Farmacoterapia I - Principios da Terapeutica e Farmacia Clinica

Farmacoterapia I Autora Jaqueline Rocha Borges dos Santos Videoaula Apresentação Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365082224 Videoaula Princípios da terapêutica Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365082277 Princípios da terapêutica 1 Os princípios da terapêutica estão agregados ao bom conhecimento de fisiologia e farmacologia considerados requisitos essenciais à aplicação da farmacoterapia na farmácia clínica Todavia nesse contexto essas áreas de saber exigem um foco clínico pensando no paciente e nas necessidades de estabelecer a farmacoterapia adequada Em farmácia clínica nos conceitos específicos sobre esse tema a participação do farmacêutico na escolha e decisão da farmacoterapia bem como na identificação de reações adversas e interações medicamentosas somente será possível se os conhecimentos e a clareza sobre os princípios farmacoterapêuticos estiverem bem alinhados e consolidados na sua formação Até mesmo a mais promissora das terapias farmacológicas irá fracassar em estudos clínicos se o fármaco for incapaz de alcançar o seu órgãoalvo em uma concentração suficiente para exercer um efeito terapêutico Muitas das características que tornam o corpo humano resistente a danos causados por invasores estranhos e substâncias tóxicas também limitam a capacidade dos fármacos modernos de combater os processos patológicos no paciente O reconhecimento de inúmeros fatores que afetam a capacidade de um fármaco de atuar em determinado paciente assim como a natureza dinâmica destes fatores com o passar do tempo é de suma importância à prática clínica GOLAN 2008 p 28 A primeira pergunta que fazemos e que desejamos saber se terá uma resposta positiva é o fármaco foi capaz de produzir um efeito farmacológico traduzido em efeito terapêutico esperado à melhora da doença apresentada pelo paciente Assim passamos a ter uma consciência maior de não somente se o efeito farmacológico conhecido reproduzirá de maneira fidedigna o conhecido mecanismo de ação mas também se a capacidade de demonstrar melhora da enfermidade apresentada pelo paciente foi de fato concretizada Além disso no processo farmacoterapêutico buscase saber desde a administração se o fármaco alcançará o efeito desejado O esquema abaixo figura 1 explicita as perguntas que devemos ter em mente para visualizar a resposta terapêutica Considerações gerais em farmacoterapia 11 Aliada a essas perguntas essenciais à garantia de um efeito farmacológico final a farmacoterapia preconiza a individualização da terapia medicamentosa Desse modo a seleção dos medicamentos para um paciente é condição essencial ao sucesso do tratamento Inúmeros fatores influenciam na escolha da terapia medicamentosa porém a primeira condição à seleção farmacoterápica consiste na presença de uma indicação clínica Isso quer dizer que o problema de saúde do paciente deve determinar a escolha da farmacoterapia Após o diagnóstico a partir do conjunto de sinais e sintomas de um paciente há a determinação do tipo de fármaco que será utilizado Além disso outros fatores inerentes ao paciente ou ao problema de saúde por ele apresentado podem definir a escolha da terapia dentre eles o estágio ou a intensidade da doença a história médica pregressa o uso concomitante de medicamentos e o custo dos medicamentos e o acesso a eles A individualização da farmacoterapia é necessária para que seja estabelecida a posologia correlacionada com a adequada análise clínica do paciente Figura 1 Etapas para obtenção da resposta terapêutica Fonte Adaptado de GrahameSmith e Aronson 2004 A efetividade da farmacoterapia é medida pela mudança no estado de saúde a partir do efeito farmacológico e das manifestações biológicas psíquicas e sociais decorrentes dessa mudança Essa mudança é chamada de desfecho Vale compreender ainda que os resultados do tratamento não advêm apenas dos efeitos intrínsecos do medicamento mas também da relação terapêutica profissionalpaciente do efeito placebo e da história natural da doença por exemplo A Organização Mundial da Saúde OMS propõe normas para a boa prescrição médica incluindo um processo de raciocínio clínico sistemático permitindo a melhor escolha do tratamento farmacológico com base na condição clínica do paciente Isso é válido para a prescrição feita por médico ou dentista bem como para o farmacêutico na seleção de medicamentos isentos de prescrição e também à automedicação responsável CORRER OTUKI 2013 p 30910 A figura 2 sinaliza características da farmacoterapia ideal considerando necessidade adesão terapêutica efetividade e segurança de um tratamento estabelecido Figura 2 Características da farmacoterapia ideal Fonte Correr e Otuki 2013 p 310 Videoaula Farmacocinética clínica Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365082324 A farmacocinética clínica constitui uma ciência de caráter multidisciplinar e de grande interesse na aplicação prática da farmacoterapia cujo objetivo principal é a individualização posológica e a otimização dos tratamentos farmacológicos com a finalidade de alcançar a máxima eficácia terapêutica com a mínima incidência de efeitos adversos Farmacocinética clínica 12 O uso empírico de fármacos baseado na estratégia de acerto e erro embasado na resposta clínica ou bioquímica diante da utilização deles não é possível em todos os casos sendo necessários métodos aplicados à situação individual de cada paciente A farmacocinética clínica é um desses métodos que nasceu como uma nova disciplina na década de 1960 sinalizando uma importante projeção clínica para o farmacêutico que atua em farmácia clínica e atenção farmacêutica Além de almejar melhorar a terapia de maneira incisiva utilizando critérios farmacocinéticos a farmacocinética clínica visa também traçar o desenho inicial da posologia em pacientes concretos em função de diversos parâmetros como informação sobre o perfil cinético do fármaco processo patológico tratado e variáveis demográficas fisiopatológicas e clínicas do paciente Outra função corresponde ao controle ou reajuste do esquema posológico quando necessário com o propósito de individualizar a terapia ou seja adaptála às necessidades do paciente Para tanto a monitorização das concentrações séricas do fármaco CALVO et al 2002 fazse presente na prática da farmácia clínica assessorando a determinação da farmacoterapia adequada A figura 3 representa esquematicamente o papel da farmacocinética clínica no desenho e no controle do esquema posológico Para que a aplicação prática da farmacocinética clínica seja uma rotina incorporada aos princípios farmacoterapêuticos a clareza de conhecimento de suas etapas é considerada imprescindível Dentre as etapas da resposta terapêutica após a fase farmacêutica está a fase farmacocinética Sabidamente temse absorção distribuição biotransformação e excreção Quando o fármaco passa pela fase farmacêutica entendese que as moléculas estão prontas para ser absorvidas Naturalmente o pka do fármaco e o pH do meio representarão dois fatores que aliados Figura 3 Papel da farmacocinética clínica na esquematização e no controle da posologia determinada na farmacoterapia Fonte Adaptado de Calvo et al 2002 mostrarão como aquele será absorvido Para tanto existem diversas formas de transporte conhecidas como difusão passiva difusão ativa difusão facilitada e em raras situações pinocitose Para um fármaco produzir efeito farmacológico e consequentemente demonstrar eficácia corroborada com a demonstração clínica de melhora dos sintomas apresentados pelo paciente deve exibir capacidade para atravessar as nossas barreiras fisiológicas com característica lipoproteica A começar pela absorção são requeridos alguns tipos de transporte conforme destacado no parágrafo anterior com o propósito de favorecer a chegada do fármaco à corrente sanguínea Vale recordar conforme Golan 2009 p 29 O conhecimento dessa etapa apresenta implicações importantes à farmacoterapia Considerando que as células eucariotas apresentam uma complexa compartimentalização dependendo do alvo biológico será necessário que um fármaco atravesse diversos compartimentos celulares Cada um deles representará uma barreira físicoquímica considerando a natureza química do fármaco e sua permeabilidade através da bicamada lipídica A presença de transportadores específicos e diferenças de concentrações iônicas será também um determinante para o fármaco atingir o alvo biológico De qualquer maneira as propriedades anfifílicas da bicamada lipídica representam o fatorchave que determinará a livre passagem de um fármaco através dos dois folhetos da membrana Essa colocação consolidase quando pensamos que um fármaco análogo a um hormônio esteroide que se caracteriza por apresentar estrutura química derivada do colesterol e consequentemente apresenta uma natureza não polar pode se difundir facilmente através da membrana conseguindo ultrapassar a barreira de solubilidade a compostos polares que oferece a porção central da bicamada lipídica Por outro lado para vários fármacos que pela sua estrutura química correspondem a moléculas de tamanho molecular maior e com características Todas as