a forma de comprimidos o que dispensa a necessidade de infusões venosas e internações permitindo seu uso domiciliar Posologia e administração Os antifibrinolíticos podem ser usados isoladamente ou em combinação com concentrado de fatores exceto com os complexos protrombínicos Caso sejam 26 utilizados em associação ao CCPA devese manter intervalo mínimo de 6 horas entre a administração dos dois produtos O ácido tranexâmico é geralmente utilizado na dose de 10 mgkgdose por via intravenosa a cada 8 horas e 1520 mgkg de peso por dose a cada 8 horas por via oral durante 3 a 10 dias na dependência do local e gravidade do evento hemorrágico O ácido épsilonaminocaproico é utilizado na dose inicial de 50 mgkg a 60 mg kg cada 4 a 6 horas por via intravenosa diluído em 250 ml de solução salina seguido da mesma dosagem por via oral A dose oral recomendada é de 25 mgkgdose a 50 mgkgdose de 3 a 4 doses ao dia Para sangramentos na cavidade bucal os antifibrinolíticos podem ser usados como bochecho por meio da diluição do comprimido em água ou sob forma de pasta por meio da maceração dos comprimidos 1 comprimido misturado em água ou com soro fisiológico ou solução anestésica que são colocados em gaze ou mesmo diretamente sobre a ferida cirúrgica Efeitos Colaterais Náuseas vômitos e diarreia raramente ocorrem e regridem com a redução da dose Contraindicações Os antifibrinolíticos são contraindicados nas seguintes situações a Nos casos de hematúria devido ao risco de formação de coágulo e obstru ção dos túbulos renais b Em cirurgias torácica e abdominal devido ao risco de ocorrência de he matomas de difícil absorção c Em pacientes com hemofilia e inibidor fazendo uso concomitante de complexo protrombínico ativado CCPA devido ao risco de ocorrência de tromboembolismo Caso essa associação seja necessária recomendase administrar os antifibrinolíticos pelo menos 6 horas após a infusão do CCPA d Os antifibrinolíticos não têm indicação de uso na prevenção ou tratamen to de hemartroses e hematoma muscular em pacientes com hemofilia 27 Cuidados especiais a Como a excreção dos antifibrinolíticos é renal a dose deve ser reduzida em caso de insuficiência renal b O uso dos antifibrinolíticos em pacientes com hipertensão arterial idade avançada diabetes mellitus insuficiência hepática e coronariopatia deve ser realizado com cautela Modalidades de tratamento As modalidades de tratamento da hemofilia são definidas pela periodicidade com que é realizada a reposição dos fatores de coagulação podendo ser sob demanda episódico ou profilático Tratamento de profilaxia No caso da hemofilia o tratamento de profilaxia ou seja de caráter preven tivo consiste no uso regular de concentrados de fator de coagulação a fim de manter os níveis de fator suficientemente elevados mesmo na ausência de hemorragias para prevenir os episódios de sangramentos A profilaxia pode ser classificada em primária secundária e terciária ou inter mitente periódica ou de curta duração Tabela 4 Tabela 4 Definições das modalidades de tratamento de reposição de fator Modalidade de tratamento Definição Episódico sob demanda Tratamento de reposição de fator no momento de evidência clínica de sangramento Profilaxia contínua Profilaxia primária Reposição regular contínua com início antes de evidências de alteração osteocondral e iniciada antes da segunda hemartrose e idade até 3 anos Profilaxia secundária Reposição regular contínua com início após 2 ou mais hemartroses e antes da evidência de alteração osteocondral Profilaxia terciária Reposição regular contínua com início após evidência de alteração osteocondral Profilaxia intermitente Periódica ou de curta duração Tratamento utilizado com o objetivo de prevenir sangramentos Realizado com período inferior a 45 semanas ao ano Fonte Srivastava et al 2013 e Blanchette et al 2014 Reposição regular contínua é definida como reposição com intenção de tratar por 52 semanas ao ano e tendo sido tratado por pelo menos 45 semanas ao ano 85 da intenção de tratar Determinada por meio de exame físico eou testes de imagem Determinada por meio de exame físico e radiografia simples das articulaçãoões afetadas 28 A profilaxia primária é a modalidade terapêutica recomendada pela Federação Mundial de Hemofilia FMH e pela Organização Mundial da Saúde OMS como uma das principais medidas disponíveis para garantir a integridade físi ca psíquica e social dos pacientes possibilitando uma vida plena à pessoa com hemofilia grave É considerada a única forma de tratamento capaz de prevenir a ocorrência de alterações articulares em pacientes com hemofilia grave O protocolo de profilaxia primária foi implantado no Brasil em novembro de 2011 e segue o esquema de dose escalonada O mesmo encontrase disponí vel no site httpportalsaudegovbrportalarquivospdfprotocoloprofila xiaprimariapdf Tratamento sob demanda No tratamento sob demanda ou episódico o concentrado de fator de coagula ção deficiente é administrado somente após a ocorrência de um episódio he morrágico Tratamento de reposição nas hemofilias A e B A terapia de reposição nas hemofilias depende do quadro clínico e baseiase nas seguintes fórmulas Hemofilia A Unidades internacionais UI de fator VIII peso kg 2 Hemofilia B Unidades internacionais UI de fator IX peso kg Onde de fator a ser elevado de fator residual endógeno Exemplo para o cálculo de reposição Paciente com hemofilia A moderada 4 de fator VIII basal com hemartrose de joelho e peso de 50 kg elevar o fator VIII a 30 ou 15 UIkg UI de fator VIII 50 30 42 50 13 650 UI Nota devese considerar a apresentação dos frascos para arredondamento da dose para cima ou para baixo de acordo com a gravidade do episódio hemorrá gico Observações a O D depende da gravidade do quadro clínico Assim verificar a Tabela 5 para adequação da elevação necessária 29 b Quando o paciente tiver hemofilia leve o D deve ser calculado como de fator a ser elevado de fator circulante basal c Lembrar que a vidamédia do fator VIII é de 8 a 12 horas em condições fisiológicas d A vidamédia do fator IX é de 18 a 24 horas e O consumo do fator VIII é maior quando há infecção ou sangramento ativo A terapia de reposição para as diversas situações clínicas nas hemofilias A e B encontrase descrita na Tabela 5 Tabela 5 Tratamento das intercorrências hemorrágicas nas hemofilias Tipo de hemorragia Nível desejado de reposição de fator VIII em UIkg Nível desejado de reposição de fator IX em UIkg Duração da reposição em dias Hemartrose 1525 3050 3050 3050 1 a 3 podendo prolongar se necessário Hematoma muscular de pequena monta 1525 3050 3050 3050 1 a 3 podendo prolongar se necessário Hematoma de iliopsoas sem compressão neurológica Inicial 2540 5080 Inicial 5080 5080 1 a 2 Manutenção 1530 3060 Manutenção 3060 3060 3 a 5 Após manter esquema de profilaxia Hematoma iliopsoas com compressão neurológica ou hematoma volumoso ou retroperitôneo Inicial 4050 80100 Inicial 6080 6080 1 a 2 Manutenção 1530 3060 Manutenção 3060 3060 3 a 7 Após manter esquema de profilaxia Trauma craniano sistema nervoso central Inicial 4050 80100 Inicial 6080 6080 1 a 7 Manutenção 25 50 Manutenção 3040 3040 8 a 21 Após manter esquema de profilaxia Região cervical Inicial 4050 80100 Inicial 6080 6080 1 a 7 Manutenção 1525 3050 Manutenção 3040 3040 8 a 14 Gastrointestinal Inicial 4050 80100 Inicial 6080 6080 1 a 7 Manutenção 25 50 Manutenção 3040 3040 8 a 14 Sangramento cutâneo ou mucoso epistaxe equimoses 015 030 030 030 Dose única Hematúria 1525 3050 após ter iniciado hidratação vigorosa 3050 3050 após ter iniciado hidratação vigorosa 1 a 3 manter hidratação e repouso até controle da hematúria Continua 30 Tipo de hemorragia Nível desejado de reposição de fator VIII em UIkg Nível desejado de reposição de fator IX em UIkg Duração da reposição em dias Ferimento cortocontuso 025 050 040 040 Dose única Ferimento profundo 1525 3050 3050 3050 1 a 5 Fonte Autoria própria tempo de tratamento depende da avaliação clínica manter profilaxia terciária ou intermitente de curta duração por até 3 meses Se a hemorragia intracraniana ocorreu após trauma a profilaxia de curta duração deve ser mantida até 3 meses se espon tânea manter no mínimo 6 meses se for recorrente manter profilaxia secundáriaterciária de longa duração Tratamento de situações clínicas especiais nas hemofilias A e B Hemartrose Em geral a terapia de reposição elevação do fator de 30 a 50 associada ao repouso e à aplicação de gelo é suficiente para controle das hemartroses Nas hemartroses de quadril elevar o fator VIII ou fator IX a 50 a cada 24 horas variando conforme a resposta individual de cada paciente média 4 a 5 dias e repouso no leito Observar a ocorrência de articulaçãoalvo ou seja três ou mais hemartroses em uma mesma articulação em um período de 6 meses Nesses casos considerar a indicação de profilaxia terciária ou intermitente de curta duração por no mínimo 3 meses além de avaliação para tratamento fisioterápico e conside ração de procedimentos locais como sinoviórtese radioisotópica Esta deve ser considerada mediante a não resposta ao esquema de profilaxia após 3 meses Hemorragia intramuscular Os sangramentos intramusculares hematomas musculares devem ser cuida dosamente avaliados devido ao seu risco de compressão neurológica síndrome compartimental e perda sanguínea volumosa Assim devese sempre avaliar a intensidade e gravidade do sangramento Nos hematomas musculares de panturrilha antebraço e iliopsoas a conduta dependerá da gravidade do processo Conclusão 31 Sem comprometimento de nervos periféricos elevar o fator VIII ou IX para 50 a 80 a cada 24 horas por 1 a 2 dias de acordo com a evolução do caso com manutenção por mais 2 a 5 dias na dose de 30 a 60 Lembrar que a reabsorção do hematoma é lenta e que a suspensão da reposição de fator não coincide com o retorno do músculo à normalidade Com comprometimento de nervos periféricos síndrome compartimen tal elevar o fator VIII ou IX para 80 a 100 por 1 a 2 dias ou até controle dos sintomas e desaparecimento do quadro neurológico com manutenção por mais 3 a 7 dias na dose de 30 a 60 O número de dias de tratamento depende da resposta individual e do próprio volume do hematoma Se possível associar medidas fisioterápicas tais como ul trassom e ondas curtas Nos hematomas de iliopsoas tratar pelo menos por um período de 5 a 10 dias e considerar manter profilaxia terciária ou intermitente de curta duração por até 6 meses devido ao risco de recorrência associando fisioterapia ao tratamento Hemorragia cervical assoalho da língua ou face Realizar reposição de fator VIII ou IX para elevar para 80 a 100 na primeira infusão e caso não haja progressão do hematoma elevar para 40 a 50 a cada 12 horas de 1 a 7 dias dependendo da evolução Manter níveis de 30 a 50 até o dia 14 Hemorragia em retroperitôneo Realizar reposição de fator VIII ou IX para elevar a 80 a 100 de 1 a 2 dias Após manter atividade do fator em 30 a 60 ao dia por 3 a 7 dias O período de tratamento dependerá da extensão do processo e da resposta ao tratamento podendo chegar até 10 a 14 dias Devese avaliar a necessidade de tratamento cirúrgico Epistaxe Devese inicialmente fazer compressão externa No caso de tamponamento local devese evitar lesão de mucosa e se possível utilizar tamponamento com dedo de luva Recomendase administrar antifibrinolíticos 32 ácido tranexâmico dose de 1520 mgkgdose de 88 horas via oral du rante 3 a 7 dias ou ácido épsilonaminocaproico dose de 2550 mgkgdose de 3 a 4 vezes ao dia via oral durante 3 a 7 dias Se o sangramento não cessar devese elevar o fator VIII ou IX a 30 a cada 24 horas até cessação do sangramento em geral dose única é suficiente Outras recomendações compressão externa com gelo uso tópico de ácido épsilonaminocaproico ou ácido tranexâmico evitar o uso de adrenalina avaliação da otorrinolaringologia Hematúria Devese iniciar hidratação via oral eou intravenosa intensa e estimular diurese Na maioria das vezes não há necessidade de iniciar a terapia