Farmacoterapia III - Resumo Completo sobre Sistema Digestório, Cardiovascular e Geniturinário

Farmacoterapia III 1 Aula Farmacoterapia III Professor Heder Frank Gianotto Farmacoterapia III 2 1 Farmacoterapia do sistema digestório 4 12 Introdução ao sistema digestório 4 12 Distúrbios gástricos 4 121 Controle fi siológico das secreções gástricas 4 122 Úlceras e gastrites 4 123 Tratamento da gastrite e úlcera 5 124 Tratamento medicamentoso ou farmacológico 5 125 Agentes protetores da mucosa gástrica 9 13 Hérnia de hiato esofagite e refl uxo gastroesofágico 9 131 Tratamento medicamentoso ou farmacológico 9 14 Náusea e vômito 10 141 Tratamento medicamentoso ou farmacológico 11 2 Farmacoterapia do sistema cardiovascular 11 21 Introdução ao sistema cardiovascular 11 22 Hipertensão arterial sistêmica 11 23 Tratamento não medicamentoso ou não farmacológico 12 24 Tratamento medicamentoso ou farmacológico 13 241 Agentes simpatolíticos 13 242 Bloqueadores de canais de cálcio 14 243 Fármacos que atuam no sistema reninaangiotensinaaldosterona 15 25 Angina 15 251 Tratamento medicamentoso ou 16 farmacológico 16 252 Nitratos orgânicos ou organonitratos 16 253 Antagonistas de receptores βadrenérgicos e bloqueadores de canais de cálcio 16 26 Insufi ciência cardíaca congestiva 17 27 Tratamento medicamentoso ou farmacológico 17 271 Betabloqueadores 17 272 Inibidores da ECA e antagonistas dos receptores AT1 17 273 Diuréticos 17 274 Nitratos orgânicos 18 275 Agentes inotrópicos positivos 18 28 Arritmias cardíacas 18 281 Antiarrítmicos 19 282 Classe I Bloqueadores dos canais de Na 19 283 Classe II Antagonistas dos receptores βadrenérgicos 19 284 Classe III Bloqueadores dos canais de K 19 285 Classe IV Bloqueadores dos canais de Ca2 20 3 Farmacoterapia do sistema geniturinário 20 31 Introdução ao sistema geniturinário 20 32 Diuréticos 21 321 Diuréticos de alça 21 322 Diuréticos tiazídicos 21 323 Diuréticos poupadores de potássio 22 SUMÁRIO Farmacoterapia III 3 SUMÁRIO 33 Equilíbrio hidroeletrolítico 22 331 Sódio 23 332 Potássio 23 34 Insufi ciência renal aguda 24 35 Insufi ciência renal crônica 25 36 Síndrome nefrótica 25 37 Infecções do trato urinário 25 Referências bibliográfi cas 27 Farmacoterapia III 4 1FARMACOTERAPIA DO SISTEMA DIGESTÓRIO 12 Introdução ao sistema digestório O sistema digestório ou trato gastrointestinal é constituído por estruturas que incluem boca faringe esôfago estômago intestino delgado intestino grosso reto ânus e órgãos acessórios como dentes língua glândulas salivares fígado vesícula biliar e pâncreas Entre as funções do sistema destacase suprir o organismo com água eletrólitos e nutrientes Para desempenhar tal função é necessário movimentar os alimentos em velocidade adequada garantindo que eles permaneçam tempo sufi ciente em cada compartimento digestivo secretar soluções digestivas enzimas realizar a digestão dos alimentos promover a absorção de água eletrólitos e nutrientes oriundos da digestão e aumentar a circulação de sangue para absorção de substâncias 12 Distúrbios gástricos 121 Controle fi siológico das secreções gástricas O estômago possui diferentes tipos celulares responsáveis por funções digestivas e absortivas por exemplo Células principais produzem e secretam pepsinogênio enzima responsável pela digestão de proteínas que é liberada por essas células na forma de zimogênio inativa e necessita de pH ácido aproximadamente 20 para passar a sua forma ativa denominada de pepsina Células parietais é nessas células que se encontram os receptores de histamina H2 de gastrina CCK2 muscarínico M e de prostaglandina E2 PGE2 bem como a bomba de prótons responsável pela entrada de íons hidrogênio H nessas células e pela formação de HCl Essas células secretam H em resposta à estimulação da gastrina colinérgica e da histamina Após a estimulação por histamina uma proteína de ligação de nucleotídeo de guanina Gs ativa a adenilil ciclase resultando em aumento dos níveis intracelulares do segundo mensageiro o monofosfato de adenosina cíclico cAMP A ativação das proteínas cinases cAMPdependentes inicia a estimulação da bomba HK Células da mucosa responsáveis pela secreção do muco protetor da mucosa constituído de mucina água e bicarbonato de sódio NaHCO3 essas células respondem a PGE2 Em presença dessa PG as células da mucosa secretam muco protetor Células G produzem e secretam um hormônio denominado de gastrina cuja função é estimular as células parietais a secretar HCl Células enterocromafi ns são semelhantes aos mastócitos e secretam histamina um fator que leva a liberação de HCl A ilustração abaixo representa a célula parietal secretora de ácido clorídrico É importante observar que os agonistas histamina acetilcolina e gastrina promovem ativação da bomba de prótons ou H K ATPase Figura 1 Liberação de HCl pelas células parietais do estômago mediante diversos estímulos Fonte Modifi cado de Olbe Carlsson e Lindberg 2003 122 Úlceras e gastrites Distúrbios na secreção gástrica incluem gastrite atrofi a de mucosa gástrica e úlcera péptica A gastrite é a infl amação da mucosa gástrica que resulta da ação do alimento e substâncias irritantes da escoriação provocada pela própria secreção ácida e eventualmente de infecção bacteriana Farmacoterapia III 5 Os vários tipos de gastrite crônica são frequentemente associados à atrofi a da mucosa gástrica que se caracteriza por progressiva insufi ciência secretória de ácido pepsina e fi nalmente fator intrínseco A atrofi a gástrica é mais frequente na úlcera gástrica que na duodenal Admite se que alguns indivíduos desenvolvem autoimunidade contra a mucosa gástrica pelo fato de apresentarem uma defi ciência de anticorpos do tipo IgA talvez predisposição a lesão gástrica A insufi ciência das secreções na atrofi a acarreta o aparecimento de acloridria e ocasionalmente anemia perniciosa anemia em decorrência da falta de vitamina B A acloridria caracterizase pela ausência de secreção de ácido clorídrico pelas células parietais De modo geral quando não ocorre a secreção ácida a pepsina sofre um impedimento funcional visto que essa enzima precisa de um pH ácido do meio para sua atividade Portanto a função da digestão proteica no estômago fi ca praticamente ausente nesse caso A anemia perniciosa é associada à atrofi a gástrica Normalmente o fator intrínseco é secretado pelas células parietais e combinase com a vitamina B12 formando um complexo que se liga aos receptores localizados no íleo possibilitando dessa forma a absorção desse nutriente A defi ciência de fator intrínseco acarreta a defi ciência nessa absorção Consequentemente ocorre um impacto sobre os sistemas hematopoiéticos resultando na anemia perniciosa Essa anemia é frequentemente associada aos casos de cirurgia gástrica para o tratamento de úlcera ou carcinoma gástrico ou de íleo A úlcera péptica é uma área de lesão da mucosa gastroduodenal causada pela ação acidopéptica do suco gástrico As úlceras pépticas são localizadas mais frequentemente nos 3 cm a 4 cm do início do duodeno na região antral do estômago e mais raramente na extremidade inferior do esôfago A úlcera não tem ainda sua etiologia bem esclarecida De regra ocorre sob circunstâncias de tensão tais como grandes procedimentos cirúrgicos queimaduras graves grande tensão emocional ou em decorrência da ação de medicamentos como o ácido acetilsalicílico AAS e corticosteroides É importante lembrar que a bactéria H pylori esta bastante envolvida com o surgimento e piora dos quadros de gastrite e úlceras o surgimento e piora dos quadros de gastrite e úlceras Porém nem todo indivíduo infectado desenvolverá os distúrbios gástricos Acredita se que metade da população mundial esteja infectada pela bactéria porém 80 desses indivíduos permanecem sem nenhuma evidência clínica das doenças gástricas SIQUEIRA et al 2006 123 Tratamento da gastrite e úlcera O tratamento de ambas as patologias envolve as seguintes medidas Redução da acidez gástrica e da atividade da pepsina através de medicamentos como os inibidores de bomba de prótons bloqueadores de receptores H2 agentes neutralizantes entre outros