Processo Inflamatorio-Farmacoterapia-Mecanismos e Manifestacoes

Farmacoterapia IV Autor André Luiz de Moura Videoaula Apresentação Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365077167 Videoaula Introdução ao processo inflamatório Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365077208 Processo inflamatório 1 O processo inflamatório do latim inflammatio que possui a conotação de atear fogo é uma resposta dos organismos vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida que pode ser qualquer processo capaz de causar lesão celular ou tecidual Essa resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas proximidades da lesão Os principais agentes causadores de uma inflamação podem ser de natureza física radiações químicos ácidos microbiológicos ou traumáticos Kumar Fausto e Abbas 2008 descrevem que o processo inflamatório é fundamentalmente um mecanismo de defesa cujo objetivo final está relacionado à eliminação da causa inicial da lesão celular e das consequências dessa agressão De acordo com o autor sem a inflamação as infecções se desenvolveriam descontroladamente as feridas nunca cicatrizariam e o processo destrutivo nos órgãos atacados seria permanente Entretanto quando as reações bioquímicas e fisiológicas geradas pela inflamação ocorrem de forma descontrolada e desorganizada podem ser potencialmente prejudiciais acarretando significativo edema que em algumas situações pode comprimir os vasos impedindo o fluxo sanguíneo para o tecido ação que pode contribuir com o processo de gangrena tecidual dor perda de função tecidual entre outros As manifestações clínicas do processo inflamatório calor rubor tumor ou edema e dor foram descritas por Cornelius Celsius no século I dC quando listou os chamados sinais cardinais Mais tarde no século XIX o médico alemão Rudolph Virchow adicionou um quinto sinal à lista perda de função figura 1 KUMAR FAUSTO ABBAS 2004 VANE BOTTING 1987 Esses sinais são gerados devido a alterações morfológicas funcionais e hemodinâmicas promovidas pela liberação de mediadores químicos responsáveis pela resposta inflamatória Esse processo envolve uma série de eventos que incluem extravasamento de fluídos ativação enzimática migração celular liberação de mediadores sensibilização e ativação de receptores e lise e reparo tecidual CARVALHO LEMÔNICA 1998 Dessa forma quando ocorre uma agressão tecidual há dilatação arteriolar aumento de permeabilidade vascular acúmulo de leucócitos e dor figura 2 Figura 1 Sinais cardinais do processo inflamatório calor rubor tumor dor e perda da função Fonte httpwwwbiomaterialcombrinflamasinaishtml httpwwwbiomaterialcombrinflamasinaishtml Independentemente do fator responsável pela ativação do processo inflamatório este contribui para a estimulação do sistema nervoso KRAYCHETE CALASANS VALENTE 2006 Dentre os cinco sinais cardinais a dor é a sintomatologia mais estudada devido à sua relevância clínica O primeiro passo na sequência dos eventos que originam o fenômeno doloroso é a transformação dos estímulos agressivos em potenciais de ação que das fibras nervosas periféricas são transferidos para o sistema nervoso central Quando o estímulo provoca a lesão tecidual há o desencadeamento de processo inflamatório Após uma lesão ou injúria em um tecido distúrbios na membrana celular ativam receptores periféricos de forma a promover a liberação de mediadores químicos envolvidos com as alterações observadas ao longo do processo inflamatório Os principais mediadores químicos incluem prostaglandinas peptídeos complementares da cascata de coagulação e citocinas por exemplo as interleucinas em particular IL2 e IL6 e o fator de necrose tumoral TNF além de importantes eicosanoides prostaglandinas PGE2 PGD2 e PGF2 prostaciclina PGI2 lipoxinas A e B e leucotrienos Os mediadores orquestram e amplificam as respostas de células inflamatórias figura 3 Figura 2 Esquematização dos eventos relacionados ao processo inflamatório