de reposição no primeiro momento Não se deve administrar antifibrinolíticos Os seguintes cuidados gerais devem ser seguidos repouso no leito hidratação oral vigorosa descartar infecção Se em 48 a 72 horas a hematúria macroscópica não tiver cessado sugerese elevar fator VIII ou IX para 30 a 50 a cada 24 horas até o controle do san gramento mantendo a hidratação Caso a hematúria esteja associada à sintomatologia de dor em cólica inves tigar com urgência e conjuntamente com o nefrologista a possibilidade de nefrolitíase Caso seja indicada litotripsia extracorpórea esse procedimento deve ser precedido de elevação do fator deficiente a 100 seguida de 50 por 3 a 5 dias de reposição Hemorragia gastrointestinal Devese realizar reposição de fator VIII ou IX para elevar o fator deficiente para 80 a 100 a cada 12 ou 24 horas dependendo da gravidade do sangramento Recomendase manter o tratamento por até 3 dias após a parada do sangra mento hematêmese ou enterorragia 33 Devese administrar antifibrinolíticos usando os esquemas ácido tranexâmico dose de 1520 mgkgdose de 88 horas via oral du rante 7 dias ou ácido épsilonaminocaproico dose de 5060 mgkgdose de 6 em 6 horas inicialmente intravenoso e após 2550 mgkgdose via oral durante 3 a 7 dias Os seguintes cuidados gerais devem ser seguidos dieta antiácido cimetidina ou omeprazol ou similar além de investigação da causa do sangramento Traumatismo crânioencefálico e hemorragia intracraniana Após traumatismo crânioencefálico TCE realizar imediatamente a reposição de fator VIII ou IX para elevar o fator deficiente para 80 a 100 Devese fazer a avaliação clínica neurológica e na suspeita de sangramento realizar exame de imagem mantendo reposição de 80 a 100 ao dia 40 a 50 a cada 12 horas até descartar sangramento Para propedêutica de hemorragia intracraniana realizar Avaliação neurológica Tomografia computadorizada TC ou Ressonância Magnética RM RX crânio se necessário Quando houver necessidade de punção liquórica realizar reposição para elevar o fator deficiente para 80 a 100 imediatamente antes da punção São sinais e sintomas neurológicos Cefaléia progressiva Vômitos Irritabilidade Sonolência ou perda da consciência Redução da força nas extremidades Alterações da fala Convulsões Perda de controle esfincteriano bexiga ou intestino Anisocoria com perda da reatividade a luz Drenagem de líquor pelos ouvidos ou pelo nariz Qualquer comportamento não habitual 34 Hemorragia intracraniana confirmada Sem sinais neurológicos Realizar reposição de fator VIII ou IX para elevar o fator deficiente a 100 na primeira infusão e manter 50 a cada 12 horas durante 2 a 3 dias e a seguir manter 50 a cada 24 horas durante 7 dias e 30 a 50 até 14 dias Com sinais neurológicos Realizar reposição de fator VIII ou IX para elevar o fator deficiente a 100 na primeira infusão e manter 50 a cada 12 horas durante 7 dias Se o quadro clínico do paciente e a imagem da TC melhorar manter reposição de 50 a cada 24 horas até o 21 dia Iniciar após tratamento do episódio agudo e recuperação do paciente profilaxia terciária ou intermitente de curta duração Se a hemorra gia intracraniana ocorreu após trauma a profilaxia de curta duração deve ser mantida até no máximo 3 meses se espontânea manter no mínimo 6 meses e no máximo 12 meses se for recorrente manter profilaxia de longa duração Profilaxia intermitente Existem situações clínicas onde está recomendado o uso de profilaxia intermi tente que deve ser utilizada com o objetivo de se evitar o ressangramento ou interromperamenizar as complicações hemorrágicas Devese lembrar de que alguns pacientes em geral aqueles com hemofilia grave terão indicação e assim se beneficiarão do tratamento de profilaxia de longa duração primário secundário ou terciário Essa avaliação deve ser feita de maneira individualizada e de acordo com os programas terapêuticos vigentes Observações O ajuste da dose e esquema no caso do tratamento de profilaxia deve basearse principalmente na avaliação clínica interrupção dos episódios hemorrágicos A avaliação farmacocinética pode ajudar nos casos em que a resposta adequada não foi atingida Nesse caso é possível ser feita a avaliação do nível de vale do fator dosagem da atividade do fator imediatamente antes 35 da próxima infusão portanto nível mínimo de fator eou a avaliação da recuperação do fator dosagem da atividade do fator após 15 a 30 minu tos após sua infusão para avaliar se foi atingido o nível desejado Um estudo farmacocinético completo com a determinação da meiavida do fator também tem sido um recurso utilizado por alguns serviços para a determinação do esquema profilático ideal Articulaçãoalvo Articulaçãoalvo é definida como 3 ou mais hemartroses no período de 6 meses em uma mesma articulação Nesse caso a profilaxia intermitente é recomen dada por um período médio de 3 a 6 meses ou até o controle da sinovite e do sangramento recorrente associado ao tratamento adequado da articulação como fisioterapia eou sinovectomia O seguimento do paciente com avaliação periódica é fundamental para definição do tempo de uso A dose recomendada destinase a elevar a atividade do fator para 40 a 60 ou seja concentrado de fator VIII 20 UI a 30 UIkg de peso 3 vezes por se mana para hemofilia A e concentrado de fator IX 30 UI a 40 UIkg de peso 2 vezes por semana para hemofilia B O ajuste da dose deve ser feito baseado principalmente na avaliação clínica interrupção dos episódios hemorrágicos A profilaxia intermitente não substitui a sinovectomia radioisotópica que deve ser considerada mediante a não resposta ao esquema de profilaxia Da mesma forma a sinovectomia não substitui a profilaxia quando esta estiver indicada tais como na persistência de hemartroses em outra articulação ou na falha da sinovectomia Hematomas volumosos iliopsoas retroperitonial síndrome compartimental Quando houver ocorrência de sangramentos extensos ou complicações graves decorrentes destes após o tratamento adequado da hemorragia com desapare cimento do hematoma recomendase profilaxia por pelo menos até 3 meses O esquema recomendado destinase à elevação da atividade do fator a 40 a 60 ou seja concentrado de fator VIII 20 UI a 30 UIkg de peso 3 vezes por semana para hemofilia A e concentrado de fator IX 30 UI a 40 UIkg de peso 2 vezes por semana para hemofilia B O ajuste da dose deve ser feito baseado principalmente na avaliação clínica interrupção dos episódios hemorrágicos e ausência de ressangramento 36 Hemorragia intracraniana Nos casos de hemorragia intracraniana HIC recomendase após o tratamento adequado da hemorragia instituir tratamento profilático Recomendase manter a profilaxia após um quadro de hemorragia intracrania na por tempo variável de acordo com alguns critérios Se a hemorragia intra craniana ocorreu após trauma a profilaxia de curta duração deve ser mantida até 3 meses se espontânea manter no mínimo 6 meses se for recorrente manter profilaxia secundária ou terciária de longa duração O esquema recomendado destinase à elevação da atividade do fator em 40 a 60 ou seja concentrado de fator VIII 20 UI a 30 UIkg de peso 3 vezes por semana para hemofilia A e concentrado de fator IX 30 UI a 40 UIkg de peso 2 vezes por semana para hemofilia B O ajuste da dose deve ser feito baseado principalmente na avaliação clínica interrupção dos episódios hemorrágicos e ausência de ressangramento Profilaxia para procedimentos e cirurgias Os procedimentos cirúrgicos eletivos devem ser sempre precedidos de avalia ção prévia de presença e quantificação de inibidor status sorológico do paciente e função hepática para uma programação adequada tanto do ponto de vista hemostático metabolização dos medicamentos anestésicos como para profi laxia de infecção e hemovigilância Devese considerar a possibilidade de associação de terapia antifibrinolítica endovenosa nas primeiras 24 horas seguida de administração oral do antifi brinolítico por tempo determinado pela gravidade do procedimento Cirurgias de pequeno porte São consideradas cirurgias de pequeno porte os procedimentos realizados com anestesia local ou com necessidade de sedação leve Préoperatório Realizar reposição de fator VIII ou IX para elevar para 50 a 80 imedia tamente antes do procedimento 37 Pósoperatório Se necessário hematoma ou sangramento externo elevar fator VIII ou IX para 30 a 50 a cada 24 horas por mais 2 a 3 dias e na retirada dos pontos Cirurgias de médio porte São consideradas cirurgias de médio porte procedimentos com necessidade de sedação e internação mas que apresentam baixo risco hemorrágico ou pro cedimentos localizados desde que sem complicações ex colocação de cateter venoso central Préoperatório Realizar reposição de fator VIII ou IX para elevar o fator deficiente a 100 imediatamente antes do procedimento Pósoperatório Manter fator VIII ou IX de 40 a 50 a cada 12 horas até o 3º dia de pósoperatório Manter fator VIII ou IX de 40 a 50 a cada 24 horas do 4º ao 7o dia de pósoperatório Manter fator VIII ou IX a 30 a cada 24 horas até retirada dos pontos 10º a 14º dia pósoperatório Cirurgias de grande porte São consideradas cirurgias de grande porte os procedimentos com maior risco hemorrágico ou procedimentos extensos ex prótese total de joelho quadril cirurgias intraabdominais Préoperatório Realizar reposição de fator VIII ou IX para elevar o fator deficiente a 100 imediatamente antes do procedimento Pósoperatório Manter fator VIII ou IX a 40 a 50 a cada 8 a 12 horas até o 3º dia de pósoperatório Manter fator VIII ou IX a 40 a 50 a cada 12 horas do 4º ao 7o dia de pósoperatório 38 Manter fator VIII ou IX a 40 a 50 a cada 24 horas do 8º ao 14º dia de pósoperatório ou até a retirada total dos pontos Cuidados nos pósoperatório Dosar o fator VIII ou IX a cada 3 dias Fazer pesquisa de inibidores nas 48 horas após o procedimento cirúrgico e a seguir a cada 3 a 7 dias Sempre reavaliar as doses de terapia de reposição de acordo com a evo lução clínica principalmente na vigência de hematomas volumosos e in fecção Considerar utilização de infusão contínua vide sessão 535 Nas cirurgias ortopédicas manter a terapia de reposição por até 6 sema nas quando necessário Procedimentos invasivos As recomendações de dose para reposição nos casos de procedimentos invasi vos estão descritos na Tabela 6 Tabela 6 Terapia de reposição para realização de procedimentos invasivos Procedimento Reposição para atingir nível desejado de fator VIII em UIkg Reposição para atingir nível desejado de fator IX em UIkg Esquema Vacinas intramusculares Não se aplica Punção arterial 25 50 50 50 Dose única préprocedimento Eletromiografia Não se aplica Mielograma 25 50 50 50 Dose única préprocedimento Biópsia 25 50 50 50 Dose única préprocedimento Broncoscopia 25 50 50 50 Dose única préprocedimento Endoscopia digestiva 25 50 50 50 Dose única préprocedimento Infiltração articular 25 50 50 50 Durante 3 dias Punção lombar 4050 80100 80100 80100 Dose única préprocedimento Fonte Autoria própria 39 Procedimentos odontológicos Todo procedimento odontológico deverá levar em consideração Discussão do caso entre o dentista e o hematologista responsável para se definir o esquema de tratamento tendose em vista o tipo de procedimen to e a disponibilidade de recurso terapêutico O antifibrinolítico quando indicado deverá ser iniciado 24 horas antes do procedimento nas doses habituais como descrito na seção 513 e mantido durante 5 a 7 dias Para maiores esclarecimentos acessar o Manual de Atendimento Odon tológico a Pacientes Portadores de Coagulopatias Hereditárias Ministério da Saúde 2008 BRASIL 2008a nova revisão será publicada em 2015 As orientações da terapia de reposição quando necessária estão descritas na Tabela 7 Tabela 7 Recomendações sobre o uso de fatores de coagulação para trata mento odontológico Procedimento Reposição para atingir nível desejado de fator VIII em UIkg Reposição para atingir nível desejado de fator IX em UIkg Esquema Anestesia infiltrativa Anestesia de bloqueio do