Diminuição da tensão emocional por medicação com psicotrópicos ansiolíticos ou psicoterapia Adoção de dieta leve e refeições fracionadas durante o dia Evitar a ingestão de substâncias irritantes na alimentação e remoção de outras como o álcool e o AAS Reprovação do hábito de fumar visto que a incidência de úlceras gástricas é maior em fumantes do que não fumantes 124 Tratamento medicamentoso ou farmaco lógico 1241 Antiácidos neutralizantes Antiácidos NaHCO3 e CaCO3 Dentre os medicamentos utilizados por automedicação os antiácidos representam 14 do consumo Normalmente os pacientes recorrem a essa classe de medicamentos para aliviar os sintomas de pirrose queimação que pode Farmacoterapia III 6 decorrer de um refl uxo de HCl devido a uma produção descompensada após a quebra da homeostase de produção e controle A justifi cativa para o uso dos antiácidos na úlcera péptica baseiase na pressuposição de que o tamponamento do íon H no estômago permitiria a cicatrização da lesão O uso tanto de doses baixas quanto de doses altas mostra se efi caz na cicatrização quando comparado as mesmas doses de placebo As taxas de cicatrização são comparáveis àquelas obtidas após a utilização de agentes antagonistas de receptores de histaminas O tratamento de úlcera péptica baseiase em sua patogenia sendo portanto auxiliado pela neutralização da acidez gástrica e pela inativação da atividade proteolítica da pepsina A efi ciência da neutralização da acidez gástrica pelos antiácidos no tratamento de pacientes com úlcera péptica está limitada pela secreção gástrica excessiva pelo esvaziamento gástrico pela solubilidade da preparação antiácida e pela velocidade da reação de neutralização Teoricamente a atividade péptica é reduzida indiretamente quando os antiácidos são administrados em quantidade sufi ciente para elevar o pH do conteúdo gástrico acima de 4 Os antiácidos absorvíveis ou denominados de sistêmicos são prescritos para o tratamento sintomático de hiperacidez gastrite refl uxo gastroesofágico azia dispepsia e úlcera péptica Grupos que fi xam H como CO2 3 HCO 3bicarbonato e OH juntamente com seus íons neutralizantes estão presentes nos antiácidos Os conhecidos sais de fruta são sais de sódio e de cálcio Aos hipertensos não se recomenda o uso de bicarbonato de sódio pois o cloreto de sódio formado durante a reação é um composto solúvel que contém a parte catiônica que não é capaz de neutralizar o bicarbonato sendo reabsorvido intacto para a circulação aumentando a reserva alcalina do plasma O excesso de bicarbonato de sódio do sangue é eliminado pelos rins para que o equilíbrio ácidobase dos líquidos orgânicos seja restaurado de tal forma que ocorre uma compensação pela formação da urina alcalina A retenção hídrica ocasionada nesse caso promove consequente aumento da volemia e da pressão arterial O uso excessivo de sais de fruta pode acarretar alcalose metabólica pelo aumento na formação de bicarbonato de sódio NaHCO3 O carbonato de cálcio CaCO3 também pode ser utilizado como agente neutralizante sendo o produto da reação com HCl o cloreto de cálcio CaCl e o ácido carbônico que por sua vez se decompõe em água e gás carbônico O CaCl pode levar a cálculo renal em pacientes com predisposiçãoIlustração dessa reação CaCO3 HCl CaCl2 H2CO3 CaCl2 H2O CO2 1242 Fármacos inibidores de bomba de prótons Os inibidores de bomba de prótons disponíveis no mercado farmacêutico são Omeprazol Prilosec Lansoprazol Prevacid Pantoprazol Protonix Rebeprazol Aciphex Esomeprazol Nexium São os agentes mais efetivos na supressão da secreção ácida Esses fármacos são administrados na forma de pró fármacos benzimidazóis substituídos que se acumulam no lado luminal dos canalículos secretórios das células parietais Nestas os inibidores de bomba de próton por serem bases fracas são ativados por processos catalíticos doação de prótons dando origem à formação de sulfenamida tiofílica ou ácido sulfênico Essa forma ativada ligase covalentemente a grupos sulfi drila cisteína da H KATPase resultando na inibição irreversível da produção de ácido Farmacoterapia III 7 Figura 2 Conversão do omeprazol de sua forma de prófármaco para forma ativa de complexo inibidor da bomba de prótons Fonte Olbe Carlsson e Lindberg 2003 Esses medicamentos são ácidolábeis portanto suas formas farmacêuticas são protetoras gástricas revestimento entérico para que o princípio ativo não seja degradado pelo pH ácido do estômago O pantoprazol está disponível na forma intravenosa A melhor forma de administração é em jejum pela manhã o que favorece a absorção diminui a degradação pela ambiente ácido do estômago e facilita a parada da bomba de prótons uma vez que esta se encontra em baixa atividade Reações adversas Náusea Constipação Cefaleia Diarreia e dor abdominal Miopatias e artralgias Redução de absorção de vitamina B12 Risco de infecções pelo TGI Hipergastrinemia Esses fármacos inibem algumas enzimas do sistema citocromo P450 que podem resultar na diminuição da depuração de benzodiazepínicos fenitoína e varfarina Fármaco Doses orais Esomeprazol 2040 mgdia Lansoprazol 30 mgdia Omeprazol 20 mgdia Pantoprazol 40 mgdia Rabeprazol 20 mgdia Tabela 1 Principais inibidores da bomba de prótons Fonte DeLucia et al 2007 1243 Antagonistas de receptores H2 Os antiH2 são representados por quatro diferentes grupos de fármacos Cimetidina Tagamet Ranitidina Zantac Famotidina Pepcid e Nizatidina Axid Farmacoterapia III 8 São antagonistas competitivos de receptores H2 presentes nas células parietais do estômago Devido a essa ação antagônica impedem que ocorra a ligação da histamina a H2 e consequentemente o estímulo para liberação de HCl para o ambiente gástrico Suprimem a secreção ácida tanto basal quanto da estimulada por alimentos sendo a ação linear e dosedependente São particularmente efetivos na inibição da secreção ácida noturna Esse fato é clinicamente relevante no tratamento da úlcera duodenal em que o nível da acidez noturna é um fator determinante Reduzem de 60 a 70 a secreção diurna de HCl e em 90 a secreção noturna São necessárias de quatro a seis semanas de terapia Como a supressão noturna da secreção de ácido é particularmente importante no processo de cicatrização podese utilizar uma dose apenas ao deitar A maioria desses agentes é disponível em formulações em baixas doses Tabela 2 Principais antagonistas de recep tores H2 Fármacos Dose usual oral Cimetidina 400 mg2x ao dia ou 800 mg ao deitar Famotidina 20 mg2x ao dia ou 40 mg ao deitar Nizatidina 150 mg2x ao dia ou 300 mg ao deitar Ranitidina 150mg2x ao dia ou 300 mg ao deitar Fonte Adaptado de DeLucia et al 2007 1244 Antimicrobianos utilizados na erradicação da H pylori Os antibióticosantimicrobianos recomendados para o tratamento de infecção gástrica por H pylori são Amoxicilina Claritromicina Tetraciclina Metronidazol Associados aos antibióticos são utilizados na terapia contra essa infecção os agentes redutores de ácidos já discutidos anteriormente Tabela 3 Esquema de abordagem terapêutica para o tratamento de úlcera com biópsia positiva para a presença de H pylori Fonte httpwwwmedicinanetcombrmconteudosacpmedicine4385doencaulcerosapepticahtm Farmacoterapia III 9 125 Agentes protetores da mucosa gástrica 1251 Análogos de prostaglandina Constituem uma classe terapêutica tão efi caz quanto os inibidores de H2 Esses fármacos são obtidos a partir das prostaglandinas naturais PGE2 e PGI2 O análogo de prostaglandina mais utilizado terapeuticamente é o misoprostol que inibe a secreção gástrica pela ligação nos receptores EP3 das células parietais favorecendo a cicatrização das úlceras e protegendo a mucosa gástrica efeito citoprotetor contra o dano potencial de agentes como o álcool o ácido acetilsalicílico e os demais antiinfl amatórios A administração de dose de 200 μgdia por um período de quatro semanas mostrou que o misoprostol é altamente efi caz no tratamento da úlcera péptica Reações adversas Diarreias e dores abdominais Intensas contrações uterinas 1252 Sucralfato O sucralfato é um derivado complexo octassulfato de sacarose agregado ao hidróxido de alumínio constituindo