células humanas são delimitadas por uma membrana com dupla camada lipídica A membrana é composta por lipídios hidrofóbicos na forma de cerne e possui uma superfície hidrofílica em contato com os ambientes extracelulares e intracelulares aquosos Os componentes lipídicos das membranas biológicas consistem fundamentalmente em moléculas anfifílicas onde estão inseridos os fosfolipídios e colesterol por exemplo Além dos componentes lipídicos as membranas biológicas contêm numerosas proteínas diferentes localizadas apenas na superfície extracelular ou intracelular ou as proteínas transmembrana que penetram através da dupla camada lipídica ficando expostas a ambas as superfícies da membrana hidrossolúveis a passagem através do núcleo hidrofóbico das cadeias de hidrocarboneto dos fosfolipídios das bicamadas lipídicas representará um impedimento que dificultará o processo de difusão simples Nessa situação transportadores localizados nas membranas biológicas facilitam o transporte deste tipo de fármacos diminuindo o impedimento energético que representaria transportar uma molécula por um meio de natureza físicoquímica diferente Estes transportadores são de natureza proteica Correspondem a estruturas transmembrana pertencentes à superfamília do carreador ligado a solutos humano SLC incluindo 43 famílias de proteínas como as famílias do transportador de ânions orgânicos OAT e o transportador de cátions orgânicos OCT De um ponto de vista termodinâmico existe uma barreira energética que faz com que a passagem de moléculas através de meios com natureza físicoquímica diferente não seja espontânea Nesse sentido a ligação de fármacos hidrossolúveis às proteínas transportadoras conduz alterações conformacionais nelas o que leva a que mudem de maneira transitória e reversível sua estrutura carregando o fármaco no seu interior em uma verdadeira cavidade que apresenta resíduos de aminoácidos de natureza polar compatíveis com a da substância transportada Dessa maneira a molécula é transportada através da membrana aproveitando a cinética do transportador e diminuindo o empecilho energético próprio da repulsão derivada da insolubilidade do fármaco no ambiente lipídico Esse processo é denominado de difusão facilitada Quando o processo de transporte é executado por transportadores cuja função se encontra acoplada à hidrólise de ATP ou a gradientes eletroquímicos que para serem mantidos precisam de gasto energético dizse que o processo de difusão é de tipo ativo O resultado final do processo é o deslocamento do fármaco do meio extracelular para o intracelular onde poderá exercer seu efeito logo após se desligar da proteína transportadora Alternativamente alguns fármacos podem se ligar a receptores específicos de membrana Nesses casos o processo de internalização acontece por um processo de endocitose Isso significa que o fármaco terá acesso ao interior celular por meio de vesículas endocíticas que em geral fazem parte de uma via de reciclagem de membranas e de proteínas da membrana plasmática Uma vez no interior celular o fármaco liberase da proteína receptora de membrana ficando disponível no citosol GOLAN 2009 definindo a conhecida pinocitose O transporte que não exige gasto de energia tampouco conta com auxílio de proteínas é conhecido como difusão passiva Essa descrição inicial da primeira etapa da farmacocinética acerca dos tipos de transporte pela membrana relata brevemente uma consideração importante à absorção de fármacos É interessante lembrar que o processo de compartimentalização celular leva à formação de gradientes eletroquímicos através das membranas biológicas Nesse sentido dependendo da carga do fármaco que define a sua natureza ácida ou básica fenômenos de atração e repulsão eletrostática acontecerão determinando assim o sequestro por pH na membrana É sabido que um fármaco com caráter ácido é mais bem absorvido em meio cujo pH é acido e viceversa um fármaco com caráter básico é mais bem absorvido em meio com pH básico Naturalmente isso colabora com a velocidade de absorção ou seja chegada à corrente sanguínea justificando a biodisponibilidade Evidentemente outros fatores colaboram com chegada do fármaco à corrente sanguínea como tamanho da partícula adjuvantes farmacotécnicos patologias preexistentes no trato gastrintestinal Ela é possibilitada pelos tipos de transportes já explicitados anteriormente Quando falamos de moléculas na corrente sanguínea logo pensamos na etapa de distribuição do fármaco É conhecido o grau de afinidade de fármacos com proteínas plasmáticas sendo que a principal proteína no plasma é a albumina Há também a glicoproteína αácida e a βglobulina a qual apresenta um aumento de quantidade em enfermidades Para os princípios de farmacoterapia compreender bem essa etapa é sinônimo de correlação com efeito terapêutico uma vez que o aumento desse efeito gerado por interações medicamentosas e até mesmo por quadros de hipoalbuminemia exemplifica tal importância Obviamente moléculas de fármaco não ficarão eternamente no organismo Diante desse lógico princípio para a eliminação de um fármaco ocorrerão as etapas denominadas biotransformação ou metabolização e excreção O objetivo na biotransformação é tornar as moléculas de fármacos mais hidrossolúveis para que sejam excretadas Para tanto são necessárias enzimas que auxiliam na metabolização deles Essa etapa pode ocorrer em vários locais do organismo como nos rins na parede do intestino no plasma e especialmente no fígado devido à grande quantidade de enzimas A biotransformação possui duas etapas fase I e fase II Na fase I enzimas metabolizam moléculas de fármacos sendo que os processos mais comuns nessa etapa são oxidação redução e hidrólise Na fase II os metabólitos de fármacos oriundos da fase I formarão conjugados por exemplo com o denominado glucuronil pelo processo conhecido por glicuronidação Ainda importante para os princípios de farmacoterapia é saber que metabólitos de fármacos podem ser ativos não somente inativos Os metabólitos ativos ainda continuam produzindo efeito farmacológico Nessa etapa os fármacos denominados prófármacos serão ativados por enzimas e por conseguinte começarão a produzir efeito farmacológico Só depois ocorrerá a excreção A principal excreção é renal Porém ela também pode ocorrer por fezes suor saliva leite materno e sêmen Na excreção renal a grande maioria dos metabólitos de fármacos já com característica maior hidrossolúvel chegarão ao néfron por passagem através da parede do túbulo contorcido proximal No túbulo contorcido distal o pH do meio interfere favorecendo mais rápida excreção ou promovendo reabsorção Aqui vale o princípio já colocado na absorção porém com foco na excreção fármacos com caráter ácido serão excretados mais rapidamente em meio cujo pH é básico e viceversa Logo se o fármaco apresenta um pKa semelhante ao pH do meio será reabsorvido Esse conhecimento é essencial para que possamos discutir uma farmacoterapia estabelecida pois não são raros os casos de pacientes com insuficiência hepática ou renal e essas são situações que exigem um reajuste de dose Videoaula Margem terapêutica Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365082387 A margem terapêutica ou margem de segurança demonstra quanto um fármaco é seguro projetando a faixa terapêutica desde a dose mínima eficaz em produzir efeito farmacológico até a máxima dose já considerada tóxica Do ponto de vista matemático a margem terapéutica corresponde ao quociente da dose tóxica dividida pela dose terapêutica Outro índice comumente utilizado corresponde ao chamado índice terapêutico IT Este corresponde ao quociente da dose letal da droga para 50 da população a chamada DL sobre a dose efetiva mínima para 50 da população ou DE De um IT baixo intuise que pode se tratar de um fármaco que alcance níveis tóxicos com facilidade Tal é o caso da digoxina e da varfarina Farmacocinética clínica 12 Margem terapêutica 121 50 50 Se no momento de desenvolver um fármaco o fim objetivado é a eficácia terapêutica a segurança dele compõe também um objetivo fundamental Porém esse balanço é relativo desde que dependendo da dose todo fármaco pode ter tanto um papel benéfico quanto um prejudicial Nesse sentido dizse que quanto mais ampla seja a chamada margem de segurança do fármaco isto é a diferença entre uma dose eficaz e uma que pode desencadear efeitos secundários graves maior será o índice terapêutico dele Em outras palavras executará o efeito desejado minimizando a possibilidade de efeitos perigosos para a saúde Todavia pode existir a situação em que um determinado fármaco possua essa janela terapêutica estreita Nesse caso o médico o prescreverá exclusivamente na situação em que não exista alternativa mais segura De maneira geral um fármaco com essa característica no que tange à margem de segurança estreita ou nula deve ser evitado na utilização terapêutica De acordo com o parágrafo anterior os melhores fármacos serão aqueles que são eficazes e ao mesmo tempo de modo geral seguros Um exemplo a ser citado neste caso corresponde à penicilina Desconsiderando pessoas que apresentam reações de hipersensibilidade a esse antibiótico alergia ela não é tóxica em doses elevadas