alveolar inferior ou outros 15 30 30 30 Préprocedimento Dose única Tratamento preventivo Tratamento periodontal 15 30 30 30 Préprocedimento Dose única Tratamento endodôntico Tratamento restaurador Tratamento protético Tratamento ortodôntico Exodontias 40 80 80 80 Préprocedimento Dose única Fonte Autoria própria No tratamento periodontal efetuase a curetagem periodontal e outros procedimentos mais invasivos Associar antifibrinolíticos e outras medidas locais de hemostasia local conforme descrito no Manual de Atendimento Odontológico a Pacientes Portadores de Coagulopatias Hereditárias BRASIL 2008a em revisão nova edição em 2015 40 Infusão contínua de concentrado de fator A infusão contínua é uma forma segura de administração de fatores da coa gulação sendo utilizada em bomba de infusão contínua BIC especialmente empregada em situações que requerem reposição por tempo prolongado como por exemplo em cirurgias e casos de hemorragias mais graves A administração por meio da infusão contínua permite manter um nível plas mático mínimo de fator seguro e constante além de haver uma redução de 20 a 50 no consumo de fator quando comparado com a administração em bolus Em casos de cirurgia eletiva o ideal é que se realize o estudo da farmacocinética do concentrado de uma semana a três dias antes da cirurgia determinando a medida de reaproveitamento Para tanto recomendase que após um período de washout período sem reposição de fator de 72 horas se realize a infusão de dose única de concentrado de fator de 30 UIkg a 50 UIkg com coleta de amostras para a dosagem do nível de atividade do fator préinfusão e 15 30 e 60 minutos após para o estabelecimento do pico máximo do nível de fator As amostras devem ser colhidas no braço contralateral àquele que está recebendo a infusão A medida de reaproveitamento é fornecida pela maior atividade do fa tor recuperado nessas três amostras sendo expressa em UI Kg pela fórmula Nível de FVIII pós pré infusão peso kg Dose de fator UI A dose de fator em bolus no préoperatório é calculada com o objetivo de se alcançar níveis plasmáticos entre 60 a 100 A infusão contínua deve ser administrada imediatamente após a dose em bolus com uma taxa de infusão baseada no clearance individual do fator Caso não seja possível estabelecer o clearance do paciente podese utilizar como clearance inicial os seguintes valores hemofilia A em adulto 3 mlkgh hemofilia B em adulto 35 mlkgh hemofilia A ou B em criança 4 mlkgh 5 mlkgh No dia seguinte quantificase o nível plasmático do fator a fim de se refazer o cálculo do clearance atual baseado na seguinte fórmula Clearance mlkgh taxa de infusão UIkgh nível plasmático UIml 41 A partir desse novo cálculo programase a nova taxa de infusão de acordo com o nível plasmático a ser atingido Esse procedimento será repetido diariamente com a dosagem do fator o TTPA não pode ser utilizado No pósoperatório o nível mínimo de atividade do fator deve ser de 30 Para prevenção de tromboflebite no local da punção recomendase a adição de heparina 2 UI a 5 UI de heparinaml de concentrado de fator na bomba de infusão Após 3 a 4 dias do início da infusão contínua ocorre uma diminuição progres siva do clearance com necessidade de uma quantidade menor de fator para manter o mesmo nível plasmático Programa de dose domiciliar A eficiência do tratamento do episódio hemorrágico em pacientes com hemo filia depende da reposição imediata do fator deficiente o que abrevia o sangra mento e a extensão do dano tissular A reposição imediata por conseguinte depende da pronta identificação da hemorragia pelo paciente e do acesso ao concentrado de fator Além disso sabese que a terapia de reposição empre gada no início do sangramento reduz a quantidade necessária de fator para o controle do quadro hemorrágico O Programa de Dose Domiciliar DD implementado no Brasil em 1999 visa oferecer aos pacientes com hemofilia concentrado de fator para tratamento domiciliar Essa terapia tem como princípio a rapidez da infusão do fator de ficiente que proporcionará alívio da dor redução da artropatia hemofílica e humanização da assistência De maneira geral são liberadas doses de concentrado de fator suficientes para elevar o nível plasmático do fator deficiente para 30 a 40 Recentemente houve ampliação na liberação de doses domiciliares para o tratamento de de manda para todos os pacientes com hemofilia A e B sem inibidor O número de doses deve ser avaliado individualmente e deve levar em consideração dentre outros aspectos a gravidade da hemofilia a gravidade dos sangramentos local onde o paciente reside e disponibilidade do paciente ou familiar comparecer ao CTH No entanto para garantir a eficácia do tratamento é importante que o paciente seja avaliado periodicamente para otimização do tratamento Para instituição do tratamento domiciliar é fundamental o estímulo ao treina mento para autoinfusão eou treinamento dos familiares ou pessoas relaciona 42 das ao paciente que possam auxiliar na aplicação do concentrado de fator Caso não seja possível devemse procurar estratégias como contato e orientação de profissionais das Unidades Básicas de Saúde UBS próximo ao domicílio do paciente para administração do concentrado de fator É importante considerar que nem todos os pacientes e familiares conhecem as consequências da falta de tratamento e por esse motivo apresentam aderência inadequada ao trata mento Cabe ao CTH orientar o paciente quanto às consequências articulares ocasionadas pela falta de tratamento É imprescindível para todos os pacientes que fazem parte dos programas de tratamento domiciliar fornecer diários ou planilhas de infusão onde o paciente deverá fazer as anotações referentes aos episódios hemorrágicos e adminis tração de concentrado de fator Essas planilhas devem ser retornadas ao CTH para nova liberação de doses e registro apropriado Orientações para liberação de dose domiciliar A liberação das doses domiciliares deve levar em conta as premissas a Avaliação do fenótipo clínico de cada paciente ou seja a frequência de sangramentos que o paciente apresenta b A distância entre o CTH e o domicílio do paciente acesso ao transporte para o deslocamento bem como à rotina de trabalho do paciente ou fa miliar a fim de não prejudicar o seu desempenho laboral c Se o pacientecuidador foi devidamente treinado para participação no programa de DD Pontos importantes são capacidade de reconhecer um episódio hemorrágico gravidade dos sangramentos e acesso aos requisi tos básicos para administração de medicamento intravenoso condições assépticas habilidade para aplicação endovenosa condições e compreen são sobre armazenamento e preparo do medicamento Caso o paciente cuidador não tenha habilidade para administração do fator esta poderá ser realizada pela UBS mais próxima mediante orientações específicas d Nos casos de hemorragia grave sempre que possível devese realizar a administração do fator elevandose a 100 da atividade coagulante e ime diatamente procurar Serviço Médico de Urgência e A vinculação do paciente a um CTH é indispensável devendo o paciente ter acompanhamento hematológico especializado e periódico de acordo com recomendações do Ministério da Saúde independentemente da li beração da DD 43 f A liberação de doses domiciliares subsequentes deverá ser feita mediante prestação de contas das doses utilizadas por meio de planilha ou diário adotado por cada serviço contemplando os dados como número de fras cos utilizados e quantidades infundidas em UI motivo data lote O adequado descarte do material perfurocortante assim como o dos fras cos utilizados deverá seguir normas de manejo de resíduos vigente pre ferencialmente devem ser retornados ao CTH As informações deverão alimentar o sistema Hemovida WebCoagulopatias sendo os pacientes cuidadores e centros de tratamento de hemofilia os responsáveis pela correta prestação de contas g Estar de acordo com as regras estabelecidas pelo Programa e não apre sentar reação alérgica ao medicamento h Seguir as recomendações vigentes nos manuais relacionados à hemofilia do Ministério da Saúde e no Manual de Dose Domiciliar Observações a serem seguidas pelo CTH a A liberação do medicamento deve ser registrada com data de entrega nome do produto quantidade e número do lote b É necessário o registro do retorno dos frascos utilizados para permitir um perfeito controle da utilização do medicamento garantindo a avalia ção da eficácia do tratamento domiciliar c O paciente deve ser devidamente orientado para registrar cada aplicação e trazer a anotação ao serviço especificando data produto lote local da hemorragia e ocasionais intercorrências da infusão p ex reações alérgi cas A participação de cada paciente deve ser reavaliada periodicamente pela equipe multiprofissional e caso necessário realizar o retreinamento e reeducação d O programa de DD deve ser implantado em todos os CTH do país se guindo os princípios da igualdade e equidade do Sistema Único de Saúde SUS Recomendações para liberação das doses domiciliares Hemofilia A a Hemofilia A grave 9 a 12 doses domiciliares sendo que cada dose de concentrado de FVIII é de 15 UIkg a 20 UIkg 44 b Hemofilia A moderada 4 a 6 doses domiciliares sendo que cada dose de concentrado de FVIII é de 15 UIkg a 20 UIkg Devese considerar tratar com DDAVP as hemorragias de leve a moderada intensidade em pacientes responsivos a medicação c Hemofilia A leve tratar preferencialmente com DDAVP por via subcutâ nea Em caso de não resposta contraindicação de uso ou indicação para uso do concentrado de fator considerar a liberação de 1 a 2 doses Hemofilia B a Hemofilia B grave 4 a 6 doses domiciliares sendo que cada dose de con centrado de FIX é de 30 UIkg a 40 UIkg b Hemofilia B moderada 2 a 4 doses domiciliares sendo que cada dose de concentrado de FIX é de 30 UIkg a 40 UIkg c Hemofilia B leve 1 a 2 doses nos casos que apresentam sangramentos recorrentes sendo que cada dose de concentrado de FIX é de 30 UIkg a 40 UIkg Para os pacientes com hemofilia e inibidor de alta resposta título 5 UBml considerar manter uma a três doses domiciliares de agente de bypass CCPA 75 UIkg a 100 UIkg ou FVIIar 90 µgkg a 120 µgkg para permitir o trata mento precoce do evento hemorrágico Tratamento dos pacientes com inibidor Entre 1030 dos pacientes com hemofilia A podem desenvolver inibidores isto é anticorpos da classe IgG contra o fator VIII infundido aloanticorpo capazes de inibir a atividade coagulante do fator VIII Dentre os hemofílicos B a incidência de inibidores contra o fator IX é bem mais baixa cerca de 1 a 5 Geralmente os pacientes mais afetados pelos inibidores são aqueles acometidos por hemofilia grave Clinicamente a presença de inibidores manifestase pela falta de resposta ao tratamento habitual ou pelo aumento da frequência eou gravidade dos episódios hemorrágicos Assim devese avaliar a possibilidade de surgimento de inibidor e proceder à pesquisa laboratorial quando um paciente apresentar sangramento que não responda adequadamente ao tratamento habitual eou em face do aumento da frequência dos sangramentos 45 A presença do inibidor é titulada por meio do método Bethesda modificado e por definição uma unidade Bethesda UB corresponde à quantidade de anticorpos circulantes capazes de inativar 50 do fator VIII ou fator IX exis tente em 1 ml de plasma normal A técnica de titulação de inibidor pode ser encontrada no Manual de diagnóstico laboratorial das Coagulopatias Hereditárias e Plaquetopatias BRASIL 2012 A técnica mais simples de pesquisálo teste qualitativo consiste na realização da técnica de mistura que é o teste de eleição para o rastreamento de inibidor No entanto uma vez positivo é imprescindível a realização da quantificação do inibidor para definição do título que orienta a conduta e tratamento O uso de produtos bypass não pode ser recomendada com base apenas no teste qualitativo teste de mistura positivo É importante ressaltar que a avaliação da presença e quantificação do