um polímero viscoso e pegajoso insolúvel em água Seu mecanismo de ação consiste em ligarse a proteínas com carga positiva na base das lesões ou da erosão gástrica úlcera formando assim uma barreira protetora impedindo o aumento da lesão ou mesmo a formação de uma adicional Como efeito secundário mas também importante consegue aumentar a secreção de PG e consequentemente a de muco protetor bem como a de bicarbonato o que contribui para aumento do pH e diminuição da nocicepção 13 Hérnia de hiato esofagite e refl uxo gastroesofágico Hérnia do hiato é o nome atribuído a uma fenda cercada pelos feixes musculares do diafragma que permite ao esôfago formar hérnia para dentro do tórax A esofagite de refl uxo é a principal complicação da hérnia de hiato embora ocorra também em outras circunstâncias como em caso de uso prolongado de sonda gástrica no pósoperatório ou então em cirurgias que lesam os pilares do diafragma ou esfíncter inferior do esôfago Figura 3 Ilustração do refl uxo gastroesofágico Fonte http blogdocancercombr20110426refl uxogastroesofagicopode levaraocancer 131 Tratamento medicamentoso ou farmacológico Inibidores de bomba de prótons e antagonistas H2 são úteis no tratamento dos sintomas como pirose pela redução da secreção ácida Antiácidos são apenas recomendados em pacientes com episódios recorrentes de azia Prócinéticos utilizados no tratamento de esofagite de refl uxo porque aumentam a pressão do esfíncter inferior do esôfago e também aceleram o esvaziamento gástrico São eles Metoclopramida É um antagonista de receptores D2 e agonista de receptores 5HT4 Esta droga é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e portanto pode ocasionar algumas reações adversas como reações extrapiramidais hiperprolactinemia e sonolência Farmacoterapia III 10 Bromoprida e domperidona Assim como a metoclopramida são antagonistas de receptores D2 porém essas duas drogas não atravessam ou atravessam muito pouco a barreira hematoencefálica 14 Náusea e vômito Vômito é um ato refl exo que resulta na expulsão do conteúdo gástrico precedido por uma sensação de náusea e intensa secreção de saliva simultaneamente ocorrem palidez suores frios e alterações de respiração Esse refl exo pode ter origem em várias regiões do corpo provocado por estimulação mecânica do nervo glossofaríngeo irritação do estômago por alimentos ou fármacos inibição distensão ou compressão de vísceras abdominais ou estimulação direta da zona quimiorreceptora localizada no bulbo que se situa próximo do feixe solitário aproximadamente ao nível do núcleo dorsal vago Os impulsos que se transmitem pelas vias aferentes vagais e simpáticas atingem os centros nervosos localizados no bulbo que controlam o refl exo do vômito Para entender o mecanismo de ação dos antieméticos é importante conhecer alguns neurotransmissores e receptores envolvidos com a sinalização Para tal observe na fi gura abaixo que a zona de gatilho quimiorreceptora recebe informações de diversas partes do corpo e por meio da liberação de alguns neurotransmissores e consequente ativação de seus receptores 5HT3 D2 M1 o centro do vômito é estimulado Figura 4 Sinalização envolvendo o centro do vômito e seus aferentes Fonte Goodman et al 2007 Farmacoterapia III 11 141 Tratamento medicamentoso ou farmacoló gico 1411 Antieméticos São fármacos efi cazes na prevenção do vômito de diversas origens No geral essas drogas promovem depressão do centro do vômito 1412 Antagonistas de receptores dopaminér gicos A metoclopramida também é utilizada como antiemética pois é antagonista de receptor D2 que além de deprimir o centro do vômito acelera o esvaziamento gástrico o que é uma vantagem para sua ação 1413 Antagonistas de receptores 5HT3 A ondansetrona é o representante dessa classe sendo utilizada amplamente no tratamento antiemese da quimioterapia antineoplásica emese da gravidez e no pós operatório Outros agentes são granisetrona dolasetrona palonesetrona ramosetrona e tropisetrona Esses fármacos atuam por meio do bloqueio de receptores 5HT3 localizados na zona quimiorreceptora do bulbo 1414 Antihistamínicos São fármacos efi cazes contra alguns tipos de vômito devendo ser administrado pelo menos 30 minutos antes da condição determinante do vômito como cinetoses Este grupo é mais efi ciente no tratamento de náusea e vômito causados por cinetose porque algumas disfunções envolvendo o aparelho vestibular alteram a transmissão histaminérgica via ativação de receptores H1 Exemplos dessa classe de fármacos prometazina meclizina demenidrinato defi nidramina e clorfeniramina 2FARMACOTERAPIA DO SISTEMA CARDIOVASCULAR 21 Introdução ao sistema cardiovascular O sistema cardiovascular tem como principal função levar oxigênio e nutrientes aos tecidos e remover deles o gás carbônico e os produtos do metabolismo celular Para cumprir adequadamente seu papel o sistema deve ser dinâmico ou seja o sangue deve chegar em quantidade e pressão adequadas aos tecidos do nosso corpo O coração tem uma importante função de bomba propulsora pois é ele quem ejeta e coloca o sangue em movimento pelos nossos leitos arteriais e venosos É importante lembrar que os leitos arteriais conduzem esse sangue sob pressão e o calibre desses vasos será de extrema importância para a manutenção da pressão arterial De acordo com a American Heart Association norte americana e o Ministério da Saúde do Brasil as doenças cardiovasculares são as principais causas de morte no Brasil nos Estados Unidos e em todo o mundo ocidental Nos Estados Unidos cerca de 79 milhões de indivíduos são afetados por distúrbios do sistema cardiovascular resultando em quase 900 mil mortes por ano No Brasil 30 das mortes são causadas por essas doenças despendendo bilhões de reais dos cofres públicos SBC 2010 22 Hipertensão arterial sistêmica É uma condição clínica multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial A HAS é caracterizada por alterações morfofuncionais de órgãos alvo como coração rins e cérebro Vale lembrar que a pressão arterial é a pressão que o sangue exerce na parede das artérias e deve ser mantida dentro de uma faixa apropriada de 110 mmHg a 120 mmHg para a pressão sistólica PS e 70 mmHg a 80 mmHg para a pressão diastólica PD Esses valores de PS e PD são comuns e esperados para a maior parte da Farmacoterapia III 12 população mundial porém pode variar em função de gêneros masculino e feminino peso corporal entre outros sem causar danos aos indivíduos A tabela 4 mostra a classifi cação dos valores de pressão arterial sistólica e diastólica em indivíduos normotensos e hipertensos nos diferentes estágios de hipertensão Tabela 4 Classifi cação da hipertensão arterial sistêmica de acordo com as Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Fonte SBC 2010 Antes que qualquer tratamento medicamentoso seja instituído ao paciente é importante a avaliação clínica e laboratorial deste Os objetivos dessas avaliações são Confi rmar o diagnóstico de HAS por medida da pressão arterial Identifi car fatores de risco para doenças cardiovasculares Pesquisar lesões em órgãosalvo clínicas e subclínicas Pesquisar presença de outras doenças associadas Estratifi car o risco cardiovascular global Avaliar indícios de diagnóstico de hipertensão arterial secundária 23 Tratamento não medicamentoso ou não farmacológico O tratamento não farmacológico da HAS e de todos os demais distúrbios cardiovasculares consiste na mudança de hábitos alimentares e do comportamento diário do paciente Sendo assim são recomendados Redução do peso corporal Redução da ingestão de sal Ingestão de ácidos graxos insaturados Ingestão de proteínas da soja Ingestão de vitaminas e fi bras Ingestão de alimentos integrais grãos hortaliças e frutas Abandono do tabagismo Farmacoterapia III 13 Prática regular de exercício físico sob orientação de um profi ssional Controle do estresse psicossocial 24 Tratamento medicamentoso ou farmacológico 241 Agentes simpatolíticos 2411Antagonistas βadrenérgicos Atenolol Propranolol Metoprolol Nadolol Nebivolol Bisoprolol Pindolol Os antagonistas dos receptores βadrenérgicos também conhecidos