Sedativos como o triazolam e o temazepam são fármacos que apresentam margens de segurança maiores em comparação com outras drogas do gênero Já no caso dos barbitúricos encontramos o cenário oposto em que doses elevadas na utilização como como hipnóticos podem interferir com a respiração e consequentemente a ventilação do paciente alterar o ritmo cardíaco e eventualmente causar a morte Também podemos citar a varfarina que apresenta um IT baixo alcançando rapidamente níveis tóxicos Ela é utilizada na prática clínica como anticoagulante todavia pelos fatos mencionados pode levar ao risco de causar hemorragias no paciente É por isso que se faz necessário o monitoramento frequente dos pacientes tratados com o fármaco para assim determinar se a dose administrada está executando um efeito anticoagulante dentro do limiar seguro Outro exemplo interessante é o da clozapina Esse fármaco corresponde a um antipsicótico atípico utilizado em pacientes com esquizofrenia Se bem que é certo que não apresenta os efeitos colaterais observados com os antipsicóticos típicos a clozapina pode induzir uma diminuição na produção de glóbulos brancos deixando o paciente mais suscetível a infecções Por isso e tal como o caso da varfarina os pacientes submetidos ao tratamento com ela precisam de um monitoramento constante por hemograma para determinar se a dose utilizada está causando o efeito indesejado De acordo com a Organização Mundial da Saúde OMS um fármaco é considerado seguro quando o índice terapêutico é maior ou igual a 10 Logo fármacos com índice terapêutico abaixo de 10 não são considerados seguros RANG et al 2008 GILMAN et al 2007 O cálculo do índice terapêutico IT é representado pela seguinte fórmula Videoaula Estudo sobre os mecanismos de ação Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365082434 Na discussão sobre princípios de farmacoterapia o conhecimento acerca dos mecanismos de ação é considerado outro importante requisito Para promover efeito farmacológico considerando que moléculas de um fármaco estão biodisponíveis devese entender bem como aqueles acontecerão Para tanto os alvos para ação dos fármacos serão rememorados à luz da relação com os princípios farmacoterapêuticos Para produzir efeito farmacológico os fármacos atuam nos denominados receptores Se analisarmos esta palavra de maneira filosófica todos os alvos para ação de fármacos recebem uma molécula que produzirá um efeito ou por imitação do efeito endógeno ou por bloqueio e diminuição de um efeito endógeno produzido Mas além dos receptores são empregados outros Estudo sobre os mecanismos de ação 13 nomes para diferentes estruturas também consideradas alvos para ação dos fármacos Essas outras estruturas são enzimas canais iônicos e moléculas transportadoras O receptor é uma proteína localizada na superfície de tecidos órgãos células ou até mesmo de modo intracelular Ele é o principal alvo para ação dos fármacos circunstância na qual se empregam os termos agonista e antagonista O termo agonista referese ao fármaco que ativa um determinado receptor enquanto o termo antagonista ao que bloqueia um receptor impedindo que um ligante endógeno ou uma substância exógena o ative Na verdade o antagonista impede a ativação do receptor e por essa razão não produz resposta tecidual Isso indica que os sistemas acoplados ao receptor ou canal iônico ou proteína G por exemplo não serão ativados e não desencadearão um potencial de ação e tampouco ativação de uma cascata bioquímica intracelular Ao contrário um fármaco agonista ativa um receptor e produz uma resposta tecidual Isso quer dizer que se o receptor está acoplado a um canal iônico haverá a propagação de impulso elétrico por influxo de íons conduzindo a despolarização ou hiperpolarização dependendo do íon envolvido com o sistema Do ponto de vista da farmacoterapia podese relacionar uma enormidade de fármacos que atuam dessas duas formas a começar pelos que agem no sistema nervoso autônomo existem fármacos agonistas de receptores adrenérgicos e agonistas de receptores colinérgicos Ao mesmo tempo existem antagonistas nesses mesmos receptores Há receptores intracelulares que também constituem alvo para ação dos fármacos Como exemplo de fármacos que atuam de modo intracelular estão os antiinflamatórios esteroides AIEs conhecidos como corticoides Esses fármacos ligamse a um receptor esteroide localizado no citoplasma de uma célula A partir dessa ligação formase um dímero que migrará para o núcleo da célula inibindo transcrição de genes como o que dá origem à COX2 Os fármacos que atuam em enzimas majoritariamente as inibem Um exemplo clássico são os antiinflamatórios não esteroides AINEs Eles inibem de maneira irreversível a enzima cicloxigenase COX Outro exemplo são os fármacos inibidores da enzima conversora de angiotensina IECAs que inibem como o próprio nome sinaliza a enzima que converte ou catalisa angiotensina I em angiotensina II Os canais iônicos conforme colocado também podem ser alvos para ação dos fármacos De maneira geral fármacos que atuam em canais iônicos inibemnos Para exemplificar os anestésicos tanto locais como gerais inibem o canal iônico impedindo a propagação de impulso elétrico diante da ativação de fibras nervosas Essa propagação torna uma fibra sensibilizada e portanto sensível a estímulos conduzindo à sensação dolorosa Nesse contexto a diferença entre um anestésico local e um geral é que este atua em canais iônicos relacionados com sistemas de neurotransmissão no sistema nervoso central Por fim as moléculas transportadoras também correspondem a um alvo para ação dos fármacos que as inibem Como exemplo estão os antidepressivos inibidores seletivos da recaptura ou recaptação de serotonina ISRS como a fluoxetina Outro exemplo são os fármacos que inibem o cotransporte de Na K 2Cl no ramo ascendente da alça de Henle denominados diuréticos de alça e também os que inibem o cotransporte de Na K Cl no túbulo distal denominados diuréticos tiazídicos GOLAN 2009 RANG et al 2008 GILMAN et al 2007 O conhecimento acerca desses alvos para ação constitui peça fundamental ao entendimento de princípios de farmacoterapia uma vez que devemos saber bem como e onde os fármacos estão atuando para discutir a farmacoterapia com mais propriedade e segurança Farmacoterapia da diabetes 2 Quando nos referimos ao diabetes intuitivamente se pensa que corresponde exclusivamente a uma doença metabólica decorrente da chamada dieta ocidental rica em gorduras e carboidratos característica dos países industrializados e associada aos padrões de consumo alimentar do século XX Todavia há relatos de mais de 3 000 anos feitos pelos egípcios nos quais se estabeleciam sintomas semelhantes aos do diabetes mellitus do tipo I poliúria A palavra diabetes vem do grego como definição de excessiva descarga de urina Já o conceito mellitus fazia alusão à origem latina da palavra mel ou doce Em outras palavras era um quadro clínico descrito por duas grandes características poliúria e excesso de açúcar na urina AHMED 2002 Formalmente o diabetes mellitus corresponde a uma síndrome em que há alterações no metabolismo de carboidratos gorduras e proteínas causados seja pela falta de secreção de insulina seja por uma diminuição na sensibilidade dos tecidos periféricos à ação do hormônio GUYTON HALL 2006 A grande distinção que existe entre o diabetes mellitus do tipo I e o do tipo II é a dependência da insulina Esta corresponde ao principal hormônio que controla o metabolismo da glicose e é produzida e secretada pelas células beta pancreáticas localizadas nas ilhotas de Langerhans do pâncreas endócrino O tipo I tem sido denominado também como diabetes mellitus dependente de insulina IDDM do inglês insulindependent diabetes mellitus sendo causado pela perda da secreção de insulina Por sua vez o tipo II também chamado de diabetes mellitus não dependente de insulina NIDDM do inglês noninsulindependent diabetes mellitus é causado nos seus estágios iniciais pela diminuição da sensibilidade à insulina por parte dos tecidos periféricos fígado músculo tecido adiposo quadro conhecido como resistência à insulina Ambos os tipos de patologias serão tratados na continuação Aspectos gerais sobre diabetes mellitus tipos 1 e 2 21 Videoaula Diabetes mellitus 1 Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365082472 O diabetes mellitus do tipo 1 DMT1 corresponde a uma doença que na maioria dos casos tem uma origem autoimune isto é o paciente como consequência de susceptibilidades genéticas assim como fatores ambientais apresenta uma desregulação do sistema imune o que leva à geração de anticorpos que reconhecem antígenos próprios Nesse caso tais antígenos correspondem a proteínas da célula beta pancreática que acaba sendo alvo de uma resposta imune anômala que conduz a destruição celular e em consequência à perda da secreção de insulina Dados sugerem que entre 60 e 90 dos casos de pacientes do Reino Unido que faleceram seis meses após o diagnóstico da doença apresentaram infiltração linfocitária das ilhotas pancreáticas e destruição da célula beta FOULIS et al 1986 Diabetes mellitus do tipo 1 22 Antecedentes 221 A suscetibilidade a desenvolver diabetes