inibidor pode ser realizado por meio do envio das amostras devidamente processadas centrifugadas aliquotadas e identifi cadas para o laboratório de referência do CTH sem que haja necessidade do deslocamento do paciente Essa estratégia deve ser discutida entre os CTH e seus serviços secundários hemonúcleos Os inibidores são classificados segundo o título de anticorpos circulantes e a resposta antigênica inibitória Considerase inibidor de baixo título quando este for 5 UBml e alto título se for 5 UBml em qualquer mensuração Em relação ao tipo de resposta os inibidores são classificados como de baixa res posta se o título de inibidor mantém níveis persistentemente 5 UBml apesar de constanterepetidos estímulos com o fator deficiente O termo inibidor de alta resposta deve ser utilizado para aqueles casos em que a atividade inibitória seja 5 UBml em qualquer momento histórico do inibidor e nessa situa ção mesmo que o título seja baixo é possível observar títulos altos após um estimulo com o fator deficiente Isso decorre do fato dos níveis de inibidores poderem baixar na ausência de estimulação antigênica isto é na ausência da exposição ao fator deficiente Entretanto uma vez ocorrendo nova exposição o paciente pode responder elevando o título novamente reação anamnéstica Essa classificação é importante pois determina a adoção de condutas diferentes no tratamento de hemorragias nos pacientes com inibidores Tabela 8 As recomendações detalhadas sobre a investigação conduta e manejo dos inibidores encontrase no manual intitulado Hemofilia Congênita e Inibi dor Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos BRASIL 2009 assim como suas versões revisadas posteriores 46 Tabela 8 Tratamento dos episódios hemorrágicos em hemofilia na presença de inibidor Inibidor Tipo de sangramento Fator deficiente FVIII ou FIX se não houver reação alérgica CCPA Ukgdose FVIIar µgkgdose Baixa resposta Leve Dobrar dose usual a cada 12 h24 h Moderado Dobrar dose usual a cada 12 h24 h Grave Dobrar dose usual a cada 8 h12 h 75 a 100 12 h12 h 90 a 120 a cada 2 h3 h inicialmente Alta resposta Leve 75 a 100 a cada 24 h 90 a 120 a cada 2 h3 h 1 a 2 doses Moderado 75 a 100 a cada 12 h24 h 90 a 120 a cada 2 h3 h 1 a 4 doses ou uma dose de até 270 Grave Dobrar dose usual a cada 8 h a 12 h se título inibidor 25 UB e boa recuperação 75 a 100 12 h12 h 90 a 120 A cada 2 h3 h inicialmente Fonte Autoria própria Na hemofilia B com reação alérgica ao concentrado de fator IX ou CCP ou CCPA o concentrado de FVIIar deve ser utili zado para o tratamento dos eventos hemorrágicos pois não possui fator IX em sua composição Pacientes com alta resposta mas que no momento do sangramento estiverem com baixos títulos de inibidor podem se beneficiar do uso do fator deficiente em altas doses Isso deve ser monitorado com dosagem do fator para avaliar recu peração e manutenção do nível alvo e realizar periodicamente quantificação de inibidor Caso responda com aumento do titulo ou perda da recuperação adequada do fator utilizar produto bypass A dose recomendada de FVIIr para o tratamento de intercorrências hemorrágicas em pacientes com hemofilia e inibidor é de 90 µgkg a 120 µgkg EV em bolus a cada 2 horas crianças e a cada 3 horas adultos até o controle do sangramento aumentandose gradualmente os intervalos a cada 4 horas e depois a cada 6 horas conforme evolução clínica O período de administração é variável de acordo com o tipo e gravidade do sangramento No caso de utilizar a dose única de 270 µgKg o FVIIar não deve ser repetido com menos de 6 horas de intervalo Profilaxia intermitente ou de curta duração com uso de produtos bypass para pacientes com inibidor Todo paciente com inibidor deve ser considerado como candidato para o tra tamento de imunotolerância IT Pacientes com inibidor em determinadas situações clínicas também podem se beneficiar do uso de profilaxia intermi tente ou de curta duração com o objetivo de se evitar o ressangramento ou interromperamenizar as complicações hemorrágicas No entanto a eficácia é inferior à profilaxia com reposição do fator deficiente em pacientes sem inibidor A resposta ao tratamento profilático de curta duração assim como a necessidade de sua manutenção deve ser frequentemente reavaliada 47 Nem todos os pacientes apresentarão melhora com a profilaxia e em alguns casos o benefício será limitado apesar do altíssimo custo que essa medida pode representar Articulaçãoalvo A definição de articulaçãoalvo e o tempo de uso da profilaxia intermitente são os mesmos descritos na sessão 5321 O tratamento profilático não substitui a sinovectomia radioativa que deve ser considerada mediante a não resposta ao esquema de profilaxia intermitente A dose recomendada de concentrado de CCPA é 75 UIkgdia 3 vezes por semana ou FVIIar 90 µgkgdia em dias alternados por tempo que varia en tre 3 meses e máximo de 6 meses A escolha do produto bypass dependerá da resposta clínica do paciente ao uso desses produtos Hematomas volumosos iliopsoas retroperitonial síndrome compartimental Quando houver ocorrência de sangramentos extensos ou complicações graves decorrentes destes após o tratamento adequado da hemorragia com desapa recimento do hematoma recomendase profilaxia por período de até 3 meses A dose recomendada de concentrado de CCPA é 75 UIkgdia 3 vezes por se mana ou FVIIar 90 µgkgdia em dias alternados A escolha do produto bypass dependerá da resposta clínica do paciente ao uso desses produtos Hemorragia intracraniana Nos casos de HIC recomendase após o tratamento adequado da hemorragia instituir tratamento profilático Recomendase manter a profilaxia intermitente até 3 meses se a HIC ocorreu após trauma se espontânea manter no mínimo 6 meses e no máximo 12 meses se for recorrente manter profilaxia de longa duração Em todas essas situações devese sempre considerar a erradicação do inibidor por meio da realização de IT A dose recomendada de CCPA é 75 UIkgdia 3 vezes por semana ou FVIIar 90 µgkgdia inicialmente uma vez ao dia e a seguir em dias alternados A escolha do produto bypass dependerá da resposta clínica do paciente ao uso desses produtos 48 Observação A realização de imunotolerância IT deve ser considerada para todos os casos que tenham indicação de uso de produtos bypass A escolha do produto bypass dependerá da resposta clínica do paciente ao uso desses produtos A resposta hemostática ao uso dos produtos bypass deve ser reavaliada continuamente e caso não haja controle do sangramento eou em caso de recidiva do sangramento sugerese a reavaliação do produto em uso No caso de hemofilia B com inibidor a realização de IT apresenta riscos e por tratarse de casos raros não se sabe seu índice de sucesso Assim a IT nesses casos deve ser considerada com cautela sobretudo devido à possibilidade de reação alérgica e síndrome nefrótica durante a IT Existe a necessidade de esquema específico de dessensibilização que deve ser orientado e conduzido por profissional competente e com experiência em IT nessa situação especial O protocolo brasileiro de IT para hemofilia A vigente Portaria nº 478 de 16 de junho de 2014 BRASIL 2014 está disponibilizado no link httpbvsms saudegovbrbvssaudelegissas2014anexoanexoprt047816062014pd Positive interaction helps everyone learn Positive interaction helps everyone learn 51 Complicações As complicações das hemofilias podem ser decorrentes da doença por exem plo artropatia hemofílica ou do tratamento por exemplo doenças transmis síveis por transfusões sanguíneas e desenvolvimento de inibidor Artropatia hemofílica A artropatia hemofílica é a sequela mais frequente e incapacitante em pacien tes com hemofilia acometendo principalmente as articulações dos joelhos tornozelos cotovelos e coxofemorais Decorre de uma resposta inflamatória progressiva e irreversível do tecido sinovial sinovite bem como de lesões degenerativas da cartilagem desencadeadas pela presença de sangue nas arti culações A perda de movimentação articular as contraturas fixas em flexão e a intensa atrofia muscular secundária ao desuso constituem as características mais proeminentes da artropatia hemofílica Nos casos mais graves e avança dos a articulação pode estar anquilosada com completa perda da movimen tação A dor é um sintoma importante da artropatia hemofílica crônica e no início responde bem aos antiinflamatórios e analgésicos O objetivo do tratamento consiste em melhorar a função articular aliviar a dor e auxiliar o paciente para que possa desempenhar suas atividades cotidianas As opções terapêuticas dependem do estágio da evolução da artropatia da sintomatologia do impacto no estilo de vida e das habilidades funcionais do paciente bem como da disponibilidade de recursos Para maiores informações sobre o diagnóstico e tratamento dessa importante complicação músculoesquelética da hemofilia sugerese a leitura do Manual de Reabilitação na Hemofilia BRASIL 2011 Infecções transfusionais A transmissão do vírus da hepatite B HBV hepatite C HCV e do vírus da imunodeficiência humana HIV por meio do uso de produtos sem inativação viral hemocomponentes e hemoderivados de primeira geração resultou em alta taxa de mortalidade de pacientes com hemofilia nos anos 80 e início dos anos 90 52 A instituição de procedimentos para a redução do risco de contaminação tais como seleção criteriosa dos doadores e triagem do plasma realização de procedimentos de inativação e eliminação viral e os avanços em tecnologia diagnóstica com testes de ácido nucleico tornou os concentrados de fatores de coagulação derivados de plasma disponíveis bastante seguros Além disso a utilização de concentrados de fator recombinante nas últimas décadas so bretudo em países desenvolvidos também contribuiu para a redução do risco de infecção Todavia vários pacientes foram infectados por esses vírus há muitos anos Como estão constantemente surgindo novas opções terapêuticas nessa área os pacientes com hemofilia e infecções transfusionais devem ser tratados por especialistas Todos os pacientes acometidos por doenças hemorrágicas hereditárias incluin do os pacientes com hemofilia sobretudo se recebem produtos derivados de plasma incluindo os hemocomponentes devem submeterse como parte do processo de hemovigilância à avaliação do perfil sorológico pelo menos a cada 12 meses Esse perfil deve incluir minimamente os testes antiHCV antiHIV perfil sorológico para HBV HBsAg antiHBc e antiHbs e antiHTLV III Devese ressaltar que os pacientes com coagulopatia devem ser imunizados para hepatites A e B vide item 73 mediante ausência de anticorpos eviden ciados pelos testes antiHAV e antiHbs A vacinação para HAV normalmente não é disponível nas UBS mas nos Centros de Referência de Imunobiológicos Especiais CRIE para todos os pacientes com hemofilia e outras coagulopatias hereditárias mediante encaminhamento com relatório Se o teste de antiHAV for positivo não é necessário seu monitoramento nem encaminhamento ao CRIE para vacinação Os pacientes que foram infectados pelo HCV eou HIV devem ser orientados e estimulados a receberem tratamento quando indicado Para isso é impor tante que um médico infectologista ou outro profissional envolvido com essas patologias avalie cada caso Hepatites Infecções crônicas pelo HBV e HCV constituem um grande problema de saúde pública mundialmente O objetivo do tratamento antiviral consiste na erradi cação do vírus e na prevenção da progressão da doença Devese buscar a cura antes do desenvolvimento de cirrose a fim de se evitar a progressão para a falência hepática e também de reduzir o risco de hepatocarcinoma 53 Hepatite B Todos os pacientes em uso de concentrados de fator derivados de plasma de vem ser investigados a cada 6 a 12 meses para hepatite B por meio do teste de HBsAg a não ser que o paciente apresente reatividade ao antiHBs acima de 10 mUImL que se deve a infecção prévia ou vacinação Aqueles sem imunidade contra HBV antiHBs inferior a 10 mUImL devem ser vacina dos Os pacientes que não apresentarem