como betabloqueadores diminuem as ações da adrenalina e noradrenalina no coração portanto promovem Cronotropismo negativo diminuição de frequência cardíaca Inotropismo negativo diminuição da força de contração Além desses efeitos cardíacos os betabloqueadores também diminuem a liberação de renina pois bloqueiam receptores β1 nas células do aparelho justaglomerular Por todas essas ações os betabloqueadores são capazes de diminuir a pressão arterial de pacientes hipertensos porém difi cilmente promovem quedas de pressão em pacientes normotensos É importante saber que a atividade nervosa simpática esta aumentada na maior parte dos hipertensos e portanto bloquear os receptores βadrenérgicos cardíacos é uma grande vantagem especialmente para poupar o coração da sobrecarga de noradrenalina Reações adversas Broncoconstrição devido ao antagonismo de receptores β2 adrenérgicos que promovem broncodilatação quando ativados por um agonista Fadiga e intolerância ao exercício Sedação somente com os fármacos que atravessam a barreira hematoencefálica Bradicardia geralmente quando associados a outras drogas que promovem cronotropismo negativo Hipotensão postural queda da pressão arterial que ocorre quando um indivíduo se levanta gerando tontura e desconforto Cianose por bloquear receptores βadrenérgicos nos vasos sanguíneos periféricos levando a vasoconstrição e consequentemente diminuição do fl uxo sanguíneo periférico Desse modo além de diminuir a oferta de oxigênio aos tecidos periféricos também prejudicam a utilização da glicose por eles Disfunção erétil também por bloquear receptores β2 adrenérgicos nos vasos sanguíneos periféricos que irrigam os corpos cavernosos levando a vasoconstrição e diminuição do fl uxo sanguíneo neste local Farmacoterapia III 14 2412 Antagonistas de receptores αadrenérgicos Prazosin ou prazosina Terazosin ou terazosina Doxazosin ou doxazosina Fentolamina No sistema cardiovascular os receptores α1 adrenérgicos estão presentes na musculatura lisa vascular e promovem vasoconstrição quando são ativados Os fármacos prazosina terazosina e doxazosina são antagonistas seletivos dos receptores α1 adrenérgicos Sendo assim promovem vasodilatação e diminuição da resistência vascular periférica ou total e consequentemente da pressão arterial 2413 Antagonistas α1 β1 e β2adrenérgicos Labetalol Carvedilol Essas drogas também são conhecidas como simpatolíticos de ação mista pois bloqueiam ambos os receptores adrenérgicos α e β Alguns autores defendem uma pequena ação antagonista sobre os receptores α2 também porém poucas evidências mostraram este efeito Ações farmacológicas Vasodilatação de artérias e veias devido ao bloqueio dos receptores α1 adrenérgicos no músculo liso vascular Cronotropismo e inotropismo negativos devido ao bloqueio dos receptores β1 e β2 no coração Ambas as drogas têm sido amplamente utilizadas no tratamento da HAS associada a outros distúrbios cardiovasculares pois esses fármacos além de diminuir a resistência vascular total também diminuem a pré e pós carga e a sobrecarga adrenérgica no coração Outra grande vantagem delas é proteger o coração de uma taquicardia refl exa comum com vários vasodilatadores 242 Bloqueadores de canais de cálcio No sistema cardiovascular o cálcio está envolvido com a contração do músculo liso vascular e do músculo estriado cardíaco e com a despolarização do nodo sinusal Podemos dividir os bloqueadores de canais de cálcio em três grupos Dihidropiridinas Fenilalquilaminas verapamil Benzotiazepinas diltiazem O primeiro grupo as dihidropiridinas atua preferencialmente no músculo liso vascular promovendo vasodilatação e consequente diminuição da resistência vascular periférica Os outros dois grupos atuam mais no coração e portanto causam signifi cativa diminuição da frequência cardíaca e da força de contração As diidropiridinas incluem Nifedipina Nicardipina Anlodipina Felodipina Isradipina Lacidipina Reações adversas Tontura Hipotensão Cefaleia Rubor facial característico de todos os vasodilatadores Congestão nasal Farmacoterapia III 15 Obstipação ou constipação por diminuir a entrada de cálcio no músculo liso intestinal e consequentemente o peristaltismo Edema periférico e pulmonar resultado da vasodilatação Tosse e sibilos Taquicardia refl exa efeito exclusivo das dihidropiridinas especialmente da nifedipina É importante lembrar que todo vasodilatador incapaz de causar inotropismo negativo provoca desativação de barorreceptores ativação do centro vasomotor e aumento da descarga simpática no coração causando taquicardia Doses excessivas podem causar cãibras musculares 243 Fármacos que atuam no sistema renina angiotensinaaldosterona 2431 Inibidores da enzima conversora de angiotensina IECAS Captopril Enalapril Ramipril Lisinopril Essas drogas inibem competitivamente a enzima conversora de angiotensina diminuindo a formação de angiotensina II e consequentemente diminuindo a pressão arterial Dessa forma elas promovem Vasodilatação Aumento da eliminação de Na e água Diminuição da liberação de aldosterona Diminuição da liberação de ADH Aumento da disponibilidade de bradicinina Diminuição da descarga simpática no coração vasos e rins Reações adversas Tosse causada pelo aumento de bradicinina nas vias aéreas Hipercalemia geralmente quando os IECAS estão associados a diuréticos poupadores de K espironolactona Angioedema Hipotensão arterial 2432 Antagonistas de receptores AT1 Losartana Valsartana Candesartana Telmisartana Irbesartana Olmesartana Evalsartana Esse grupo de drogas não interfere com a síntese de angiotensina II mas impede que ela possa ativar os receptores AT1 que são responsáveis pelos efeitos hipertensivos descritos acima Portanto elas atuam como antagonistas seletivos e competitivos desses receptores Sem a ativação de receptores AT1 na hipófi se e glândula adrenal as concentrações plasmáticas de ADH e aldosterona também estarão diminuídas Como a síntese de angiotensina II não é alterada por essas drogas ela pode ativar mais facilmente os receptores AT2 que causam vasodilatação e outras respostas anti hipertensivas 25 Angina A angina é uma síndrome clínica caracterizada por sensação de pressão torácica dor ou desconforto em qualquer das seguintes regiões tórax epigástrio mandíbula ombro dorso ou membros superiores Esse Farmacoterapia III 16 distúrbio cardíaco é desencadeado pelo desequilíbrio entre a oferta e o consumo de oxigênio O2 no miocárdio por isso que se diz isquemia transitória do miocárdio 251 Tratamento medicamentoso ou farmacológico O tratamento da angina visa retirar o paciente da crise se ela já estiver instalada eou prevenir novos episódios Os grupos farmacológicos empregados visam diminuir o trabalho cardíaco e consequentemente o consumo de O2 pelo miocárdio ou ainda aumentar o fornecimento desse gás ao coração 252 Nitratos orgânicos ou organonitratos Nitroglicerina ou trinitrato de gliceril Mononitrato de isossorbida Dinitrato de isossorbida Propatilnitrato Figura 5 Estrutura química do nitrato orgânico Fonte Golan 2009 Essas drogas são excelentes vasodilatadores de veias e artérias coronárias Em doses terapêuticas causam pouca ação nas arteríolas periféricas e portanto pouco alteram a pressão arterial Ao dilatar os leitos venosos os nitratos orgânicos aumentam a capacitância venosa e consequentemente diminuem o retorno venoso e o volume diastólico fi nal que é o volume de sangue nas câmaras ventriculares ao fi nal da diástole Portanto ao reduzirem o retorno venoso diminuem a précarga e o consumo de O2 pelo miocárdio A dilatação coronariana aumenta o fornecimento de O2 ao miocárdio Portanto com a diminuição do consumo acompanhadoa do aumento do fornecimento a crise de angina é interrompida Os nitratos orgânicos são moléculas liberadoras de NO2 que precisam ser reduzidas para formar NO capaz de interagir com a enzima guanilil ciclase e aumentar as concentrações intracelulares de GMPcíclico Figura 6 Mecanismo de ação vasodilatador dos nitratos orgânicos Fonte Golan 2009 253 Antagonistas de receptores βadrenérgicos e bloqueadores de canais de cálcio Esses dois grupos