mellitus do tipo I tem sido reconhecida como de origem hereditária A ocorrência de pacientes com menos de cinco anos é um sinal de alta incidência familiar de fato irmãos de pacientes que foram diagnosticados com a doença antes dessa idade possuem um risco três a cinco vezes maior de desenvolver diabetes antes dos 20 anos do que irmãos de pacientes diagnosticados com DMT1 entre 5 e 15 anos Suscetibilidade genética fatores ambientais e epidemiologia do diabetes mellitus do tipo 1 222 Interessantemente os marcadores genéticos por trás da doença são múltiplos e variam de acordo com o background genético de diversos grupos humanos O loci que tem sido amplamente estudado pelo seu envolvimento com DMT1 corresponde ao antígeno leucocitário humano HLA do inglês human leukocyte antigen Particularmente o denominado alelo DR tem sido relacionado com a predisposição a DMT1 Em estudos efetuados nos Estados Unidos com uma coorte de mais de mil pacientes com DMT1 95 deles expressaram pelo menos um alelo HLADR3 eou HLADR4 O grau de envolvimento que esse alelo tem com o desenvolvimento da doença tem sido considerado significativo desde que 40 dos pacientes com DMT1 são heterozigotos para HLADR3 e DR4 sendo que só 3 da população é heterozigota para esses alelos Todavia o alelo DR3 não tem sido relacionado com o desenvolvimento da DMT1 em populações afroamericanas desde que 30 dos casos nesse grupo humano não o apresentam GAN ALBANESEONEIL HALLER 2012 Apesar do amplo conhecimento existente em relação às causas genéticas por trás do DMT1 é indubitável que essa doença se rege pelo mesmo princípio elementar descrito pela genética clássica em que o fenótipo neste caso o desenvolvimento de DMT1 dáse pela soma de fatores genéticos com fatores ambientais Dentre os fatores ambientais tem se estabelecido que dieta exposição a certas proteínas do leite de vaca deficiência de vitamina D infecções virais rubéola caxumba entre outros têm relação com o desencadeamento do DMT1 Todavia ainda hoje não há dados que afirmem com certeza os elementos que induzam o desencadeamento da doença De um ponto de vista epidemiológico ao fazer uma comparação entre ambos os tipos de diabetes e considerando as características pandêmicas que tem adquirido o DMT2 tema que será analisado na seção seguinte esta possui a maior parte dos casos de DM sendo a minoria correspondente a DMT1 De fato de acordo com a Associação Americana de Diabetes ADA do inglês American Diabetes Association em estudo realizado em 2009 davase conta de que 5 10 do total de casos de DM corresponde ao DMT1 ADA 2009 Ainda considerando que a quantidade de casos de DMT2 em adolescentes e crianças tem aumentado como consequência das mudanças nos hábitos alimentares e do sedentarismo é o DMT1 a doença que se apresenta mais distribuída nessa faixa etária razão pela qual também foi chamada de diabetes juvenil Dois estudos realizados nos últimos 20 anos um pela Organização Mundial da Saúde o estudo DIAMOND e o outro pelo Centro de Controle de Doenças dos Estados Unidos o estudo SEARCH determinaram que nesse período ocorreu um aumento do número de casos de DMT1 em comparação com 30 anos antes Esse aumento tem se caracterizado conforme se espera da fisiopatologia da doença que será estudada adiante pelo maior número de casos antes dos 20 anos Interessantemente a incidência da doença é diferencial segundo o grupo humano observandose maior quantidade de casos em populações da América do Norte 11 a 25 novos casos por cada 100 mil pessoas por ano e da Europa 4 a 41 casos por cada 100 mil pessoas por ano e menor quantidade na África 1 a 9 casos por cada 100 mil pessoas por ano e América do Sul menos de um caso até 10 casos por cada 100 mil pessoas por ano DIAMOND PROJECT GROUP 2006 A característica mais distintiva do DMT1 é a perda progressiva das células beta pancreáticas o que leva naturalmente a menor quantidade de insulina secretada e aumento da glicemia Se pudermos estabelecer temporalmente todos os eventos que levam à destruição dessas células observaremos que é um processo que leva anos para acontecer Os eventos que se sucedem nesse período de tempo são descritos na figura 4 De acordo com a figura 4 podemos observar que há uma série de eventos que acontecem em cada uma das etapas progressivas da doença O estágio inicial região 1 corresponde a um período assintomático em que o futuro paciente possui uma predisposição genética que o vai levar a desenvolver o DMT1 sempre que se apresente algum fator ambiental que atue como um gatilho aos primeiros episódios da doença Decurso da doença diagnóstico e características clínicas 223 Figura 4 Progressão do DMT1 em termos da perda de células beta Legenda os números sinalizam os diferentes estágios da doença desde um estado inicial assintomático 1 até um estagio avançado 6 Fonte Adaptado de Davidson 1998 Os fatores ambientais sinalizados na região 2 da figura 4 tal como foi comentado anteriormente ainda continuam sendo um tema de discussão sobre qual o verdadeiro impacto de determinados agentes na ativação da doença De qualquer maneira após esse ponto começa uma deterioração progressiva que levará à diminuição constante da massa de células beta pancreáticas Esse dano terá um caráter irreversível dado que não há regeneração dessas células Há indícios que apontam para a possibilidade da recuperação delas a partir de células progenitoras localizadas em ductos pancreáticos após o tratamento com o fator de crescimento de tecido conectivo GUNEY et al 2011 De qualquer maneira a taxa de perda celular é muito maior que a de recuperação celular A fase 3 sinalizada no gráfico anterior evidencia que começam a aparecer sinais de anomalias imunológicas correspondentes à produção de autoantígenos direcionados contra antígenos específicos das ilhotas pancreáticas O aparecimento desses autoanticorpos dáse em etapas assintomáticas antes do desenvolvimento da doença mas já quando surgem os primeiros sintomas do DMT1 é possível achar um ou mais deles que se mostram marcadores úteis de um ponto de vista clínico Saber quantos tipos diferentes o paciente apresenta confere informação do nível de risco em que se encontra Alguns desses marcadores são Autoanticorpos anticélulas da ilhota pancreática ICA do inglês islet cell autoantibody Autoanticorpos antienzima ácido glutâmico descarboxilase GADA do inglês glutamic acid descarboxilase autoantibody Autoanticorpos associados a insulinomas IA2A do inglês insulinoma associated 2 autoantibodies Autoanticorpos antiinsulina IAA do inglês insulin autoantibodies Interessantemente nessa fase o processo de secreção de insulina ainda continua normal o que permite a manutenção da glicemia tal como é retratado na fase 4 da figura Isso se deve ao fato de as células beta que ainda não foram destruídas pela resposta autoimune incrementarem a função secretória para assim garantir a manutenção da glicemia Porém a persistência no tempo dessa sobrecarga das células remanescentes leva à exaustão delas e à perda final da sua função ao mesmo tempo em que também viram alvo da resposta autoimune Dessa maneira o paciente progride às fases 5 e 6 do gráfico em questão apresentando as seguintes características clínicas Aumento da concentração da glicose no sangue a diminuição significativa de insulina leva à diminuição da eficiência com que os tecidos utilizam a glicose levando a um aumento da glicemia a níveis que vão de 300 até 1200 mg100 mL Perda da glicose pela urina o aumento da concentração da glicose no sangue leva a quantidade filtrada nos túbulos renais a níveis maiores que os que podem ser reabsorvidos sendo o excesso eliminado pela urina Em condições de pacientes não tratados com insulina e apresentando concentrações plasmáticas entre 300 e 500 mg de glicose por 100 mL 100 g ou mais de glicose podem ser eliminadas pela urina por dia Aumento da concentração de glicose plasmática leva à desidratação esse aumento traz consigo o aumento da pressão osmótica nos fluidos extracelulares aumentando a transferência de água para eles desde as células Isso junto com o fenômeno de diurese osmótica isto é o excesso de glicose no filtrado renal diminui a reabsorção de fluidos e conduz ao aumento maciço da perda de água pela urina Alta glicemia crônica leva ao dano tissular induz o dano estrutural de tecidos levando a um aumento de risco de infarto retinopatias neuropatia periférica entre outros Aumento do uso de proteínas a impossibilidade de utilizar glicose como fonte de energia leva ao aumento da utilização de proteínas conduzindo a quadros como astenia e polifagia Tratamento 3 Na insulinoterapia pode ser usada insulina proveniente de três fontes a saber bovina suína e humana A intitulação da insulina como de ação ultracurta ou ultrarrápida curta ou rápida intermediária lenta e ultralenta tem relação com o tempo de meiavida e o início de ação Proporcionalmente temos desde um início de ação mais rápido com tempo de meiavida menor até um início de ação mais lento com tempo de meiavida maior Esse fato é interessante para o raciocínio da farmacoterapia a ser definida e estabelecida pois quando se deseja a manutenção dos níveis glicêmicos ao longo do dia podese