soroconversão antiHBs acima de 10 mUI mL deverão ser revacinados com o dobro da dose da vacina Hepatite C Todos os pacientes com hemofilia em uso de concentrado de fator derivado de plasma devem ser testados para HCV a cada 6 a 12 meses O antiHCV deve ser realizado inicialmente preferencialmente utilizando um teste ELISA de terceira geração Aqueles pacientes com antiHCV positivo devem realizar PCR polymerase chain reaction para determinar se apresentam infecção crônica Nos pacientes PCRHCV positivo antes de se iniciar o tratamento é necessária a quantificação do HCV por meio de teste de RNA assim como a genotipagem do HCV Além disso recomendase a realização de testes laboratoriais para a determinação da função hepática bem como a avaliação da fibrose e arquite tura hepáticas por meio de métodos não invasivos Esses métodos e técnicas não invasivos incluem os marcadores biológicos e a elastografia hepática que foram desenvolvidos como uma alternativa à biópsia hepática na avaliação da fibrose hepática associada ao HCV O tratamento padrão até o momento do HCV baseiase na associação de in terferon peguilado PEGINF e ribavirina o que leva a uma resposta mantida em 61 dos pacientes tratados Mais recentemente os inibidores de prote ases com ação direta contra o HCV como o boceprevir BOC e o telaprevir TVR foram liberados pelo Ministério da Saúde para uso em pacientes que não responderam ao tratamento convencional ou mesmo como primeira linha naqueles com menor chance de resposta ou seja aqueles com genótipo HCV tipo1 com sinais de fibrose avançada Essas novas terapias antivirais podem melhorar as taxas de manutenção de resposta ao tratamento Nos casos em que não ocorre a erradicação HCV recomendase a monitorização da evolução da doença hepática a cada 6 a 12 meses Cerca de 20 dos pacientes infectados eliminam naturalmente o vírus da hepatite C Nesses pacientes com PCRHCV negativo geralmente não é necessário esse monitoramento de longo prazo 54 Vírus da imunodeficiência adquirida Todos os pacientes tratados com produtos derivados de plasma incluindo os hemocomponentes devem ser investigados com sorologia antiHIV a cada 612 meses como parte da investigação de hemovigilância O diagnóstico aconselhamento início e acompanhamento do tratamento dos pacientes com hemofilia infectados pelo HIV devem ser os mesmos utilizados na população não hemofílica Não há nenhuma contraindicação para o uso das drogas an tiHIV disponíveis em pacientes com hemofilia A coinfecção com HIV nos portadores de HCV infere pior prognóstico com maior risco de progressão para cirrose e falência hepática nos coinfetados do que nos hemofílicos infec tados apenas pelo HCV Inibidores Conforme mencionado no item 57 os inibidores na hemofilia congênita são aloanticorpos policlonais que neutralizam a atividade dos fatores VIII ou IX da coagulação A incidência cumulativa de inibidores varia de 20 a 30 entre os pacientes com hemofilia A e de 1 a 5 entre pacientes com hemofilia B Alguns pacientes com inibidor contra o fator IX desenvolvem anafilaxia eou síndrome nefrótica quando expostos ao fator IX Os anticorpos neutralizadores resultam de uma resposta imune complexa multifatorial envolvendo tanto fatores de risco genéticos quanto ambientais Atualmente o desenvolvimento de inibidor é a maior complicação relacionada à hemofilia e seu tratamento levando a aumento da morbidade e piora da qualidade de vida do paciente Os dois componentes do tratamento dos inibidores em hemofilia são o controle do sangramento e a erradicação do inibidor por meio do tratamento de IT O diagnóstico de inibidor na hemofilia congênita e o tratamento dos episódios hemorrágicos estão descritos em Hemofilia Congênita e Inibidor Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos BRASIL 2009 O proto colo brasileiro de IT para hemofilia A vigente Portaria no 478 de 16 de junho de 2014 BRASIL 2014 está disponibilizado no link httpbvsmssaudegov brbvssaudelegissas2014anexoanexoprt047816062014pdf 57 Situações Especiais Manejo das portadoras de hemofilia Irmãs mãe e filhas de um paciente com hemofilia devem ter o nível plasmático do fator VIII ou IX se for hemofilia A ou B respectivamente quantificado especialmente antes da realização de procedimento invasivo parto ou em caso de manifestação hemorrágica São consideradas portadoras obrigatórias Filhas de homem com hemofilia Mãe de dois ou mais filhos com hemofilia Mãe de um filho com hemofilia e que tenha pelo menos outro familiar com hemofilia Mãe de um filho com hemofilia e que tenha uma familiar sabidamente portadora do gene da hemofilia Nos casos de mulheres possíveis portadoras ex mãe de um caso de novo de hemofilia sem outros parentescos com a doença irmã ou tia materna de um paciente com hemofilia apenas a dosagem do fator não descarta o status des sa mulher como portadora do gene mutado Nesses casos apenas a avaliação molecular do gene do fator VIII ou IX poderá dar a resposta com segurança para fins de aconselhamento genético A maioria das portadoras de hemofilia é assintomática mas aquelas com níveis de fator de coagulação abaixo dos valores de referência isto é 50 mas em especial abaixo de 30 do normal apresentam maior tendência hemor rágica Algumas portadoras podem apresentar níveis extremamente baixos de fator abaixo de 5 devendo ser categorizadas e tratadas como pacientes com hemofilia de acordo com o nível plasmático apresentado Na maioria das vezes as portadoras apresentam níveis de fator compatíveis com hemofilia leve Entretanto em alguns casos esses níveis podem condizer com hemofilia moderada a grave devido à extrema inativação do cromossomo X conhecida como lionização As manifestações hemorrágicas mais frequentemente apresentadas pelas por tadoras incluem menorragias e sangramentos após intervenções 58 O uso de contraceptivo oral e de drogas antifibrinolíticas são bastante úteis no controle da menorragia No caso de portadoras de hemofilia A o DDAVP pode ser útil no tratamento e na prevenção de sangramento lembrando que a res posta ao DDAVP deve ser testada antes de seu uso terapêutico Para o controle ou prevenção de sangramento nas portadoras de hemofilia B e nas portadoras de hemofilia A estas não responsivas ao DDAVP está indicada a terapia de substituição com a reposição do concentrado de fator deficiente se necessário A reprodução pode ser uma escolha difícil para as portadoras de hemofilia e essa decisão tende a ser influenciada por fatores psicológicos culturais e éticos além da vivência que a portadora teve com seus familiares acometidos pela hemofilia O aconselhamento genético deve ser realizado antes da concepção fornecendo informações adequadas sobre a hemofilia os riscos e restrições as opções reprodutivas e métodos de diagnóstico prénatal disponíveis É im portante lembrar que a decisão é sempre do casal e cabe ao profissional que faz o aconselhamento genético passar as informações técnicas adequadas sem julgar ou influenciar a opção escolhida Além disso quando uma mulher portadora obrigatória ou potencial tem uma gestação de um menino deve ser devidamente orientada sobre os cuidados durante o parto e na fase neonatal da criança Orientação para parto e neonato Manejo no prénatal e parto Os níveis de fator VIII aumentam significativamente durante a gravidez en quanto os níveis de fator IX geralmente permanecem inalterados Recomen dase que sejam realizadas dosagens dos níveis plasmáticos no início e pelo menos entre a 28ª e 34ª semanas da gestação O tratamento em geral é conservador mas gestantes com deficiência grave e sangramento importante devem receber concentrado de fator ou DDAVP nas portadoras de hemofilia A responsivas O DDAVP mostrouse seguro e a dose 03 mcgkg deve ser baseada no peso prégestacional O DDAVP deve ser evitado nas gestantes que apresentam hipertensão arterial ou patologias gestacionais O parto deverá ser planejado por uma equipe multidisciplinar incluindo obs tetra experiente em gestação de alto risco hematologista e anestesista avalian dose o risco hemorrágico para a mãe e para o feto 59 A via de parto para portadoras de fetos normais deve seguir a indicação obs tétrica Todavia o parto de crianças com suspeita de ou com diagnóstico de hemofilia deve ser atraumático independentemente de ser parto cesáreo ou por via vaginal a fim de diminuir o risco de sangramento da criança Parto instrumental vácuoextração e fórceps deve ser evitado bem como os pro cedimentos invasivos para monitorização do neonato eletrodos e coleta de sangue em couro cabeludo O nível hemostático desejado antes do parto é 50 UIdl 50 sendo às vezes necessário o tratamento profilático durante o parto e no pósparto Esse nível deverá ser mantido durante 3 dias no caso de parto por via vaginal e de 5 a 7 dias no caso de parto cesáreo O uso de drogas antifibrinolíticas pode ser útil na prevenção da hemorragia no pósparto Manejo do neonato O diagnóstico precoce da hemofilia no neonato é fundamental sendo indicada a coleta de amostra do cordão umbilical para a quantificação do fator imedia tamente após o nascimento Injeção pela via intramuscular bem como proce dimentos invasivos devem ser evitados até que seja excluído o diagnóstico de doença hemorrágica A reposição de vitamina K deverá ser feita por via oral Em caso de suspeita clínica de sangramento deverá ser feita a reposição imediata do concentrado de fator lembrando que o neonato pode necessitar de doses maiores por apresentar menor vidamédia do fator nesse período O DDAVP não deve ser usado no neonato O sangramento intracraniano constitui a maior e mais grave complicação he morrágica que pode ocorrer em neonatos com hemofilia sendo uma causa importante de mortalidade e morbidade a longoprazo O sangramento intracraniano sintomático ou assintomático foi relatado com todas as vias de parto Contudo trabalho de parto prolongado e parto instru mental vácuoextração e fórceps levam a maiores taxas de sangramento Todo recémnascido com diagnóstico de hemofilia grave ou moderada deve realizar ultrassonografia US craniana antes da alta hospitalar Devido à baixa sensibilidade da US na detecção de hemorragia subdural os neonatos sinto máticos devem realizar TC ou RNM mesmo se apresentarem US normal 60 Os pais devem ser informados do diagnóstico de hemofilia e do reconheci mento de sangramento devendo ser agendados para acompanhamento em um CTH antes da alta hospitalar Imunização Todos os pacientes portadores de doenças hemorrágicas hereditárias devem ser vacinados preferencialmente por via subcutânea Todos devem receber as vacinas recomendadas no calendário nacional de vacinação incluindo vacina contra o vírus da hepatite A e da hepatite B disponível nos CRIEs para os pacientes com coagulopatias mediante relatório No caso de utilização da via intramuscular recomendase aplicação de gelo no local da aplicação antes e depois e compressão do local por pelo menos 5 minutos após a vacinação Devese utilizar agulha de menor calibre disponível 25 a 27 gauge O uso de fator não contraindica a vacinação mas se possível devese evitar a reposição imediatamente antes da imunização para minimizar o risco de desenvolvimento de inibidor Pacientes com infecção pelo HIV devem receber anualmente vacina contra influenza estando contraindicadas as vacinas com vírus vivo atenuado Além disso a imunização contra hepatites A e B pode não ser eficaz nesses pacientes Envelhecimento A expectativa de vida das pessoas com hemofilia aumentou nos últimos anos Como consequência houve um aumento na ocorrência de comorbidades pró prias da idade Doenças Cardiovasculares A hemofilia embora diminua o risco não previne doença cardiovascular como anteriormente se pensava Existem situações particularmente especiais que podem acometer esses pacientes em que a ocorrência de complicações car diovasculares pode estar aumentada Os pacientes com hipertensão arterial sistêmica HAS devem ser tratados sempre com atenção à maior incidência de