foram discutidos anteriormente e neste momento é importante lembrar que por causarem diminuição da frequência cardíaca e da força de contração eles irão diminuir o consumo de O2 pelo miocárdio No caso dos bloqueadores de canais de cálcio o verapamil e o diltiazem são os mais efetivos no controle da angina pois ao promovem inotropismo e cronotropismo negativos diminuem o consumo de O2 pelo miocárdio É importante saber que algumas dihidropiridinas como a anlodipina ao diminuir a resistência vascular periférica RVP diminuem a póscarga ou seja o trabalho cardíaco necessário para vencer a RVP e ejetar o sangue durante a sístole Farmacoterapia III 17 26 Insufi ciência cardíaca congestiva De acordo com as Diretrizes Brasileiras de Insufi ciência Cardíaca Crônica SBC 2012 a insufi ciência cardíaca é uma síndrome cardiovascular defi nida como incapacidade do coração de gerar um adequado débito cardíaco para atender às necessidades metabólicas dos tecidos Portanto o paciente com essa síndrome apresente signifi cativa redução do débito cardíaco Como citado inicialmente o paciente com IC apresenta signifi cativa redução do débito cardíaco DC resultando em menor volume do sangue que chega aos tecidos Inicialmente a queda do DC pode promover diminuição da pressão arterial com consequente desativação de barorreceptores Isso leva ao aumento da atividade nervosa simpática que por sua vez aumenta a liberação de NA nos vasos rins e coração aumentando a RVT taquicardia e aumento da contratilidade ventricular A diminuição do DC também vai se refl etir na ativação do sistema reninaangiotensinaaldosterona Como discutido anteriormente a ativação dessa via promove vasoconstrição aumento da RVT e retenção de água e sódio no organismo Inicialmente o aumento da descarga simpática acompanhado de aumento de angiotensina II e aldosterona compensam a queda inicial do DC Porém em longo prazo esses sistemas sobrecarregam o coração promovendo fortes efeitos deletérios sobre o sistema cardiovascular É importante lembrar que a retenção de água e sódio associada ao aumento da pressão no interior do ventrículo esquerdo pode causar edema pulmonar Por outro lado o aumento da pressão no interior do ventrículo direito pode resultar em edema periférico Diante deste quadro as Diretrizes Brasileiras de Insufi ciência Cardíaca Crônica SBC 2012 recomendam a associação de diversos medicamentos capazes de diminuir as ações simpáticas e da angiotensina II no organismo 27 Tratamento medicamentoso ou farmacológico 271 Betabloqueadores Metoprolol atenolol propranolol e carvedilol são os antagonistas de receptores βadrenérgicos mais utilizados no tratamento da IC Essas drogas exercem efeito cardioprotetor ao diminuir as ações da NA no coração já que o paciente com IC apresenta hiperativação do sistema nervoso autônomo simpático O carvedilol além de betabloqueador é antagonista de receptores αadrenérgicos portanto promove vasodilatação diminuindo a póscarga 272 Inibidores da ECA e antagonistas dos receptores AT1 O aumento da angiotensina II plasmática promove vasoconstrição sistêmica aumentando a póscarga e a retenção de água e sódio no organismo aumentando o retorno venoso e consequentemente a précarga Tanto o aumento da pré como da póscarga promovem efeitos deletérios ao coração portanto os IECAS ou os antagonistas AT1 são essenciais ao tratamento da IC Além de diminui pré e póscarga essas drogas impedem a ação hipertrófi ca da angiotensina II no coração É importante saber que esta promove hipertrofi a e remodelamento do miocárdio 273 Diuréticos Os diuréticos de alça são frequentemente utilizados no tratamento da IC a fi m de diminuir a retenção de água e sódio do organismo o edema pulmonar e periférico além da précarga A furosemida e a bumetanida são os diuréticos de alça mais utilizados pois promovem efeito diurético com maior efi cácia do que outros grupos Diuréticos tiazídicos como a hidroclorotiazida são menos efi cazes do que os de alça porém podem ser Farmacoterapia III 18 utilizados por pacientes resistentes a furosemida eou bumetanida Diuréticos poupadores de K como a espironolactona ajudam a diminuir a perda de K do organismo Mais detalhes sobre os diuréticos serão dados no próximo tópico 274 Nitratos orgânicos Os nitratos orgânicos de ação prolongada aumentam o fl uxo sanguíneo coronariano e promovem venodilatação aumentando a oxigenação e a nutrição dos cardiomiócitos e diminuindo a précarga respectivamente 275 Agentes inotrópicos positivos São conhecidos como cardiotônicos Promovem aumento da força de contração do miocárdio ventricular e dessa forma aumentam o volume sistólico e o débito cardíaco 2751 Digitálicos Digoxina Digitoxina Os digitálicos foram os primeiros cardiotônicos utilizados pela população a fi m de aumentar o débito cardíaco Porém com o passar dos anos o uso dessas drogas tem diminuído acentuadamente e isso se deve a sua grande toxicidade Os digitálicos são inibidores da bombasde Na e K na membrana dos cardiomiócitos Sendo assim pouco Na é retirado de dentro da célula aumentando sua concentração intracelular Com o aumento da concentração de Na dentro da célula o funcionamento do trocador NaCa2 fi ca prejudicado e consequentemente diminui a retirada do Ca2 Uma grande parte deste é então transportada pela bomba de Ca2 para dentro do retículo sarcoplasmático e dessa forma aumenta consideravelmente a reserva de Ca2 pela célula Toda vez que a célula sofrer novo estímulo e os canais de Ca2 do retículo sarcoplasmático forem abertos grande quantidade dele estará disponível para interagir com os fi lamentos de actina e miosina causando aumento da força de contração Além desse efeito direto nos cardiomiócitos os digitálicos também podem atuar no centro vasomotor do bulbo diminuindo a estimulação elétrica das fi bras simpáticas e aumentando a ativação das fi bras parassimpáticas Intoxicação digitálica A digitoxina e digoxina apresentam tempo de meiavida consideravelmente longo 40 horas e sete dias respectivamente além de possuírem uma janela terapêutica bastante estreita Portanto já foram documentados diversos relatos de intoxicação causados por essas drogas levando a um quadro chamado intoxicação digitálica náusea vômito diarreia intensa desorientação alucinações convulsões arritmias cardíacas e morte Figura 7 Contração da fi bra muscular cardíaca Fonte Katzung 2006 28 Arritmias cardíacas As arritmias cardíacas são alterações na formação e ou propagação da excitação que resultam em sequência alterada da excitação atrial ventricular ou da transmissão atrioventricular Elas podem ser causadas por anormalidades tanto na geração quanto na condução do impulso elétrico É importante lembrar que o coração é constituído por dois componentes um mecânico responsável pela maquinaria contrátil e consequente ejeção de sangue e um elétrico responsável por estimular o mecânico Arritmias alteram Farmacoterapia III 19 o componente elétrico e consequentemente pode alterar o mecânico causando signifi cativas repercussões pelo sistema cardiovascular 281 Antiarrítmicos Os antiarrítmicos são drogas utilizadas para restabelecer o ritmo cardíaco normal de acordo com mecanismo de ação estas drogas estão agrupadas em 4 classes 282 Classe I Bloqueadores dos canais de Na 2821 Classe Ia Quinidina Procainamida Disopiramida Mecanismo de ação bloqueio moderado dos canais de Na dissociação intermediária preferencialmente os abertos diminuindo a velocidade e aumentando o tempo de despolarização Essas drogas também bloqueiam os canais de K prolongando a fase de repolarização Desse modo elas aumentam o período refratário da célula difi cultando o acesso de alguns mecanismos arritmogênicos 2822 Classe Ib Lidocaína Mexiletina Fenitoína Mecanismo de ação bloqueio leve dos canais de Na dissociação rápida preferencialmente dos abertos e inativados Essas drogas também promovem encurtamento da repolarização e esse efeito pode estar envolvido com o bloqueio dos canais de Na de inativação tardia 2823 Classe Ic Encainida Flecainida Moricizina Propafenona Mecanismo de ação bloqueio forte dos canais de Na dissociação