pensar em uma insulina de ação lenta porém se o objetivo é reduzir mais ainda os níveis glicêmicos devido ao considerável aumento da glicemia como no estado pósprandial podese administrar uma insulina de ação curta ou ultracurta Saber monitorizar bem os níveis glicêmicos correlacionandoos com a alimentação e a utilização de insulina é a principal chave para designar a farmacoterapia adequada Com o bom manejo da administração de insulinas considerando o início de ação e o tempo de meiavida é apropriado dizer que o paciente insulinodependente não precisa se privar de alimentos que causem hiperglicemia Basta apenas dosálos no cotidiano ou melhor comer com moderação A tabela 1 esclarece os tipos de insulina existentes bem como algumas características farmacológicas importantes em relação à duração e ao estabelecimento da farmacoterapia Tabela 1 Tipos de insulina e algumas características farmacológicas para determinar a farmacoterapia Insulinas Início de ação Efeito máximo Duração De ação ultracurta lispro Humalog 515 minutos Menos de 12 horas 24 horas De ação ultracurta aspart Novorapid 515 minutos Menos de 1 hora 35 horas De ação curta regular 3060 minutos 23 horas 57 horas De ação intermediária NPH 12 horas 612 horas 1820 horas Longa lenta e ultralenta 24 horas 814 horas 1836 horas Insulinas Início de ação Efeito máximo Duração De ação ultralenta glargina Lantus 2 horas Não apresenta Até 24 horas De ação ultralenta detemir Levemir 12 horas 6 horas Máximo de 24 horas dose dependente Fonte Korolkovas e França 2012 Além dessas ainda existe insulina de ação mista com o propósito de controlar a glicemia pós prandial com insulina de ação curta ou ultracurta bem como o controle da glicemia basal com insulina de ação intermediária lenta ou ultralenta de acordo com as características que seguem 1 10 regular e 90 NPH 2 20 regular e 80 NPH 3 30 regular e 70 NPH 4 50 regular e 50 NPH 5 75 lispro protamina de ação intermediária ou NPH 25 lispro de ação rápida 6 70 aspart protamina de ação intermediária 30 aspart solúvel de ação ultrarrápida Videoaula Diabetes mellitus 2 Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365082513 Diabetes mellitus tipo 2 31 O diabetes mellitus do tipo 2 DMT2 é a forma mais comum de diabetes correspondendo a aproximadamente 9095 dos casos Segundo dados da Federação Internacional de Diabetes IDF do inglês International Diabetes Federation atualizados em 2012 mundialmente há 371 milhões de pessoas com diabetes Nesse sentido os números são assustadores como consequência de diabetes em 2012 vieram a óbito 48 milhões de pessoas e foram gastos mais de 471 bilhões de dólares Só no Brasil foram registrados mais de 13 mil novos casos de diabetes nesse ano e estimase que surgiram mais de 6000 não diagnosticados A característica que distingue o DMT2 do DMT1 é um aumento na concentração plasmática de insulina hiperinsulinemia como consequência de uma resposta compensatória da célula beta frente à resistência dos tecidos periféricos à ação da insulina O DMT2 é uma doença metabólica que tem aumentado de maneira assustadora como consequência de uma série de fatores como veremos mais à frente Dos 371 milhões de casos atuais no nível mundial a projeção para o ano 2030 é de quase 440 milhões enquanto que se estima que a quantidade de pessoas com alterações de tolerância à glicose será de mais de 470 milhões Um dos fatores preponderantes responsáveis pelo início da doença é o chamado estilo de vida ocidental Todavia a distribuição mundial aponta que em países asiáticos como consequência da expansão econômica e das mudanças nos hábitos alimentares e tipos de trabalho diminuição do trabalho físico com aumento do sedentarismo a doença tem aumentado de maneira alarmante compondo 60 dos casos de diabetes a nível mundial CHAN et al 2009 Antecedentes 311 Epidemiologia e fatores que promovem o desenvolvimento do DMT2 312 Antes de começar a discutir sobre a fisiopatologia do DMT2 é importante entender como acontece o controle da glicemia Os dois fatores de maior importância no controle glicêmico são a secreção de insulina e a recaptura de glicose nos tecidos periféricos isto é músculo tecido adiposo e fígado A alteração nesses eventos biológicos encontrase diretamente relacionada com a progressão desde os estados iniciais até o desenvolvimento do DMT2 Vamos analisar como ocorre a progressão da doença É importante esclarecer que mesmo em estados iniciais da patologia o fato de observar que a célula beta continua secretando insulina até mesmo em níveis superiores não significa que a sua função permanece normal ao contrário Isso acontece como consequência da resistência à Fisiopatologia do DMT2 313 insulina acontecimento que precede e contribui de maneira importante para o desenvolvimento de DMT2 Em termos celulares o efeito da insulina devese a três fatores união do hormônio com o receptor de insulina nos tecidos periféricos ativação das vias de sinalização intracelular após a ativação do receptor e como consequência disso controle da metabolização da glicose Anomalias genéticas que conduzam à expressão do receptor de insulina com alterações estruturais que impeçam a sua ativação têm sido observadas numa baixa quantidade de pacientes razão pela qual essa não tem sido considerada uma causa fundamental Da mesma maneira temse demonstrado que alterações na atividade da tirosina quinase do receptor de insulina são consequências e não causa da hiperglicemia em pacientes com desordens metabólicas Todavia defeitos na cascata de sinalização dependente do substrato do receptor de insulina 1 IRS1 e da atividade de proteínas como p85PI3K têm sido estreitamente correlacionados com a resistência à insulina Existem numerosos estudos que estabelecem diversas causas que levam à resistência ao efeito da insulina Entre elas sem dúvidas se encontra a obesidade que está diretamente relacionada com a progressão desde estágios iniciais de resistência à insulina até o desenvolvimento do DMT2 O decurso temporal do DMT2 encontrase resumido na figura 5 Ao fazer um teste de tolerância à glicose administrada por via oral 100 g OGTT observase que a glicemia se encontra dentro de parâmetros normais como consequência de uma alta recaptura de glicose nos tecidos periféricos graças ao efeito da insulina que se encontra em níveis normais 60 µU insulinamL Já em indivíduos obesos embora a glicemia esteja normal o exame apresentase com hiperinsulinemia e diminuição importante na captação de glicose nos tecidos periféricos A manutenção da glicemia ocorre graças ao que é definido como crosstalk que acontece entre os tecidos periféricos e as células beta pancreáticas isto é essas células começam a secretar maior quantidade de insulina para compensar a diminuição do efeito desta nos tecidos Conforme a condição do paciente progride até um estado de obesidade com intolerância à glicose observase a conjunção de três eventos hiperglicemia hiperinsulinemia e uma dramática diminuição no transporte de glicose nos tecidos periféricos Até esse ponto as células beta conseguem manter a glicemia normal graças a um aumento da sua atividade secretória A hiperfunção delas mantida no tempo leva a exaustão e morte celular e como consequência perda da secreção de insulina Após esse estágio o paciente já é considerado como diabético e sem um tratamento adequado continuará a progressão da doença até requerer a administração de insulina Lamentavelmente segundo dados epidemiológicos da Federação Mundial para o Diabetes se estima que a quantidade de pacientes que se encontram no estágio prédiabético isto é normoglicêmico hiperinsulinêmico e com diminuída captação de glicose periférica ultrapassa os 400 milhões de pessoas Por essa razão um dos alvos mundiais dessa organização junto com a OMS é detectar os pacientes nesse estágio para fazer uma intervenção alimentar e farmacológica Figura 5 Progressão do DMT2 Legenda A figura superior mostra a mudança no padrão de insulinemia e capacidade de captação de glicose de acordo com o avanço da doença A figura inferior mostra os diferentes estágios do aumento da glicemia apontando como a doença progride CON controle OB obesidade OBINT GLI obesidade com intolerância à glicose OBDIAB Alta INS obesidade e diabetes com alta insulina plasmática OBDIAB Baixa INS obesidade e diabetes com baixa insulina plasmática Fonte Figura modificada de DeFronzo 2004 O DMT2 é uma doença que se estabelece como consequência da progressão e agravamento de um quadro clínico maior que leva à deterioração da célula beta O grande objetivo de tratamento é preservar e aumentar a função da célula beta ao mesmo tempo em que diminui a resistência à insulina prevenindo assim a progressão da doença Como a mortalidade na DTM2 decorre de complicações de saúde em longo prazo a detecção precoce e a prevenção trazem enormes benefícios para a qualidade de vida do indivíduo amenizando o impacto econômico para o paciente e os sistemas de saúde Prevenção e intervenção farmacológica 314 Considerando a progressão no tempo do DMT2 o desafio para a prevenção da doença radicase na identificação de indivíduos em estado prédiabético com risco de desenvolver a doença e na aplicação de uma