Fonte Produção do autor Conforme apresentado acima o agente agressor é responsável ou por induzir a liberação de mediadores químicos como serotonina histamina bradicinina e substância P que estimulam a PLA2 ou por promover a estimulação desta diretamente além de induzir a ativação dos mastócitos que degranulam os mesmos mediadores anteriores e também leucotrienos LT e interleucinas IL além de fator de necrose tumoral TNF e óxido nítrico NO Esses mediadores estão relacionados com o surgimento dos cinco sinais cardinais presentes em um processo inflamatório Histamina substância degradada pelos mastócitos mediante a resposta imunológica gerada pelo agressor Seus efeitos incluem vasodilatação pela ação da histamina sobre os receptores H1 nas células endoteliais estimulando a produção de NO prurido ardor sensação de quente ação permeabilizadora dos vasos Serotonina pouca ação vasodilatadora e baixo efeito sobre a permeabilidade vascular Bradicinina é um mediador peptídico relacionado à atividade do sistema cininacalicreína Possui significativa ação vasodilatadora relacionada a sua capacidade de estimular a produção de NO e PGI e fraca ação sobre a permeabilidade vascular Também sensibiliza as fibras nociceptoras diminui o limiar doloroso e estimula a PLA2 NO molécula radicalar produzida por células endoteliais mastócitos e macrófagos Possui elevada ação vasodilatadora e pode ser utilizado para a formação de peroxidonitrito um agente eficiente no combate a microrganismos além de sensibilizar as fibras nociceptoras Eicosanoides essas substâncias geralmente não se encontram prontas e estocadas nas células Na verdade são imediatamente produzidas a partir do momento que a PLA2 é estimulada São derivados do metabolismo do ácido araquidônico o qual é encontrado esterificado nos fosfolipídios de Figura 3 Representação da produção de mediadores químicos próinflamatórios por meio do estímulo agressivo e ativação da PLA2 Fonte Adaptado de Rang Dale e Ritter 2004 2 membrana Os principais eicosanoides são prostaglandinas substâncias prostanoides tromboxanos leucotrienos e lipoxinas As funções dessas substâncias estão relacionadas na figura 3 Leucotrienos submetabólitos derivados do ácido araquidônico por intermédio da ação das enzimas lipoxigenases Essas enzimas são expressas em inúmeras células como mastócitos plaquetas e tecido pulmonar Os leucotrienos são considerados agonistas de receptores específicos LTB4 que estão envolvidos com a ativação das células de defesa A resposta gerada pela ativação desse receptor desencadeia aumento da concentração intracelular de inositoltrifosfato IP3 e diacilglicerol DAG com consequente elevação da atividade intracelular da proteína quinase dependente de cálcio PKC Além dessa resposta os leucotrienos também induzem a suprarregulação das proteínas de adesão leucocitária nos vasos sanguíneos Em muitos estudos foi descrito que o LTB4 encontrase presente em exsudatos inflamatórios de muitos processos que incluem artrite reumatoide psoríase colite ulcerativa bronquite rinite entre outras Lipoxinas as lipoxinas A e B também são derivadas do metabolismo do ácido araquidônico Possuem sua principal função no processo de quimiotaxia indicando o local da agressão e atraindo as células de defesa até ele Videoaula Ácido araquidônico e ação dos mediadores químicos da inflamação Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365077281 O ácido araquidônico é um ácido graxo essencial liberado a partir de fosfolipídios presentes nas membranas celulares a partir da ação da enzima catalisadora PLA2 presentes em leucócitos e plaquetas que cliva ácidos graxos em resposta a estímulos mecânicos químicos ou físicos além de mediadores da inflamação Os metabólitos dessa via denominados eicosanoides são sintetizados por duas vias enzimáticas a das enzimas lipoxigenases LOX que resulta na formação de leucotrienos e lipoxinas e pela via das enzimas cicloxigenases COX que