lenta preferencialmente dos abertos e inativados Essas drogas apresentam maior toxicidade quando comparadas aos outros grupos portanto a utilização deve ser mais restrita e cautelosa 283 Classe II Antagonistas dos receptores βadrenérgicos Ao bloquear os receptores βadrenérgicos os betabloqueadores diminuem o infl uxo de sódio nas células marcapasso do nodo sinusal portanto diminuem a despolarização de fase 4 que ocorre espontaneamente nesse nodo Essas drogas são muito úteis no tratamento de taquiarritmias e arritmias em pacientes com outros distúrbios cardiovasculares nos quais os betabloqueadores também são indicados 284 Classe III Bloqueadores dos canais de K Ibutilida Dofetilida Amiodarona classe I II e IV Sotalol classe II e III Os antiarrítmicos de classe III ao bloquear os canais de K prolongam o platô e a repolarização e consequentemente prolongam o período refratário É importante lembrar que ao se prolongar o período refratário do potencial de ação no cardiomiócito este não poderá ser reexcitado por um tempo maior e dessa forma diminuem os eventos de reentrada e demais mecanismos envolvidos com a propagação do foco arritmogênico O bloqueio dos canais e K é o principal mecanismo de ação dessa classe de antiarrítmicos porém algumas dessas drogas também conseguem interagir com outros canais e receptores como é o caso da amiodarona que é capaz de bloquear canais de Na classe I receptores βadrenérgicos classe II e canais de Ca2 classe IV e Farmacoterapia III 20 o sotalol que bloqueia receptores βadrenérgicos classe II 285 Classe IV Bloqueadores dos canais de Ca2 Dentre os bloqueadores de canais de Ca2 somente o verapamil e o diltiazem podem ser utilizados no controle das arritmias cardíacas Ao diminuir o infl uxo de Ca2 no interior das células marcapasso do nodo sinusal e atrioventricular essas drogas diminuem a frequência de despolarização das fases 4 e 0 diminuindo a frequência cardíaca e restabelecendo o ritmo sinusal 3FARMACOTERAPIA DO SISTEMA GENITURINÁRIO 31 Introdução ao sistema geniturinário Os rins exercem inúmeras funções entre elas excreção de produtos indesejáveis do metabolismo regulação da pressão arterial e do equilíbrio ácidobase secreção metabolismo e excreção de hormônios gliconeogênese e principalmente manutenção da homeostase de água e eletrólitos Para realizar essas funções em condições normais são fi ltrados cerca de 120 litros de sangue por dia equivalentes a um quarto do débito cardíaco A quantidade de sangue que será fi ltrada no rim é determinada por pressões hidrostáticas e coloidosmóticas existentes no espaço de Bowman e nos capilares glomerulares A taxa de fi ltração glomerular TFG será resultado da soma da pressão glomerular da pressão coloidosmótica das proteínas plasmáticas e da pressão coloidosmótica das proteínas existentes na cápsula de Bowman O sangue circulante chega ao rim através de capilares glomerulares provenientes da arteríola aferente e em seguida fl ui para o espaço de Bowman Daí o sangue fi ltrado denominado ultrafi ltrado fl ui para o túbulo proximal onde ocorre intensa reabsorção de Na H2O e HCO3 Cerca de 90 do HCO3 e 70 do Na fi ltrados são reabsorvidos nesse local juntamente com a água sendo essa porção altamente permeável a ela Em seguida o ultrafi ltrado alcança o ramo descendente da alça de Henle onde ocorre elevada reabsorção de água resultando na concentração da urina Logo após esta percorre o ramo ascendente da alça de Henle também chamado de segmento diluidor caracterizado por impermeabilidade a água Nesse local especifi camente nas membranas apicais há reabsorção de Na K e Cl pelo cotransportador NaK2Cl Após percorrer o ramo ascendente da alça de Henle o ultrafi ltrado segue pelo túbulo contorcido distal onde ocorre a reabsorção de sódio para o interstício cortical pelo cotransportador NaCl O segmento seguinte é o ducto coletor cortical que fundido com outros ductos forma os ductos coletores medulares Estes por sua vez unemse uns aos outros na pelve renal deixando o rim como ureter No ducto coletor atuam hormônios como a aldosterona e o hormônio antidiurético ADH A aldosterona aumenta a reabsorção de sódio por meio de canais epiteliais de sódio conhecidos como ENaC e a excreção de potássio O ADH aumenta a permeabilidade à água por meio da inserção de canais de aquaporina canais de água Farmacoterapia III 21 Figura 8 A rim indicando os vasos que formam a circulação renal B néfron unidade funcional renal Fonte Guyton e Hall 2011 32 Diuréticos Os diuréticos atuam principalmente no ramo ascendente da alça de Henle no túbulo distal e tubos e nos ductos coletores a fi m de aumentar a taxa de fl uxo urinário ou seja aumentar a diurese Para isso eles alteram a excreção de Na bem como de outros cátions como K H Ca2 e Mg2 e ânions como Cl HCO3 e H2PO4 ácido úrico e água além de alterar indiretamente a hemodinâmica renal A maioria dos diuréticos atua por intermédio da inibição da reabsorção de sódio em diferentes porções do néfron diretamente em seus transportadores 321 Diuréticos de alça Os diuréticos de alça são utilizados no tratamento de edema agudo de pulmão insufi ciência cardíaca crônica cirrose hepática complicada com ascite síndrome nefrótica e insufi ciência renal Conhecidamente como depletores de K inibem o transportador NaK2Cl NKCC2 na membrana luminal do ramo ascendente espesso da alça de Henle diminuindo em cerca de 25 a reabsorção de Na no fi ltrado Assim esses diuréticos aumentam a oferta desse cátion no néfron distal causando perda de H e K além de aumentar a eliminação de Ca2 e Mg2 diminuir a de ácido úrico e aumentar intensamente a excreção de urina sendo considerados os mais efetivos Ligamse a proteínas plasmáticas portanto não sofrem fi ltração glomerular em grau acentuado São secretados no túbulo contorcido proximal por meio do mecanismo de transporte de ácidos orgânicos chegando à membrana luminal das células do ramo ascendente espesso da alça de Henle Os principais representantes dessa classe são furosemida Lasix bumetamida Burinax e piretanida Arelix 322 Diuréticos tiazídicos Os diuréticos tiazídicos também conhecidos como diuréticos depletores de K atuam no túbulo distal e são os utilizados com maior frequência na clínica São indicados no tratamento de hipertensão não complicada insufi ciência cardíaca leve e edema refratário Os principais representantes da classe são hidroclorotiazida Clorana clortalidona Higroton e indapamida Natrilix Farmacoterapia III 22 O mecanismo de ação desse grupo baseiase na inibição do cotransportador NaCl localizado no túbulo distal Por meio de sua ligação ao sítio do Cl os diuréticos tiazídicos inibem a reabsorção ativa de NaCl causando natriurese com perda de Na Cl e K além de intensa diurese Possui efeitos extrarrenais como vasodilatação e hipoglicemia A liberação de aldosterona devido à estimulação do sistema reninaangiotensinaaldosterona SRAA causada pelo aumento de Na no túbulo contorcido distal estimula a reabsorção de Na em troca de K e H que são eliminados na urina levando a hipocalemia e alcalose metabólica São diuréticos de menor efi cácia comparados aos diuréticos de alça contudo os efeitos natriuréticos e diuréticos são satisfatórios 323 Diuréticos poupadores de potássio Os antagonistas da aldosterona além de utilizados como diuréticos e no controle da hipertensão arterial também são usados no tratamento de estados edematosos hiperaldosteronismo primário Síndrome de Conn e hiperaldosteronismo secundário Atuam como antagonistas competitivos inibindo a ação da aldosterona em seus receptores inibindo assim a retenção de Na e secreção de K no túbulo distal São conhecidos como diuréticos poupadores de K e seus principais representantes são a espironolactona e a eplerenona São pouco efi cazes como diuréticos mas por prevenir a hipocalemia normalmente são associados a diuréticos tiazídicos ou diuréticos de alça Os diuréticos triantereno e amilorida são inibidores de canais epiteliais de sódio e também são conhecidos como diuréticos poupadores de K No mercado brasileiro são vendidos apenas associados com outros compostos por