intervenção capaz de reverter os distúrbios que levarão a ela Essa intervenção baseiase não somente em estratégias farmacológicas mas primeiramente na mudança do estilo de vida do paciente Dos fatores de risco para desenvolver DMT2 temse mostrado que histórico familiar obesidade sedentarismo e obesidade visceral são de grande importância Todavia a falha no funcionamento da célula beta junto com a intolerância à glicose decorrente da resistência à insulina são os fatores de risco que permitem predizer com maior certeza a possibilidade de desenvolver a doença De fato indivíduos que apresentam intolerância à glicose têm um risco de 50 de progredir para diabetes ao longo da vida TUOMILEHTO et al 2001 Para prevenir o desenvolvimento do DMT2 tem se mostrado que a perda de peso e a atividade física melhoram a sensibilidade dos tecidos à ação da insulina e a tolerância à glicose No entanto a dificuldade dos pacientes para aderir aos programas de intervenção alimentar e exercício físico junto com o reganho do peso perdido após o término deles são fatores que levam à necessidade de estabelecer intervenções que incluam o tratamento farmacológico Dados apontam que 4050 dos pacientes com intolerância à glicose progridem para diabetes mesmo havendo conseguido perda significativa de peso corporal DEFRONZO ABDULGHANI Figura 6 Detecção e prevenção precoce efeitos benéficos humanos sociais médicos e econômicos Legenda A intervenção e a reversão da intolerância à glicose IGT do inglês impaired glucose tolerance e das alterações da glicemia em jejum IFG do inglês impaired fasting glucose permitem reduzir o risco de doenças cardiovasculares de complicações vasculares e da progressão a estágios mais avançados do DMT2 Fonte DeFronzo e AbdulGhani 2011 2011 As diversas estratégias farmacológicas os seus mecanismos de ação eficácia e efeitos adversos são descritos na tabela 2 Tabela 2 Perfil de antidiabéticos considerando mecanismo de ação eficácia efeitos adversos e contraindicações Droga Mecanismo de ação Redução da HbA1c Peso Perfil lipídico Efeitos adversos Contraindicações Metabolismo e excreção Biguanidas Metformina produção hepática de glicose 12 ou LDL TG HDL Náusea diarreia acidose lática raro TFG 30 mlmin ICC Insuficiência hepática DPOC Renal Sulfonilureiass glibenciamida glimepirida gliciazida glipizida Secretagogo de insulina 12 Pode TG Hipoglicemia TFG 50 mlmin ou creatinina 20 mgdl Insuficiência hepática Renalhepático Glitazonas pioglitazona Aumento da sensibilidade à insulina em tecidos periféricos 052 LDL TG HDL Aumento de peso edema anemia ICC fraturas Doença hepática ICC Hepático Glinidas repaglinida nateglinida Secretagogo de insulina 0515 Pode TG Hipoglicemia R Hepático N HepáticoRenal Inibidores da α glicosidade acarbose Retardo na absorção de carboidratos 0508 ou Mínima de LDl e TG HDL Flatulência dor abdominal e diarreia Doença intestinal Creatinina 2 mgdl Cirrose Análogos GLP1 exenatida Vários 051 HDL Náusea vômitos Reação na aplicação subcutânea Doenças gastrintestinais TFG 30 mlmin Renal Inibidores DPP IV sitagliptina vildagliptina Inibição da DPP IV 07 Infecções urinárias e nasofaringeas Relativas ITU repetição cefaleia crônica insuficiência renal e hepática graves S 80 renal 15 hepático V 69 hepáticorenal Amilinomiméticos Pramlintida SNC 06 Gastrintestinais hipoglicemias Gastroparesia hipoglicemias graves Renal Insulinas Suplemento para célula β pancreática 1 a 2 LDL TG HDL Hipoglicemia e aumento de peso Não existem Renal Fonte Weinert Camargo e Silveiro 2010 Os primeiros fármacos antidiabéticos aprovados foram as sulfonilureias Elas estimulam a secreção de insulina pelas células beta do pâncreas ligandose a receptores e inibindo o canal de potássio ATP dependente KATP A estabilidade do fluxo de potássio causa despolarização e ativação de canais de cálcio O influxo deste por sua vez estimula a fase I rápida de liberação de insulina Conduzem a uma ação prolongada de insulina durante todo o dia sendo normalmente administrados de uma a duas vezes ao dia GALLI FEIJOÓ 2002 As meglitinidas ou glinidas são substâncias derivadas do grupo do ácido benzoico Já a nateglinida é derivada de um aminoácido a Dfenilalanina ambas classificadas terapeuticamente como secretagogos de insulina Seus mecanismos de ação consistem em aumentar a secreção de insulina por mimetizar o processo fisiológico interrompido devido ao DMT2 isto é a rápida e de curta duração Por meio da ligação a receptores presentes nas células beta do pâncreas essas substâncias promovem o fechamento dos canais de adenosina trifosfato k e consequentemente aumentam o influxo de cálcio causando despolarização da membrana o que resulta em liberação de insulina GELONESE LAMOUNIER COELHO 2006 Outros fármacos utilizados como antidiabéticos são as denominadas biguanidas A metformina dimetilbiguanida é um antihiperglicêmico oral do grupo das biguanidas não é considerado hipoglicemiante pois não aumenta os níveis plasmáticos de insulina e sim melhora o controle glicêmico em pacientes com diabetes não insulinodependente ou diabetes mellitus do tipo 2 Age diminuindo a resistência à ação da insulina diminuindo a produção de glicose hepática gliconeogênese e a absorção intestinal de glicose aumentando a sensibilidade periférica à insulina e a utilização celular de glicose SANTOMAURO JÚNIOR et al 2008 Assim como as biguanidas os fármacos denominados tiazolidinedionas têm ação sensibilizadora e potencializadora da ação da insulina Mas diferentemente das primeiras seu mecanismo de ação consiste em ativar receptores nucleares intracelulares PPARgama peroxisome proliferator activated receptor presentes em músculos esqueléticos fígado e adipócitos Quando ativados esses receptores regulam a expressão de genes que afetam o metabolismo lipídico e glicídico responsáveis pela captação de glicose mediada por insulina nos tecidos periféricos e pela diferenciação de adipócitos em préadipócitos ARAÚJO BRITTO CRUZ 2000 As tiazolidinedionas ao reduzir a expressão do fator de necrose tumoral TNFalfa promovem aumento da expressão dos transportadores de glicose GLUT 4 e de leptina Além disso aumentam também a expressão da lipoproteína lípase que tem ação reguladora para a deposição de triglicerídios WAJCHENBERG 2000 Os fármacos inibidores das enzimas alfaglicosidases intestinais têm por função reduzir a glicemia pósprandial GPP provocada por redução da primeira fase de secreção da insulina e não necessariamente associada à resistência insulínica GROSS 2003 Nessa classe temos fármacos como acarbose miglitol e voglibose que atuam como inibidores das enzimas sucrases e amilases presentes no intestino as quais participam dos processos de digestão de sucrose e amido ARAÚJO BRITTO CRUZ 2000 Na evolução do desenvolvimento de fármacos antidiabéticos estão os incretinomiméticos e os inibidores da enzima dipeptidil peptidase 4 DPP4 Os fármacos incretinomiméticos correspondem a moléculas análogas das incretinas Estas correspondem a hormônios de natureza peptídica que agem como secretagogos das células beta isto é estimulam a secreção nesse caso de insulina Dentre esse tipo de hormônios encontramse o peptídio inibidor gástrico e o peptídio semelhante ao glucagon do tipo 1 GLP1 Análogos peptídicos que mimetizam o GLP1 têm mostrado ser eficientes na redução de parâmetros característicos observado em pacientes com DM2 como é a diminuição da hemoglobina glicada e da glicemia pósprandial Levando em conta que diminuem a liberação de glucagon permitem manter controlados os níveis glicêmicos uma vez que impedem a excessiva liberação de glicose hepátiao Tem havido associação também com a redução de peso em pacientes tratados com análogos de GLP1 As incretinas e por conseguinte os análogos estruturais ao GLP1 são importantes hormônios glicorreguladores produzidos no intestino que são liberados em resposta à ingestão de nutrientes incluindo glicose ácidos graxos e fibras na dieta e apresentamse diminuídos em estado de jejum A primeira incretina descoberta em 1973 foi chamada de polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose GIP Ele é produzido pelas células K localizadas no duodeno e no jejuno proximal Em 1987 foi descoberto o GLP1 produzido pelas células L localizadas no íleo e no cólon DAVIDSON PARENTE GROSS 2008 De modo complementar os fármacos inibidores da enzima DPP4 denominados de gliptinas prolongam a duração da ação do GLP1 produzido no organismo As gliptinas têm a vantagem de poderem ser administradas por via oral numa única dose diária A maioria dos inibidores da enzima DPP4 como a sitagliptina Januvia Merck e a vildagliptina Galvus Novartis inativam a enzima de forma reversível Por essa razão o GLP1 endógeno produzido pós prandialmente mantémse ativo durante mais tempo Com o uso dos inibidores da DPP4 os níveis de GLP1 ativo aumentam de duas a três vezes ocorre a elevação da secreção de insulina pósprandial e a secreção de glucagon é inibida Além disso esses fármacos melhoram a tolerância à glicose reduzem o valor de hemoglobina glicosada Hb A1c em cerca de 0711 e acarretam também baixo risco de hipoglicemia pois na ausência de aumento da glicose sanguínea não haverá aumento da secreção