insuficiência renal naqueles pa cientes que apresentam hematúria de repetição O controle adequado dos ní 61 veis pressóricos é essencial A associação entre HAS e o risco de hemorragia intracerebral apoia o tratamento da hipertensão Os pacientes com hemofilia desenvolvem placas de ateroma de forma similar à população geral Assim quando necessário as estatinas podem ser utilizadas para o tratamento da hipercolesterolemia No entanto a função hepática deve ser monitorada especialmente em pacientes com hepatite avançada Devese considerar a reposição do fator da coagulação deficiente de forma profilática em pacientes com hemofilia moderada ou grave com indicação para o uso de antiagregantes plaquetários Dentre esses o clopidogrel na dose de 75mgdia é mais seguro quando comparado ao ácido acetilsalicílico por associarse a um menor risco de sangramento gastrointestinal Pacientes que apresentam claudicação que necessitam fazer uso de pentoxifilina e cilostazol devem ser cuidadosamente acompanhados Aos pacientes com indicação de cateterismo cardíaco devese dar preferência ao acesso pela artéria radial sempre que for tecnicamente possível O uso da artéria femoral pode aumentar o risco de sangramento retroperitoneal Nos casos de síndrome coronariana aguda com indicação de trombólise está recomendado realizar a reposição de fator VIII ou IX para atingir atividade de 80100 UIdl 80 a 100 independentemente do nível de gravidade da hemofilia Quando há indicação do uso de stent devese dar preferência pelo stent de metal não pelo medicamentoso Após a realização do procedimento invasivo para sua colocação realizada com reposição de fator VIII ou IX para atingir atividade de 80 UIdl a 100 UIdl 80 a 100 recomendase manter a ati vidade do fator acima de 30 UIdL 30 nas quatro semanas em que há uso de antiagregação com clopidogrel e aspirina Quando estiver indicado o uso isolado de aspirina 100 mgdia o paciente deve ser monitorizado cuidadosa mente devendose manter níveis de fator acima de 5 UIdl 5 Quando for utilizado o stent medicamentoso o uso de antiagregante plaquetário aspirina e clopidogrel é de 612 meses Em pacientes com hemofilia e fibrilação arterial ou uso de prótese cardíaca valvar ou outras indicações do uso de anticoagulação devido a risco de trom boembolismo deve ser mantido tratamento profilático e o controle da antico agulação deve ser cuidadosamente monitorado 62 Doenças Renais A diálise peritoneal é um procedimento seguro e a reposição de fator somente é necessária para a colocação do cateter com reposição de fator VIII ou IX para elevar atividade para 100 UIdl 100 Se o paciente necessitar hemodiálise há duas possibilidades a serem consi deradas 1 administração de doses baixas de reposição de fator VIII ou IX mantendo atividade 10 UIdl a 20 UIdl 10 a 20 sem o uso de heparina ou 2 no caso de haver necessidade do uso de heparinização para evitar oclusão da circulação extracorpórea recomendase o uso de reposição de fator VIII ou IX para manter a 30 UIdl 30 devendose administrar antes e repetir após a hemodiálise Devese considerar o uso de protamina ao término da sessão de hemodiálise para reverter o efeito da heparinização Osteoporose A densidade óssea está diminuída nas pessoas com hemofilia A atividade física deve ser estimulada como forma de evitar a osteopenia Além disso devese avaliar a necessidade de reposição de vitamina D e terapia com bifosfonados quando necessário Diabetes mellitus O monitoramento da glicose deve fazer parte do acompanhamento de pacien tes com hemofilia tal como recomendado para pacientes não hemofílicos Pacientes obesos em especial devem ter sua glicemia checada mais regular mente Quando houver necessidade de tratamento com uso de insulina não é necessário reposição de fator antes das aplicações A man is playing basketball 65 Cuidados Gerais Acompanhamento dos pacientes com hemofilia O acompanhamento dos pacientes com hemofilia e outras coagulopatias here ditárias deve ser realizado por uma equipe multiprofissional Nesse cenário a equipe necessária para o atendimento aos pacientes acometidos por coagulopa tias deve ser composta por médico hematologistahemoterapeuta ortopedista fisiatra enfermeiro dentista fisioterapeuta psicólogo assistente social e far macêutico porém minimamente por médico hematologistahemoterapeuta e enfermagem Outros profissionais tais como gastroenterologista infectolo gista pedagogo terapeuta ocupacional e geneticista vêm também integrando equipes de vários CTH brasileiros dedicados ao tratamento desses pacientes Ao fazer o diagnóstico de uma pessoa com hemofilia e outras coagulopatias os profissionais devem estar preparados para acolher e orientar o paciente e seus familiares transmitindo confiança e segurança durante o processo de reorganização familiar consequente a essa nova situação A natural necessidade de informações sobre a doença deve ser satisfeita de forma clara e compatí vel com o grau de compreensão dos envolvidos Deve ser ressaltado que as orientações para pais de bebês acometidos por essas doenças devem seguir as rotinas da puericultura não sendo necessário berço ou brinquedos espe ciais Como qualquer outra criança o bebê necessita crescer em um ambiente seguro Desde o início do acompanhamento os pais devem ser estimulados ao convívio social e familiar permitindo a natural evolução da vida escolar e profissional de seu filho A orientação genética deve compreender as informações específicas da coagu lopatia apresentada de forma inteligível e objetiva Na infância e principalmente na adolescência e fase adulta devese reforçar e estimular a prática de esportes com orientação adequada Como exemplos devese estimular a prática de natação ginástica ciclismo caminhada mus culação e fazer orientação adequada sobre medidas de prevenção e controle de traumas 66 Seguimento ambulatorial de rotina e cadastramento Todos os pacientes com hemofilia e outras coagulopatias hereditárias devem estar registrados a um CTH e serem cadastrados no registro nacional das coagulopatias hereditárias o Hemovida WebCoagulopatias desenvolvido e gerenciado pelo Ministério da Saúde Os dados cadastrais clínicos atualiza ções laboratoriais assim como consumo data e motivo do uso dos fatores e medicamentos disponibilizados pelo programa de Coagulopatias Hereditárias do Ministério da Saúde devem ser incluídos e constantemente atualizados nesse sistema Pacientes em programas especiais como profilaxia primária e IT devem fornecer dados específicos desses programas que devem ser inseri dos oficialmente no sistema nacional Hemovida WebCoagulopatias Estes são cruciais para o acompanhamento de ações vigilância e manutenção de políticas de saúde adequadas ao programa assistencial desses pacientes No cadastramento inicial devem ser fornecidos dados sóciodemográficos diagnóstico e classificação da doença além de dados laboratoriais exames es pecíficos para o detalhamento da coagulopatia em questão testes de inibidor e exames sorológicos para as doenças potencialmente transmitidas pelo sangue e hemoderivados Esses devem ser incluídos e atualizados periodicamente O paciente deve ser avaliado de forma completa e periódica pelo menos uma vez por ano sendo maior a frequência na infância e dependendo das compli cações Idealmente essas avaliações devem contar com participação da equipe multiprofissional do CTH em que o paciente é registrado Os controles periódicos devem incluir avaliação clínica incluindo peso e altura e níveis pressóricos e realização de exames laboratoriais que podem variar de acordo com as diferentes coagulopatias Entretanto exames como pesquisa de inibidor hemograma completo função hepática AST ALT gGT fosfatase alcalina função renal creatinina e perfil sorológico minimamente HBV HCV HIV12 HTLVIII devem ser realizados anualmente e seus resultados atualizados no Hemovida WebCoagulopatias Os pacientes com hemofilia e outras coagulopatias devem manter atualizados o seu endereço e o calendário de vacinação que deve incluir a imunização para as hepatites A e B Os pacientes devem ainda receber um cartão de identificação constando nome endereço contatos diagnóstico da doença precauções conduta em caso de emergênciahemorragias orientações básicas quanto aos medicamentos con traindicados procedimentos invasivos e cirurgias 67 Desde a implantação do tratamento domiciliar é imprescindível que cada CTH oriente cada paciente a adotar um diário para registro das infusões e intercor rências O preenchimento correto desses dados deve ser devidamente orientado e informado e os dados devem ser inseridos no Hemovida WebCoagulopatias de forma correta e periódica Além disso deve ser realizada uma avaliação clínica para identificação de situações especificas tais como surgimento de articulaçãoalvo inibidor ou outras complicações que determinem a indica ção de modalidades terapêuticas específicas como profilaxia IT ou outros tratamentos A existência de prontuários integrados reunindo todas as informações refe rentes a cada paciente em um local único é importante para a eficiência do acompanhamento integral Controle da dor Para controle de dor em pacientes com hemofilia recomendase seguir o es quema proposto na Tabela 9 Tabela 9 Estratégia para controle da dor em pacientes com hemofilia Opção Medicamento 1ª Paracetamolacetaminofen ou dipirona SE NÃO EFETIVO CONSIDERAR 2ª OPÇÃO 2ª Inibidor Cox2 ex celecoxibe etoricoxib meloxicam nimessulida ou Paracetamolacetaminofen codeína 3 a 4 xdia ou Paracetamolacetaminofen tramadol 3 a 4 xdia SE NÃO EFETIVO CONSIDERAR 3ª OPÇÃO 3ª Morfina deve ser utilizada com cautela e apenas quando os medicamentos acima não são suficientes para controle da dor Fonte Srivastava et al 2013 Nota inibidores Cox2 devem ser utilizados com cautela em pacientes hipertensos Cuidados com os pacientes com hemofilia e outras coagulopatias Não prescrever aspirina e derivados Anexo A Não prescrever butazona diclofenaco e derivados 68 Não fazer aplicações intramusculares excetuandose as vacinas caso não possa ser feita por via subcutânea Não puncionar veias profundas jugulares ou femorais ou artérias a não ser em situações de extrema necessidade com infusão prévia de fator Caso seja necessário ao puncionar artéria dar preferência à artéria radial e comprimila por 15 minutos após a retirada da agulha Nunca proceder à punção lombar sem antes elevar o fator deficiente a 100 Não puncionar as hemartroses Exceções quando houver grande volu me com grande distensão de tecidos eou no caso de haver necessidade de diagnóstico diferencial com pioartrite Esse procedimento deverá ser executado apenas por profissional experiente e precedido de terapia de reposição Os procedimentos invasivos deverão ser precedidos de terapia de reposi ção com elevação do fator para níveis adequados Tabela 6 Cuidado especial deve ser dispensado quando for necessária a imobili zação Nunca prolongar a imobilização por mais de 48 horas exceto nas fraturas e lesões de ligamentos Drogas que podem ser utilizadas em pacientes com hemofilia e outras coagulopatias Antitérmicos derivados da dipirona acetaminofen ou paracetamol exem plos Magnopyrol Novalgina Tylenol Eraldor Dôrico Analgésicos derivados do ácido mefenâmico Ponstan derivados de morfina Dimorf MST Continus Oxicodona derivados da code ína Tylex Antiinflamatórios ibuprofeno Motrin Advil Dalcy Alyvium propoxifeno cloridrato de benzidamina Benflogin Benzitrat etc e os inidores da ciclooxigenase 2 como celecoxibe Celebra e etori coxib Arcoxia meloxicam CICLOXX e Meloxicam nimesulida Nisulid Antihistamínicos dicloridrato de cetirizina Zyrtec dextroclorofeni ramina Polaramine No text present No text present 71 Referências BRASIL Ministério da Saúde Portaria nº 478 de 16 de junho de 2014 Aprova o Protocolo de Uso de Indução de Imunotolerância em Pacientes com Hemofilia A e Inibidor 2014 Disponível em httpbvsmssaudegovbrbvssaudelegissas2014anexoanexo prt047816062014pdf Acesso em 21 out 2014 Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde CoordenaçãoGeral de Sangue e Hemoderivados Manual de diagnóstico laboratorial das Coagulopatias Hereditárias e Plaquetopatias Brasília Ministério da Saúde 2012 Série A Normas e Manuais Técnicos Disponível em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesdiagnosticolaboratorial 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Antifebrin Royton AsMed Medquimica Aspirina Prevent Bayer Bufferin BristolMyers Squibb Bufferin Cardio 81 mg comprimidos BristolMyers Squibb Cimaas Cimed Dausmed Usmed Ecasil BiolabSanus EMS comprimidos de ácido acetilsalicílico EMS Funed ácido acetilsalicílico Funede Gripstop Ima Hipotermal Sanval Lafepe ácido acetilsalicílico Lafepe Melhoral infantil DM 78 Salicetil Brasterápica Salicil Ducto Salicin Green Pharma Salitil Cifarma Somalgim Sigma Pharma Somalgin Cardio NovaquímicaSigma Pharma Medicamentos contendo ácido acetilsalicílico em associação Alicura Catarinense Antitermin Quimioterápica CibalenaA Novartis Coristina D ScheringPlough DoloxeneA Eli Lilly Doribel Luper Doril DM Engov DM Fontol Altana Pharma Hebrin União Química Melhoral Adulto DM Melhoral C DM Migrane Sigma Pharma Posdrink Catarinense Sonrisal Tradicional Glaxo Sonrisal Limão Glaxo Superhist Eurofarma Somalgin NovaquímicaSigmaPharma Vasclin Libbs 79 Anexo B Preparação e aplicação dos hemoderivados e concentrados de fatores da coagulação recombinantes Para a reconstituição preparação e administração dos hemoderivados seguir as recomendações do fabricante para cada produto 1 Material necessário Frasco do concentrado pó liofilizado Frasco de água destilada Filtro vem junto com o produto Agulha Seringa Scalp 2 Para diluir Injetar a água destilada no frasco do concentrado pela parede evitando a formação de bolhas ou espuma Homogeneizar com movimentos circulares Retirar do frasco por meio do filtro 3 Para aplicar Puncionar a veia se possível com scalp Conectar a seringa Velocidade da Infusão 3 ml a 5 ml por minuto The Balls Hemofilia M A N U A L D E MINISTÉRIO DA SAÚDE Brasília DF 2015 MANUAL DE HEMOFILIA 9 7 8 8 5 3 3 4 2 2 8 2 7 ISBN 9788533422827 2ª edição 1ª reimpressão Fisiopatologia da Hemofilia clássica HA uma revisão Antonio Carlos Munaretto Resumo A Hemofilia é uma coagulopatia genética que causa em última instancia hemorragias de graus leve moderado ou grave dependendo da atividade do fator hemostático principalmente o Fator VIII circulante no sangue O diagnóstico e tratamento das Hemofilias baseiase na compreensão da Cascata de Coagulação Sanguínea proposta em 1964 e que teve recentes descobertas acrescentando conhecimentos sobre seus processos que foram primordiais para diagnóstico de condições clinicas específicas e para o tratamento em geral O Brasil possuí o terceiro maior número de portadores da patologia e apresenta políticas públicas estabelecidas para atendimento destes pacientes não obstante seu alto custo Palavraschave Hemofilia Hemofilia A HA Fator VIII FVIII Cascata de Coagulação Sanguínea Introdução A Hemofilia é uma patologia hereditária ligada ao cromossomo X que origina deficiência dos fatores de coagulação sanguínea Os indivíduos com esta patologia apresentam baixas concentrações ou até ausência da glicoproteína denominada fator de coagulação VIII FVIII no plasma sofrendo quadros hemorrágicos leves moderados ou graves dependendo da atividade do FVIII circulante CHAVES RODRIGUES 2009 Sabese que o processo de coagulação é composto por uma série de reações bioquímicas seqüenciais cascata da coagulação envolvendo a interação de proteínas fatores de coagulação íons e células sanguíneas plaquetas que objetivam a formação do coagulo no qual o principal componente é a Fibrina PIO et al 2009 A hemofilia afeta principalmente indivíduos do sexo masculino e não tem cura conforme Caio et al 2001 a deficiência do fator VIII é denominada Hemofilia A HA sendo a mais frequente representando 85 dos casos cerca de 1 10000 enquanto a deficiência do fator IX representa 15 dos caso 130000 denominada Hemofilia B HB O quadro clínico da hemofilia A é marcado pela recorrência de hemorragias principalmente em articulações hemartroses e músculos hematomas podendo também ocorrer em outros locais do corpo e em casos mais graves hemorragias internas e do sistema nervoso central A frequência e a gravidade dos episódios hemorrágicos dependem do nível residual do fator VIII presente no plasma e sua respectiva atividade funcional É em função deste nível de concentração e de atividade que a hemofilia A é usualmente classificada PIO et al 2009 p1 A classificação da Hemofilia A de acordo com a severidade é aGrave com menos de 1 de coagulação b Moderado com 1 a 5 de coagulação e c Leve com coagulação de 5 a 40 PIO et al 2009 A Cascata de coagulação A cascata de coagulação Figura 1 foi proposta por Macfarlane Davie e Ratnoff em 1964 e aceita por mais de cinquenta anos apesar de possuir limitações para explicar os fenômenos ligados a hemostasia ou seja a fluidez do sangue após lesão vascular Ferreira et al 2010 p416 explicam que a coagulação ocorre por meio de ativação proteolítica sequencial de próenzimas por proteases do plasma resultando na formação de trombina que então quebra a molécula de fibrinogênio em monômeros de fibrina Os fatores de coagulação podem ser agrupados conforme suas funções e propriedades O grupo I ou do Fibrinogênio compreende os fatores I V VIII e XIII O grupo II ou Protrombínico tem a ação dos fatores II VII IX X proteína C e S O grupo III ou sistema de ativação por contato possui os fatores XII e XI o cininogênio de alto peso molecular e a precalicreina VERRASTRO 2005 Pode acontecer por duas vias a intrínseca e a extrínseca Com a ativação do fator XII se inicia a via intrínseca da coagulação que uma vez ativado aciona o fator XI e também a formação de cininas e com elas o sistema complemento concomitantemente há ativação do plasminogênio e a conversão do fator XII da via extrínseca em ativado O fator IX ativado forma com o fator VIII íons Ca e fosfolípide da plaqueta um complexo que ativa o fator X Já o fator X ativado se liga ao fator V cálcio e fosfolípide da plaqueta formando um segundo complexo que ativa o fator II o qual converte o fibrinogênio em fibrina VERRASTRO 2005 A forma alternativa para ativar o fator X sem a participação dos fatores XII XI IX e VIII como aponta Verrastro 2005 é a via extrínseca da coagulação Quando o tecido é lesado o fator liberado se liga ao cálcio e ao fator VII e assim ativam o fator X que é a via comum Figura 1 Cascata da Coagulação proposta por Macfarlane Davie e Ratnoff em 1964 adaptada por RODRIGUES et al 2012 O modelo atual da coagulação sanguínea mostrado na Figura 2 sugere a ocorrência de três fases distintas iniciação amplificação e propagação que ocorrem na superfície da célula portadora do FT Fator Tecidual e da plaqueta ativada conforme nos mostram Ferreira et al 2012 Neste modelo a hemostasia requer substâncias procoagulantes ativadas que permaneçam localizadas no sítio da lesão para a formação de tampão plaquetário e de fibrina neste local FERREIRA et al 2010 p417 Quando comparada à tradicional cascata o modelo baseado em superfícies celulares permite um maior entendimento do mecanismo fisiopatológico envolvido na hemofilia Por exemplo o modelo da cascata não explica por que a via extrínseca parece ser incapaz de produzir quantidades suficientes de FX para compensar parcialmente a deficiência de FVIII ou FIX FERREIRA et al 2010 p420 Figura 2 Novo modelo de Cascata de Coagulação baseada em superficies celulares traduzido e adaptado por FERREIRA et al 2010 p420 Ferreira et al 2010 descrevem as fases da nova Teoria da coagulação baseada em superfícies celulares 1 Fase de Iniciação Endotélio vascular e células sanguíneas circulantes são perturbadas ocorre interação do FVIIa derivado do plasma com o FT 2 Fase de Amplificação Trombina ativa plaquetas cofatores V e VIII e Fator XI na superfície das plaquetas 3 Fase de Propagação Produção de grande quantidade de trombina formação de tampão estável no sítio da lesão e interrupção da perda sanguínea 4 Fase de Finalização Processo de coagulação é limitado para evitar oclusão trombótica ao redor da área integra do vaso O modelo baseado em superfícies celulares permite um maior entendimento de como a hemostasia funciona in vivo e esclarece o mecanismo fisiopatológico de certos distúrbios da coagulação FERREIRA et al 2010 p420 As implicações praticas da proposta deste novo modelo são diretamente relacionadas aos testes laboratoriais de coagulação bem como a interpretação dos mecanismos fisiopatológicos dos distúrbios da coagulação tal como as hemofilias O novo modelo de cascata de coagulação baseado em superfícies celulares propõe que a Hemofilia seja basicamente uma deficiência de geração do Fator X ativado na superfície das plaquetas o que implicará falta de produção de trombina Ou seja portadores de Hemofilia apresentam as três primeiras fases da coagulação relativamente normais são capazes por exemplo de produzir o tampão plaquetário inicial no sítio do sangramento sendo entretanto incapazes de originar quantidade suficiente de trombina na superfície celular para estabilizar o coagulo de fibrina FERREIRA et al 2010 Breve histórico e ocorrência da doença De acordo com Pio et al 2009 o primeiro relato de hemofilia na literatura encontrase em um livro de condutas do povo judeu Talmude datado do século II dC no qual havia orientação de desobrigar da circuncisão crianças provindas de famílias nas quais já houvessem ocorrido mortes por hemorragia após esse procedimento No século X o médico árabe Khaalaf Ibn Abbas também conhecido como Albucasis descreveu uma enfermidade em que homens de uma certa aldeia sangravam até a morte após ferimentos relativamente pequenos MANSO et al 2005 p1 No século XIX a hemofilia passou a ter um registro mais rigoroso devido a disseminação da doença nas famílias reais européias descendentes da rainha Vitória da Inglaterra 1819 1901 Vitória teve nove filhos 4 homens e 5 mulheres desses Leopoldo era hemofílico e sugerese que Alicia e Beatriz eram portadoras já que netos e bisnetos da rainha nas casas reais da Espanha Alemanha e Rússia nasceram com a doença sendo o caso mais famoso o de Aléxis filho do Czar da Rússia com Alessandra neta da rainha Vitória MANSO et al 2005 p2 O registro da primeira transfusão de sangue é de 1840 em Londres feita pelo Dr Samuel Lane com o intuito de salvar uma criança hemofílica com sangramento pósoperatório Os hemofílicos tinham baixa expectativa de vida e os tratamentos eram poucos eficientes Assim a hemofilia tem mais de 1800 anos de história mas foi apenas com o desenvolvimento da bioquímica e genética ao longo do século XX que se pode saber mais sobre esta doença bem como desenvolver e aperfeiçoar tratamentos PIO et al 2009 O Brasil é o terceiro pais do mundo em número de portadores de coagulopatias conforme dados do Ministério da Saúde BRASIL 2015 No ano de 2005 a Federação Mundial de Hemofilia WFH recebeu dados de 49 paises que registravam na época 131264 hemofílicos Em 2007 a Coordenação de Política Nacional de Sangue e Hemoderivados CPNSH apontou a existência de 8168 pacientes cadastrados 6885 hemofilia A e 1283 hemofilia B O Brasil possui 29 centros de tratamento sendo o estado de São Paulo responsável pelo atendimento de mais de 50 desses casos MANSO et al 2005 Tratamentos e observações clinicas Caio et al 2001 apontam que o maior empecilho ao tratamento adequado para portadores de hemofilia é de natureza socioeconômica É imprescindível a busca de tratamento logo após sangramento articular prevenindo deformidades entre outros males As técnicas de engenharia celular têm avançado constantemente em 2006 RossiFerreira et al indicavam a produção de anticorpos monoclonais como aprimoramento do diagnóstico e produção de medicamentos para a terapêutica Os concentrados de FVIII purificados por meio de anticorpos monoclonais foram