exemplo Moduretic hidroclorotiazida associada com amilorida e Diurana associação de furosemida e triantereno A amilorida e o triantereno bloqueiam os canais de Na dos ductos coletores que são sensíveis a aldosterona Diminuem a reabsorção de sódio a atividade da bomba Na KATPase e a excreção de K no fl uido tubular Entre seus efeitos colaterais estão hipercalemia acidose metabólica e distúrbios gastrointestinais O uso de diuréticos é utilizado somente em condições patológicas já que o rim em condições normais é absolutamente capaz de manter a homeostase por meio de ajustes no volume de água e composição dos sais conforme as necessidades Dessa maneira a composição da urina pode ser alterada independentemente das condições do meio interno pela liberação por exemplo de hormônio antidiurético ADH e de aldosterona Além de situações patológicas algumas condições podem intensifi car a perda de H2O e eletrólitos causando desequilíbrios hidroeletrolíticos como insufi ciência renal febre taquipneia diarreia vômito entre outros As perdas cutâneas e pulmonares são praticamente isentas de eletrólitos Já o sistema digestivo em condições fi siológicas reabsorve praticamente toda a água e os eletrólitos 33 Equilíbrio hidroeletrolítico Manter a homeostase da água é extremamente importante já que ela é o principal componente do organismo e corresponde em média a 60 do peso corporal de um homem adulto A composição corporal de água varia em função de sexo idade e biotipo A água distribuise no organismo de forma intracelular denominado líquido intracelular LIC e de forma extracelular denominado líquido extracelular LEC que corresponde ao líquido intravascular e intersticial A maior parte da água 40 encontrase no LIC e a parte restante 20 está contida no LEC completando assim os 60 totais presente no peso corporal Além da água outras substâncias e eletrólitos também estão distribuídos entre os compartimentos por exemplo proteínas cátions e ânions A maioria das membranas celulares que separam os compartimentos são totalmente permeáveis à água mas não a todos os eletrólitos presentes nela Os eletrólitos que não atravessam livremente a membrana são chamados de osmoticamente ativos e sua concentração determina a osmolalidade do compartimento No caso do LEC a osmolalidade é determinada principalmente pelo sódio e no LIC pelo potássio Quando ocorre alguma variação na concentração Farmacoterapia III 23 desses íons a água rapidamente se desloca entre os compartimentos para manter o equilíbrio osmótico Esse equilíbrio dinâmico é essencial para a homeostase Porém alguns íons também são deslocados por meio de transporte passivo difusão ou osmose e ativo bomba de NaKATPase A ingestão de alimentos em condições clínicas adequadas fornece ao organismo a entrada de água e eletrólitos nas quantidades necessárias A perda fi siológica deles dáse por vias renais cutâneas pulmonares e digestivas 331 Sódio O íon sódio é o principal responsável pela osmolalidade sendo de extrema importância a sua manutenção dentro de determinados limites Três mecanismos regulatórios mantêm a osmolalidade de sódio sede secreção ADH e ativação do SRAA mediados por osmorreceptores localizados no hipotálamo Porém em casos especiais como a queda de 5 do volume efetivo de sangue arterial ocorre a liberação não osmótica do ADH Essa liberação ocorre devido à diminuição do volume sanguíneo e não devido a uma alteração osmótica propriamente dita Os valores normais da concentração plasmática do sódio estão entre 136145 mEql Concentrações abaixo desse valor são denominadas hiponatremia estado diluicional e valores acima são denominados hipernatremia As causas de hiponatremia podem ser aumento na liberação de ADH insufi ciência renal e ingestão excessiva de água A diminuição da concentração de sódio plasmático leva à busca de um novo equilíbrio entre o LEC e LIC até que ocorra o equilíbrio da osmolalidade Isso resulta em aumento de volume no LIC de neurônios levando ao edema cerebral Porém os neurônios adaptamse a esse aumento do volume celular e ocorre um novo equilíbrio osmótico A reposição de sódio deve ocorrer de forma gradual devido a esse período de adaptação para não levar a mielinólise central do tronco cerebral A correção rápida é reservada apenas para casos de emergência ou surgimento rápido de hiponatremia Além disso a hiponatremia hipotônica pode ser hipovolêmica causada por perda de fl uidos ou isovolêmica excesso de ingestão ou excreção de água o que diferencia a reposição de sódio de acordo com a concentração de salina necessária Na hiponatremia hipovolêmica o objetivo é restaurar a perfusão dos órgãos vitais já na isovolêmica é restaurar a concentração do sódio do LEC 332 Potássio Outro íon de grande importância para as funções fi siológicas é o potássio que desempenha papéis importantes no organismo como a síntese de proteína e é a chave do potencial de ação elétrico por meio das membranas celulares do metabolismo celular além de ser o principal íon intracelular Porém o organismo não possui métodos efi cientes de estocagem de potássio Praticamente todo esse mineral ingerido é excretado diariamente A diminuição dos níveis fi siológicos de potássio 50 mEqkg é denominada hipocalemia Ela pode ser ocasionada por défi cit de potássio total no organismo por exemplo por ingestão defi citária perda excessiva renal que está relacionada ao hormônio aldosterona ou gastrointestinal Outra causa apresentase sem depleção corporal de potássio no organismo ou seja o íon está desviado para o LIC Isso pode ser causado por medicamentos ou insulina As manifestações clínicas da hipocalemia apresentam sinais e sintomas geralmente inespecífi cos e muito variáveis entre os pacientes como alterações no eletrocardiograma e cardiovasculares como arritmias taquicardia e fi brilação ventricular Porém esses sintomas pertencem a quadros avançados de hipocalemia O quadro inicial a moderado pode causar cãibras fraqueza e mialgia O tratamento é defi nido em função do grau de hipocalemia As causas determinam necessidade de reposição velocidade de reposição e via de administração Esses podem variar entre o simples aumento diário na ingestão de potássio até terapia farmacológica de reposição intravenosa Farmacoterapia III 24 34 Insufi ciência renal aguda Existem inúmeras patologias renais no entanto há algumas que necessitam de especial atenção pois se não tratadas adequadamente tornamse incompatíveis com a vida A insufi ciência renal aguda IRA é caracterizada pela redução da função de ambos os rins Essa redução da função pode ser desencadeada por inúmeros fatores dentre eles os prérenais tendo como causa mais frequente a hipoperfusão renal e consequentemente a hipóxia renal e os pósrenais ocasionados por obstrução do fl uxo urinário fatores funcionais oriundos de alterações hemodinâmicas nos glomérulos ou induzidos por medicamentos ou fatores intrínsecos resultantes de dano estrutural do rim Alguns sinais clínicos dessas desordens funcionais são edema pulmonar acidose hiperpotassemia hiponatremia náuseas entre outros A importância do tratamento farmacológico adequado na IRA é reverter essas desordens e manter o paciente dentro de um estado de balanço hídrico equilibrado ou pelo menos aceitável para manter a homeostase Para o correto diagnóstico de IRA é necessário seguir uma abordagem sistemática do paciente Primeiramente é coletada uma amostra de urina para avaliação da função renal Essa coleta deve ser feita preferencialmente por meio da introdução de cateter vesical A partir da análise dessa amostra será possível identifi car qual o tipo de IRA informação importante para selecionar a melhor abordagem terapêutica ao paciente Devese considerar que há a possibilidade de desenvolvimento de IRA induzida por medicamentos e que isso irá se refl etir na escolha da melhor abordagem terapêutica em pacientes com esse quadro específi co De modo geral o tratamento da IRA deve levar em consideração as características individuais de cada paciente como fatores genéticos peso idade hábitos sociais e comorbidades associadas Qualquer dessas