de insulina DAVIDSON PARENTE GROSS 2008 ELIASCHEWITZ 2007 A tabela 3 relaciona fármacos antidiabéticos utilizados no Brasil com foco no esquema farmacoterapêutico Tabela 3 Farmacoterapia antidiabética para diabetes mellitus tipo 2 Fármaco Esquema terapêutico Glibenclamida A dose inicial é 25 mg chegando até 5 mg ao dia A dose pode ser aumentada gradativamente de 25 mg a 5 mg em intervalos semanais Clorpropamida Adultos 250 mg em dose única diária Se necessário ajustar a dose de 50 mg a 125 mg a cada três a cinco dias Dose de manutenção 100 mg a 500 mg em dose única diária Idosos iniciar com 100 mg a 125 mg em dose única diária se necessário ajustar a dose de 50 mg a 125 mg a cada três a cinco dias Glipizida A dose inicial é de 5 mg um comprimido antes do desjejum 30 minutos antes da refeição Tolbutamida 500 mg uma ou duas vezes ao dia Metformina 850 mg duas vezes ao dia após as refeições Essa dose pode ser aumentada até no máximo três comprimidos ao dia Rosiglitazona 4 mg como dose única diária Após 12 semanas de tratamento a partir de avaliação na redução da glicemia de jejum a dose pode ser aumentada para 8 mg dose única ou em doses divididas duas vezes ao dia para pacientes que respondem de forma inadequada Pioglitazona 15 mg ou 30 mg uma vez ao dia Para pacientes que não respondem adequadamente à dose inicial ela pode ser aumentada até 45 mg uma vez ao dia Acarbose A dose inicial é de 25 mg via oral três vezes ao dia no início das principais refeições Na dose de manutenção considerase de 50 mg máxima para pacientes com até 60 kg a 100 mg três vezes ao dia Nateglinida 120 mg antes das refeições Na ausência de resposta terapêutica a dose de 180 mg antes das refeições pode ser empregada Repaglinida Dose inicial 05 mg por refeição em pacientes que nunca utilizaram hipoglicemiantes No caso daqueles submetidos previamente a tratamento com outro hipoglicemiante oral recomendase uma dose inicial de 1 mg por refeição Manutenção dose única máxima 4 mg por refeição Deve ser administrado de 15 a 30 minutos antes das refeições Exenatida 5 μg por dose duas vezes ao dia por um mês de modo a melhorar a tolerabilidade Essa dose pode ser aumentada para 10 μg duas vezes ao dia de acordo com a necessidade para o controle da glicemia Deve ser administrada 60 minutos antes da refeição diurna e da noturna com pelo menos seis horas de intervalo Liraglutida A dose inicial é de 06 mg uma vez ao dia por pelo menos uma semana A partir daí a dose pode aumentar para 12 mg uma vez por dia Na ausência de controle glicêmico com essa dose ela pode aumentar para 18 mg uma vez ao dia Fármaco Esquema terapêutico Vildagliptina 50 mg uma vez ou duas vezes ao dia pela manhã e à noite Sitagliptina A dose recomendada é 100 mg em dose única diária como monoterapia A mesma dose vale também na terapia combinada com a metformina ou uma tiazolidinediona agonista de PPAR gama Saxagliptina mg uma vez ao dia Fonte Korolkovas e França 2012 O acompanhamento farmacoterapêutico bem como a associação das medidas não farmacoterápicas ao paciente diabético são necessárias para garantir adesão ao tratamento e impedir consequências graves geradas por não adesão ou por reduzida resposta terapêutica Um exemplo é a importância do intenso controle da glicemia em especial quando o paciente apresenta também dislipidemia e hipertensão para prevenir complicações micro e macrovasculares como retinopatia neuropatia e nefropatia UKPDS GROUP 1998 O automonitoramento bem realizado é importante para controlar os níveis glicêmicos Para tanto o paciente deve ser devidamente orientado e deve aprender como fazer este automonitoramento dos níveis glicêmicos com o propósito de atender às metas conforme os valores de glicemia estabelecidos SBC 2009 em jejum antes do café da manhã entre 80 mgdL e 110 mgdL entre uma e duas horas após as refeições inferiores a 140 mgdL hemoglobina glicada inferior a 7 Para que o próprio paciente controle e verifique a glicemia é necessário que possua um monitor glicêmico junto com as tiras reativas Estas são desenhadas para que em contato com uma amostra de sangue do paciente gerem um sinal que será detectado pelo monitor glicêmico indicando o resultado da glicemia em segundos sem necessidade de um teste clínico realizado em laboratório a cada vez Dessa maneira é possível que o próprio paciente estabeleça um controle da glicemia garantindo o seu bemestar Para que o monitoramento glicêmico contribua com a saúde do paciente é fundamental que ele tenha um conhecimento e orientações alimentares e de hábitos de vida compatíveis com seu distúrbio de tal maneira que possa estabelecer de acordo com o resultado obtido do monitor de glicemia os passos a seguir Dentre eles achamse a dieta o exercício e a farmacoterapia Assim com a contribuição do paciente as equipes multiprofissionais que participam do tratamento do DM2 visam manter os níveis glicêmicos próximos aos parâmetros normais Para tanto e como já mencionado é necessária a modificação do sistema de vida do paciente mantendo um estrito controle alimentar assim como de atividade física Somado a isso e para Atenção farmacêutica ao paciente com diabetes 32 garantir um apropriado monitoramento dos parâmetros fisiológicos do paciente existe o teste de hemoglobina glicosilada ou glicada HgbA1C ou A1c a qual deve ser mantida em níveis inferiores ao 7 A atenção farmacêutica ao paciente com diabetes deve ser realizada de forma multiprofissional A orientação profissional sobre a utilização de medicamentos assim como o modo de prepará los e administrálos aliados à higiene pessoal e à reeducação alimentar é essencial para garantir a eficácia terapêutica e a melhora na qualidade de vida do paciente A individualização do tratamento e a personalização da farmacoterapia com rigoroso acompanhamento e educação ao paciente para conscientização e clareza sobre a necessidade dele colaboram à boa manutenção da qualidade de vida Videoaula Farmacoterapia da asma Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365082558 Farmacoterapia da asma 4 A asma é uma doença inflamatória crônica chamada de obstrutiva porque interfere com a resistência à passagem do ar pelas vias aéreas Na asma a obstrução das vias aéreas é devida à inflamação que envolve o aumento do influxo de células imunes com atividade inflamatória tais como eosinófilos basófilos macrófagos e linfócitos que podem ser encontrados em biopsia de pacientes asmáticos PRICE et al 2003 Existe a possibilidade de a asma se reverter espontaneamente ou ser controlada por intermédio de tratamentos De um ponto de vista clínico ela manifestase por episódios de sibilância dispneia aperto no peito e tosse Essa doença caracterizada por uma reação de hipersensibilidade das vias aéreas do paciente possui diversas causas entre as que se contam fatores genéticos e ambientais como a poluição a exposição à alérgenos entre outros CHATIKIN et al 2006 A figura 7 exibe as complexas interações celulares neurais na asma responsáveis pela inflamação e pelo consequente remodelamento dos brônquios Figura 7 Interações celulares neurais na patogenia da asma ilustram a manutenção da inflamação conduzindo ao remodelamento brônquico Fonte Chatkin Cavalet e Scaglia 2006 Considerações sobre o tratamento para asma 41 Na ausência de tratamento os pacientes asmáticos podem apresentar uma exacerbação da doença representada pelo aumento na frequência das crises Além do retratado acima o recrudescimento das crises asmáticas pode ser quantificado utilizando o parâmetro do pico do fluxo expiratório ou PFE assim como o volume expiratório forçado do primeiro segundo ou VEF1 que se encontram diminuídos durante a crise O agravamento das crises asmáticas pode ser gradativo no tempo todavia menos frequente pode ser o caso em que em poucos minutos progrida até níveis críticos colocando em risco a vida do paciente pela insuficiência ventilatória DALCIN PERIN 2009 Uma estratégia para avaliar a gravidade da asma corresponde à medida com que os sintomas da doença se fazem evidentes junto com as próprias medidas da função pulmonar A observação da tolerância que o paciente tem frente ao exercício físico o tipo de medicamentos utilizados para tratar os sintomas a quantidade de corticosteroide sistêmico o número de hospitalizações por crise asmática entre outros motivos são indicadores que servirão de referência para avaliar a gravidade Com relação à farmacoterapia os corticoides inalatórios ICS são os principais medicamentos utilizados para o tratamento quando o paciente já apresenta a asma tanto em adultos quanto em crianças A sua aplicação resulta na redução da frequência e gravidade das crises asmáticas PRICE et al 2003 A tabela 4 resume as doses de ICS para crianças e adultos no Brasil Tabela 4 Equivalência de dose de fármacos corticoides inalatórios ICS utilizados no Brasil Fármaco Adultos Dose baixa mcg Dose média mcg Dose elevada mcg Beclometasona 200500 5001000 1000 Budesonida 200400 400800 800 Ciclesonida 80160 160320 320 Fluticasona 100250 250500 500 Crianças Beclometasona 100400 400800 800 Budesonida 100200 200400 400 Budesonida suspensão para nebulização 250500 5001000 1000 Fluticasona 100200 200500 500 