colocados no mercado no início dos anos 1990 porem sob altos custos uma vez que não são produzidos no Brasil Uma condição complicadora no tratamento de hemofílicos com concentrados de FVIII é a resposta imune a este fator que ocorre entre 10 e 30 dos pacientes Estes desenvolvem aloanticorpos e tornamse refratários a infusão do FVIII apresentando hemorragias mais freqüentes e ou mais graves em resposta imune à repetida administração da proteína exógena FVIII O tratamento disponível para esta condição é a imunotolerancia ou seja infusão freqüente de concentrados de FVIII com fins de induzir tolerância ao sistema imune do paciente Pio et al 2009 estimaram o custo deste tratamento em aproximadamente Cem Mil Dólares ao ano por paciente o que limita o acesso aos paises subdesenvolvidos Considerações Finais A Hemofilia A é uma doença genética de baixa ocorrência se comparada à outras patologias infectocontagiosas como a AIDS por exemplo desta forma ainda se tem longo caminho a percorrer no que diz respeito a tratamentos e políticas para atendimento destes pacientes contudo em comparação com outros países subdesenvolvidos o Brasil apresenta ótimo atendimento à estes pacientes com diagnóstico e tratamento integral pelo SUS Sistema Único de Saúde O Brasil foi considerado em 2007 o terceiro país em número de pacientes portadores de coagulopatias sendo menos de dez mil indivíduos caracterizados como portadores de Hemofilia A ou B naquela oportunidade O tratamento ainda mais utilizado é a administração de concentrados de FVIII e FIX Dados de 1998 apontam indicação do Ministério da Saúde por meio do Subcomitê Hemofilia da preconização de utilização de 30000 Ul paciente ano e para o ano de 1999 de 35000 Ul paciente ano com inclusão do concentrado de Fator VIII ativado recombinante O Manual de Hemofilia documento elaborado pelo Ministério da Saúde aponta todo o tratamento indicado para cada tipo de Hemofilia e grau de severidade desde seu diagnóstico e acompanhamento durante toda a vida do paciente Este documento indica as doses de fatores coagulantes a serem administradas apresentando inclusive um programa de administração domiciliar dos agentes hemostáticos orientações quanto ao manejo destes pacientes nas diversas situações cotidianas desde um procedimento odontológico até uma cirurgia orientações ao corpo clínico e aos familiares entre outras A existência deste documento não implica observância das praticas ali indicadas contudo representa um direcionamento estratégico de modo a prover o mínimo de qualidade de vida para estes pacientes Pesquisas recentes estão incluindo novidades na compreensão da patologia a partir do melhor entendimento da cascata de coagulação Eventos pouco conhecidos até a última década tem sido elucidados e certamente influenciando o tratamento como é o caso da resposta imune ao FVIII administrado que acabou abrindo caminho a apresentação da nova cascata de coagulação baseada nas superfícies celulares Ressaltase neste sentido a importância do incentivo a pesquisa nas Universidades e Centros Médicos de modo a proporcionar em curto prazo melhores soluções aos pacientes destas e de outras coagulopatias Referências Bibliográficas Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Atenção à Saúde Departamento de Atenção Especializada e Temática Manual de hemofilia 2 ed 1 reimpr Brasília Ministério da Saúde 2015 CAIO Vânia Maria et al Genética comunitária e hemofilia em uma população brasileiraCad Saúde Pública Rio de Janeiro v 17 n 3 p 595605 jun 2001 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0102 311X2001000300014lngptnrmiso acesso em 11 ago 2016 CHAVES Daniel G RODRIGUES Cibele V Desenvolvimento de inibidores do fator VIII na hemofilia A Rev Bras Hematol Hemoter São Paulo v 31 n 5 p 384390 2009 Disponível em httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS1516 84842009000500018lngptnrmiso acesso em 31 ago 2016 FERREIRA Cláudia Natália et al O novo modelo da cascata de coagulação baseado nas superfícies celulares e suas implicações Rev Bras Hematol Hemoter São Paulo v 32 n 5 p 416421 2010 Available from httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS1516 84842010000500016lngennrmiso Acesso em 21 ago 2016 MANSO Viviane Maria da Costa et al Panorama histórico e distribuição da hemofilia no brasil Rev In Encontro Latino Americano de Iniciação Científica 9 Encontro Latino Americano de PósGraduação 5 2005 São José dos Campos SP Anais São Jose dos Campos UNIVAP 2005 PIO Simone Ferreira OLIVEIRA Guilherme Corrêa de REZENDE Suely Meireles As bases moleculares da hemofilia A Rev Assoc Med Bras São Paulo v 55 n 2 p 213219 2009 Available from httpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS0104 42302009000200029lngennrmiso Acesso em 11 ago 2016 Rodrigues E S FernandesCastilho A Covas D T Fontes A M Novos conceitos sobre a fisiologia da hemostasia Revista da Universidade Vale do Rio Verde Três Corações v 10 n 1 p 218233 2012 ROSSIFERREIRA Rosana et al Obtenção e caracterização de anticorpo monoclonal murino antifator VIII da coagulação sangüínea Rev Bras Hematol Hemoter São José do Rio Preto v 28 n 2 p 97104 jun 2006 Disponível emhttpwwwscielobrscielophpscriptsciarttextpidS1516 84842006000200007lngptnrmiso acesso em 31 ago 2016 VERRASTRO T LORENZI TF WENDEL NETO S Hematologia e hemoterapia Fundamentos de Morfologia Fisiologia Patologia e Clínica São Paulo Atheneu 2005 HEMATOLOGIA HEMOFILIA QUESTÃO 1 Disserte sobre a hemofilia abordando os seguintes fatos Característica gerais da doença predomínio característica genética manifestações clínicas diagnóstico prognóstico e tratamento A Hemofilia tratase de uma coagulopatia hereditária ligada ao cromossomo X que resulta na baixa produção anormalidade no funcionamento ou até mesmo ausência dos fatores de coagulação VIII ou IX glicoproteínas plasmáticas que quando ausentes provocam hemorragias cuja intensidade irá variar de acordo com a concentração do fator circulante Tratase de uma doença sem cura que afeta predominantemente pessoas do sexo masculino As Hemofilias são classificadas de acordo com o fator de coagulação ausente Desta forma a Hemofilia A designa a deficiência do fator VIII sendo a mais frequente na população entre 80 e 85 dos casos e apresenta ainda uma classificação de acordo com a sua severidade nos tipos grave moderada e leve Já a Hemofilia B nomeia a ausência do fator IX Estando ligada ao cromossomo X a hemofilia é transmitida de uma mãe portadora para o filho A doença também pode ser originada através de uma mutação denominada de novo que pode ocorrer na mãe ou no feto tratandose de casos esporádicos que representam 30 dos casos Filhas de homens com hemofilia serão obrigatoriamente portadoras A Hemofilia é rara entre mulheres mas pode ocorrer devido a união de um homem hemofílico e uma mulher portadora Clinicamente a Hemofilia se manifesta pela recorrência de hemorragias que podem afetar músculos articulações órgãos internos e sistema nervoso central As hemorragias podem ocorrer de forma espontânea ou após traumas As manifestações classificadas como graves se apresentam por meio de hemartroses e hematomas onde as articulações mais afetadas são cotovelos joelhos tornozelos coxofemorais e ombros Estes sinais surgem em razão de pequenos traumas ou até mesmo de maneira espontânea As manifestações moderadas podem ser notadas por sangramentos que iniciam mesmo após pequenos traumas ou sangramentos prolongados Já as manifestações leves são notadas em resposta a traumas maiores e procedimentos O diagnóstico deve ser feito levando em consideração as formas esporádicas da doença que representam cerca de 30 dos casos Assim indivíduos que apresentem os sinais e sintomas característicos devem ser testados mesmo que não apresentem histórico familiar de hemofilia O teste pode ser realizado por meio de um coagulograma onde quando positivo o TTPa será maior com um TP dentro da normalidade Também será realizada a dosagem da atividade coagulante do fator VIII eou IX Neste sentido é importante realizar exames complementares para diagnóstico diferencial de outras doenças hemorrágicas como a doença de Von Willebrand O tratamento da Hemofilia visa à reposição dos fatores deficientes e de outros agentes hemostáticos como os concentrados de fatores coagulantes os hemoderivados e os concentrados recombinantes obtidos por meio de técnicas de biologia molecular O acetato de desmopressina DDAVP é um sintético similar à vasopressina que não possui efeitos vasopressores Desta forma ele é utilizado no tratamento em intercorrências hemorrágicas leves pois aumenta os níveis plasmáticos de fator VIII liberados das paredes vasculares além de aumentar também os níveis plasmáticos do fator de Von Willebrand e do ativador tissular do plasminogênio e a adesividade plaquetária Pode ser administrado por via intravenosa subcutânea ou intranasal sendo indicado para hemorragias leves a moderadas assim como na preparação para alguns procedimentos onde sangramentos são esperados O uso no entanto requer cuidados e supervisão já que o indivíduo pode apresentar efeitos colaterais como rubor facial cefaleia hipotensão hipertensão taquicardia retenção hídrica e hiponatremia Os antifibrinolíticos como o ácido tranexâmico e o ácido épsilonaminocaproico também são utilizados e conferem maior estabilidade ao coágulo Estes são efetivos no controle de hemorragias em mucosas utilizados sobretudo no preparo para procedimentos Seu uso também requer supervisão visto que os efeitos colaterais de náuseas vômitos e diarreia são comuns O tratamento da Hemofilia pode ser dividido em profilático e sob demanda A profilaxia consiste no uso de concentrado de fatores de maneira regular mesmo sem que haja um sangramento ativo a fim de manter as concentrações plasmáticas dos fatores elevada A profilaxia pode ser ainda classificada em primária secundária e terciária considerando a modalidade de reposição do fator Já o tratamento sob demanda admite o uso de concentrado de fator após um episódio hemorrágico As hemartroses hematomas e outros sinais e sintomas clínicos exigem tratamento paralelo à reposição de fatores tais como aplicação de gelo repouso compressão e intervenções cirúrgicas O prognóstico pode ser considerado reservado já que algumas complicações podem surgir em decorrência da própria doença ou do tratamento Assim as artropatias causadas pela doença consistem em uma resposta inflamatória do tecido sinovial e degeneração das cartilagens causando dor e perda de função As hepatites B e C e o HIV são complicações que podem surgir por meio do uso de hemoderivados contaminados no entanto graças às políticas de redução de riscos atualmente as infecções transfusionais estão praticamente erradicadas QUESTÃO 2 Relacione a Hemofilia e hemostasia descrevendo os mecanismos fisiológicos que são afetados nos pacientes doentes A hemostasia tratase de uma resposta fisiológica que busca prevenir e interromper hemorragias Este processo irá contar com algumas etapas que se utilizarão de mecanismos diversificados para evitar sangramentos O primeiro mecanismo que pode ser citado relacionase aos vasos sanguíneos que sofrem constrição reduzindo o fluxo e a permeabilidade vascular As plaquetas também irão aderir umas às outras e formar o tampão plaquetário Os fatores de coagulação também irão atuar com vistas a este fim Neste sentido existem três grupos de fatores de coagulação totalizando 14 elementos envolvidos numa cascata de reações que culminam na estabilização da fibrina Assim em indivíduos hemofílicos onde os fatores VIII ou IX estão ausentes reduzidos ou com seu funcionamento comprometido ocorre a quebra da cadeia de reações que estabilizam a fibrina a tornam insolúvel promovendo um coágulo mais estável já que estes fatores estão envolvidos numa cascata de reações de ativação afetando principalmente as vias intrínseca e comum resultando em hemorragias que podem iniciar até mesmo de maneira espontânea