alterações pode modifi car a cinética e a dinâmica de um fármaco e fazer com que o tratamento seja inefi caz Há fatores na farmacocinética que podem ser alterados de acordo com a funçãodisfunção renal por exemplo a distribuição do fármaco o metabolismo bem como sua eliminação Fármacos como a vancomicina um antibiótico utilizado em casos de infecções bacterianas podem causar nefrotoxicidade grave no entanto a simples retirada da droga já propicia a melhora do estado renal Há outros medicamentos que são restritos aos pacientes renais agudos como a fenitoína antiepilético e anticonvulsivante e o fenobarbital barbitúrico anticonvulsivante bem como os aminoglicosídeos e a utilização de contrastes radiológicos Nos casos em que há a necessidade de utilização desses fármacos é necessário ajustar a dose e a concentração e analisar a real necessidade de administração ou possíveis alternativas medicamentosas A realização do ajuste da doseconcentração fazse a partir da avaliação da função renal do paciente e da concentração do fármaco no plasma Esse ajuste é realizado de acordo com a TFG e as concentrações plasmáticas de pico e vale deste fármaco no organismo É importante avaliar a TFG de cada paciente Essa avaliação é realizada a partir de uma técnica de clearance renal de uma substância que mensura a eliminação total de uma substância do organismo pelos rins em uma unidade de tempol Isso demonstra a capacidade excretória desses órgãos Um dos marcadores mais utilizados é o clearance de creatinina plasmática A creatinina é uma molécula grande que normalmente não é reabsorvida nos túbulos renais por isso é utilizada como um importante marcador quando há insufi ciência renal Porém há restrições a essa marcação pois existem fatores endógenos que podem alterar os níveis séricos de creatinina sem que haja instalação da IRA por exemplo nos casos de atletas de idosos e de pessoas com dietas diferenciadas como os vegetarianos O tratamento da IRA busca a correção das causas que ainda são reversíveis e também evitar lesões adicionais Os principais fármacos utilizados são aqueles que restauram a PA principalmente nos casos de IRA prérenal Outra terapia adotada é a reposição de sangue e a infusão de salina isotônica para reestabelecer o volume extracelular Este tratamento não se aplica para pacientes com edema ou ascite Farmacoterapia III 25 O tratamento mais indicado para pacientes com IRA considerados oligúricos é a reposição hídrica com 500 ml de solução salina e 40 mg a 80 mg de furosemida intravenosa para aumentar a excreção de sódio e água 35 Insufi ciência renal crônica Outra patologia renal importante é a insufi ciência renal crônica IRC Diferentemente da IRA é uma doença progressiva com múltiplas causas O diagnóstico segue de modo geral o mesmo protocolo de diagnóstico da IRA acrescido da quantifi cação da excreção urinária de proteína A fi siopatologia da IRC apresenta amplos danos renais que podem atingir tanto os glomérulos causando perda glomerular como os túbulos Quando há perda glomerular todo o sistema sofre um reajuste com a fi nalidade de manter a TFG e o fl uxo sanguíneo renal FSR Nesse caso os néfrons sofrem uma adaptação compensatória e fi cam hipertrofi ados e hiperfi ltrantes Por outro lado eles utilizam mais energia e são expostos a altas concentrações de medicamentos De modo geral pacientes renais crônicos apresentam hipertensão arterial e as causas disso ainda são objeto de estudo O tratamento da IRC baseiase em minimizar danos aos rins e equilibrar a hipertensão arterial presente nesse processo patológico Para tanto são utilizados alguns fármacos anti hipertensivos especialmente os inibidores da enzima conversora de angiotensina IECA que além de obter ação antihipertensiva também propiciam a redução da proteinúria presente na IRC Esses fármacos juntamente com os bloqueadores dos receptores de angiotensina II ang II promovem efeitos renoprotetores no que diz respeito ao controle da PA e à queda da pressão intraglomerular 36 Síndrome nefrótica Existem também as doenças renais desenvolvidas por outros mecanismos como a síndrome nefrítica causada por anticorpos frente a uma afecção aguda por exemplo tonsilite estreptocócica por bactérias vírus e protozoários A síndrome nefrótica é outra doença causada por lesões renais primárias como a nefropatia membranosa a lesão da mínima mudança e a esclerose glomerular focal O tratamento para esse tipo de dano renal vai desde o tratamento imunossupressor com corticoides ou com ciclosporinas para reduzir a proteinúria e a produção de linfócitos T ativados até medidas de suporte como controle de edema utilização de diuréticos e restrição de sal na dieta Outra possível utilização farmacológica são os bloqueadores de canal de cálcio não dihidropiridínicos diltiazem e verapamil que possuem efeito antiproteinúrico e os AINEs como a indometacina que inibe a síntese de prostaglandinas reduzindo a proteinúria 37 Infecções do trato urinário As infecções do trato urinário são causadas pela invasão de microrganismos em qualquer segmento do aparelho urinário o que desencadeia uma resposta infl amatória e consequentemente a manifestação dos sintomas da doença Essas patologias são classifi cadas de acordo com a localização da afecção Quando se trata de afecções do trato urinário inferior têmse as cistites e uretrites e no trato urinário superior as pielonefrites A gravidade da infecção depende também do tipo de colonização que a causou De forma geral o diagnóstico é obtido pela análise de urocultura que quantifi ca os coliformes fecais por mL da amostra de urina Farmacoterapia III 26 A disseminação da infecção pode ser tanto ascendente a partir da uretra como descendente ou hematogênica A terapêutica varia de acordo com idade sexo e condição do paciente e leva em consideração o tipo de microorganismo invasor Em caso de pacientes gestantes as drogas mais utilizadas são antibióticos como amoxicilina e amoxicilina clavulanato cefalexina e antiinfl amatórios Em crianças há inúmeros fármacos utilizados e o tratamento varia de acordo com a idade e estado do pacientes Em lactentes e recémnascidos podemse utilizar os aminoglicosídeos e as cefalosporinas por via parenteral intramuscular ou endovenosa Já em crianças maiores utilizase cotrimoxazol ácido nalidíxico e nitrofurantoína todos por via oral Em infecções do trato urinário inferior não complicadas o tratamento é ambulatorial e resumese na prescrição de antibióticos como fl uoroquinolona penicilinas nitrofl urantoína entre outros Farmacoterapia III 27 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BLACK J W et al Defi nition and antagonism of histamine H2 receptors Nature v 236 p 38590 Apr1972 DELUCIA R et al Farmacologia integrada 3ª ed Rio de Janeiro Revinter 2007 GOLAN D E Princípios de farmacologia a base fi siopatológica da farmacoterapia 2 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2009 GOODMAN G A et al As bases farmacológicas da terapêutica 11ª ed Rio de Janeiro McGrawHill 2007 GUYTON A C HALL J E Tratado de Fisiologia médica 12ª ed Rio de Janeiro Guanabara 2011 KATZUNG B G Farmacologia básica e clínica 10ª ed São Paulo Artmed 2010 LACY CF et al Medicamentos Lexicomp Manole 1ª ed Barueri Manole 2009 OLBE L CARLSSON E LINDBERG P A protonpump inhibitor expedition the case histories of omeprazole and esomeprazole Nature Reviews Drug Discovery v 2 n 2 p 1329 2003 SIQUEIRA Jullyana et al Aspectos gerais nas infecções por Helicobacter pylori Revista Brasileira de Análises Clínicas v 39 n 1 p 913 2007 SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA SBC Atualização da Diretriz Brasileira de Insufi ciência Cardíaca Crônica Arquivos Brasileiros de Cardiologia v 98 n 1 2012 Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre Angina Estável Arquivos Brasileiros de Cardiologia v 83 n 2 2004 VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Revista Brasileira de Hipertensão v 13 n 1 2010 WANNMACHER L FUCHS F D Farmacologia clínica fundamentos da terapêutica racional 4ª ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2010 Farmacoterapia III