Fármaco Adultos Dose baixa mcg Dose média mcg Dose elevada mcg Ciclosonida Este fármaco é recomendado para crianças acima de quatro anos de idade na dose entre 80 mcg e 160 mcg por dia Fonte Global Initiative for Asthma 2006 apud Chatkin Cavalet e Scaglia 2006 O tratamento dos sintomas já descritos assim como a melhora da função pulmonar e da condição ventilatória do paciente podem levar semanas Todavia reverter a obstrução brônquica pode levar meses ou anos de utilização de ICS POKREISZ et al 2006 Na utilização de doses altas de fármacos corticoides por tempo prolongado podem ocorrer efeitos colaterais sistêmicos Dentre eles encontrase a síndrome de Cushing a qual corresponde a um transtorno de natureza endócrina caracterizada pelos altos níveis plasmáticos de cortisol De um ponto de vista fisiopatológico a doença pode acontecer por uma desregulação em variados níveis do eixo de controle de secreção de cortisol Esse eixo permite a liberação de ACTH hormônio que estimula a secreção de cortisol nas glândulas adrenais na glândula pituitária Todavia os mesmos sintomas podem ser causados ou induzidos por fármacos São características desse quadro aumento de peso distribuição corporal de gordura muito característica localizandose principalmente no tronco e por trás do pescoço formando um abultamento característico assim como depósito de gordura no rosto desencadeando o aparecimento do rasgo fenotípico característico da doença que é o chamado rosto de lua cheia WACHTER et al 2003 Além dessas alterações típicas na síndrome de Cushingproduzida por corticoides há também hiperglicemia aumento da pressão arterial necrose na cabeça do fêmur devido à inibição dos osteoblastos e ativação dos osteoclastos catarata adelgaçamento da pele petéquias labilidade emocional e aumento da vulnerabilidade a infecções Do ponto de vista de tratamento a estratégia farmacoterapêutica inicial corresponde à utilização de associação de agonistas betaadrenérgicos de ação prolongada ou LABA Essa combinação é melhor do que duplicar a dose de ICS pois promove um melhor controle da asma com redução dos riscos de exacerbação uma vez que o tratamento prolongado com corticosteroides provoca uma inibição da ação antiinflamatória prevalecendo à inflamação POSTMA KERSTJENS HACKEN 2008 Portanto além dos corticosteroides os agonistas betaadrenérgicos de curta e longa duração são usados podendo estar associados ou não com outros grupos farmacológicos De maneira adicional as xantinas por exemplo teobromina teofilina e cafeína os antihistamínicos as 1 1 cromonas por exemplo cromoglicato de sódio ou nedocromil sódico os antagonistas de receptor de leucotrienos por exemplo montelucaste e zafirlucaste e os anticolinérgicos por exemplo brometo de ipatrópio também são grupos farmacológicos usados para asma Comparativamente com relação ao tempo de meiavida os agonistas do receptor beta adrenérgico apresentam as seguintes diferenças 1 fenoterol salbutamol e terbutalina provocam alívio imediato dos sintomas 13 minutos utilizandose por via inalatória pico de ação 12 horas duração 36 horas 2 salmeterol e formoterol agonistas de longa duração início de ação 15 minutos e 12 minutos respectivamente e meiavida de aproximadamente 12 horas Essas diferenças justamente fazem com que a farmacoterapia seja bem determinada dependendo do objetivo farmacoterapêutico urgência em produzir efeito broncodilatador em situações de crise asmática ou preocupação em garantir efeito prolongado durante um dia É comum a associação na nebulização de um agonista adrenérgico como exemplo fenoterol e um antagonista colinérgico como exemplo brometo de ipratrópio Devese ter cuidado no manejo quando é utilizado agonista adrenérgico pelos efeitos no sistema cardiovascular como taquicardia em especial em crianças gestantes idosos e pacientes cardiopatas de maneira geral A tabela 5 resume a farmacoterapia da asma de acordo com a gravidade do quadro clínico Tabela 5 Determinação da farmacoterapia de manutenção da asma relacionada com a intensidade Gravidade Alívio Primeira escolha Alternativa Uso de corticoide oral Intermitente Agonista beta2 de curta duração Não há necessidade de medicamentos de manutenção Não há necessidade de medicamentos de manutenção Não há necessidade Persistente leve Agonista beta2 de curta duração Corticoide inalatório em dose baixa Montelucaste ou cromonas especialmente em crianças Corticoide oral nas exacerbações graves Persistente moderada Agonista beta2 de curta duração Corticoide inalatório em dose moderada a alta ou corticoide inalatório em dose baixa a moderada associado com agonista de beta2 de longa duração Corticoide inalatório em dose baixa a moderada associado a antileucotrieno ou teofilina Corticoide oral nas exacerbações graves Gravidade Alívio Primeira escolha Alternativa Uso de corticoide oral Persistente grave Agonista beta2 de curta duração Corticoide inalatório em dose alta em especial em crianças ou corticoide inalatório em dose alta associado com agonista de beta2 de longa duração Corticoide inalatório em dose alta agonista beta2 de longa duração associados com antileucotrienos ou teofilina Uso contínuo de corticoide por via oral a critério médico em baixas doses para atingir controle exige monitorização Fonte Chatkin Cavalet e Scaglia 2006 Os pacientes portadores de asma e seus familiares devem ser bem orientados quanto à doença e aos fatores desencadeantes aprendendo a controlar e eliminar tais fatores em especial os domiciliares e ocupacionais Por essa razão a atenção farmacêutica é considerada importante uma vez que o controle da manifestação de crises asmáticas pode ser manejado por orientação e acompanhamento do paciente Em casos moderados e graves o registro da administração dos medicamentos deve ser considerado auxiliando no melhor autocontrole Todos os pacientes com asma persistente moderada ou grave devem ter um plano de ação por escrito para os casos de exacerbação CHATKIN CAVALET SCAGLIA 2006 p 450 Por essa razão o farmacêutico é uma peça importante à garantia de adesão ao tratamento e acompanhamento do paciente com as orientações concernentes à gravidade do quadro de cada um J T D 54 anos portador de diabetes mellitus tipo 2 há três anos faz uso do fármaco glibenclamida 5 mg duas vezes ao dia O paciente apresenta índice de massa corpórea IMC igual a 31 kgm Na vigência do tratamento desde um ano atrás J T D relata que sente a sua visão turva além da oscilação frequente dos níveis glicêmicos Aliado a esses fatos J T D é portador de asma desde a adolescência e utiliza corticoide inalatório o fármaco beclometasona na dose 500 mcg duas vezes ao dia Diante do exposto responda Atenção farmacêutica ao paciente portador de asma 42 Exercício resolvido 2 Qual farmacoterapia para diabetes mellitus tipo 2 seria mais adequada para esse paciente Resposta correta Como esse paciente é obeso confirmado por IMC igual a 31 kgm devese pensar em utilizar fármaco antidiabético eficaz para colaborar na redução do peso como metformina análogos ao GLP1 e inibidores da enzima DPP4 Portanto o fármaco glibenclamida prescrito não é considerado o recomendado para diabetes associado à obesidade Metformina é um fármaco que pode ser usado porque melhora a distribuição e captação de glicose pelos tecidos e músculos além de inibir a absorção de glicose e inibir a síntese de glicose no fígado Os análogos de GLP1 regulam a secreção de insulina e o aspecto vantajoso no que tange à obesidade é a saciedade produzida assim como os inibidores de DPP4 Resposta incorreta Deve ser utilizado o fármaco sibutramina para emagrecer associado à sulfonilureia glipizida O fármaco glipizida é mais potente que glibenclamida por estimular de maneira mais potente a secreção de insulina pelas células betapancreáticas Poderia estar associada também insulina de longa duração administrada pela manhã e à tarde 2 A utilização de beclometasona pode ter afetado o efeito farmacológico do fármaco glibenclamida De que maneira Resposta correta O fármaco beclometasona pode reduzir o efeito hipoglicemiante de glibenclamida porque beclometasona causa hiperglicemia e esse efeito sobrepôsse ao da glibenclamida Por essa razão o paciente apresentou oscilação nos níveis glicêmicos com manifestação de visão turva por exemplo Nesse caso devese reajustar aumentar a dose de glibenclamida Na verdade o mais adequado conforme colocado na resposta A é modificar o tratamento preferindo metformina ou análogos ao GLP1 ou inibidores da enzima DPP4 Resposta incorreta O fármaco beclometasona exibe potencial em reduzir a pressão arterial e reduzir os níveis glicêmicos Por essa razão seria um fármaco recomendado para auxiliar no quadro de diabetes apresentado pelo paciente Além disso beclometasona apresenta propriedade inibidora enzimática sendo benéfica por aumentar o tempo de meiavida do fármaco glibenclamida Esse fato sugere uma redução na dose de glibenclamida Autoria Autora Jaqueline Rocha Borges dos Santos Glossário Bibliografia AHMED A M History of diabetes mellitus Saudi Medical Journal v 23 n 4 p 3738 2002 AMERICAN DIABETES ASSOCIATION ADA Diagnosis and classification of 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