leva à Via de metabolismo do ácido araquidônico AA 11 formação de tromboxanos TX e de prostaglandinas PG e seus subtipos pela da oxidação do AA Atualmente são descritas três isoformas da enzima COXs a COX1 a COX2 e a COX3 que determinam no organismo diferentes funções fisiológicas COX1 está presente em quase todos os tipos de células com exceção dos eritrócitos sendo denominada de constitutiva ou fisiológica é responsável pela síntese de PGs Nas plaquetas a COX1 está relacionada à síntese de tromboxano A2 TXA2 um mediador que favorece a agregação e a adesão plaquetária COX2 até pouco tempo atrás essa isoforma era denominada de COX patológica ou induzida pois de acordo com estudos da época ela seria expressa apenas em resposta a estímulos inflamatórios e mitogênicos e por isso seria a principal responsável pela formação das prostaglandinas associadas à resposta inflamatória Porém após os problemas detectados com o medicamento Vioxx ficou comprovado que a COX2 é uma enzima de grande importância para funções fisiológicas como manutenção do fluxo sanguíneo coronariano renal pulmonar hepático entre outros Por essa razão nos dias atuais ela é denominada assim como a COX1 fisiológica COX3 essa isoforma mais recentemente descrita é a responsável pelo controle térmico do organismo em situações clínicas como infecções É expressa na região hipotalâmica denominada de centro termorregulador Produtos derivados do metabolismo microbiológico fragmentos de microrganismos ou o próprio agente microbiológico são capazes de promover sua ativação Quando estimulada é responsável por promover elevação da temperatura corpórea febre em situações de infecção Outra proposta para as ações dessa terceira isoforma seria que ao contrário da COX1 e da COX2 não produz prostanoides próinflamatórios mas sim substâncias antiinflamatórias o que explicaria os períodos de remissão característicos de algumas doenças inflamatórias crônicas Na figura 4 estão demonstradas as diferenças entre as isoformas COX1 e COX2 Conforme demonstrado no esquema a isoforma 1 possui um conduto de acesso ao AA mais estreito comparado ao da isoforma 2 A diferença crucial entre as duas enzimas COX reside na posição 523 onde a COX1 apresenta um aminoácido isoleucina volumoso enquanto a COX2 possui uma valina Essa alteração produz uma lacuna dando acesso a uma bolsa lateral Essa característica é utilizada no desenvolvimento de moléculas que sejam mais seletivas para cada uma das isoformas portanto ao se construir fármacos de tamanho molecular menor como é o caso de AAS ibuprofeno acetominofeno entre outros ocorrerá o bloqueio não seletivo das isoformas o que garante redução muito significativa da conversão de AA em endoperóxidos cíclicos Por outro lado ao se elaborar moléculas maiores como é o caso de nimesulida tenoxican entre outros poderá haver uma maior seletividade para a isoforma 2 Por último moléculas como as referentes aos coxibs celecoxib rofecoxib lumiracoxib têm seletividade para a isoforma 2 ou seja a COX1 permanecerá desbloqueada e por isso manterá sua atividade normal Todos os metabólitos gerados a partir do AA em especial as PG do tipo E2 PGE2 são capazes de promover diminuição do limiar de excitabilidade dos nociceptores HARDMAN LIMBIRD MOLINOFF 2003 Além disso as PG dilatam as arteríolas aumentando o fluxo sanguíneo para a área de lesão e agem sinergicamente com outros mediadores como a histamina e a bradicinina que aumentam a permeabilidade vascular e estimulam nociceptores nos locais da inflamação induzindo dor e sensação de aquecimento LEES 2003 Figura 4 Representação esquemática da comparação das isoformas ciclooxigenase 1 COX1 e ciclooxigenase 2 COX2 em relação à ação de agentes antiinflamatórios não esteroidais AINEs tradicionais não seletivos para as isoformas de COX e de AINEs seletivos para COX2 Legenda A O ácido araquidônico penetra no canal da enzima COX sendo inicialmente convertido em prostaglandina G2 PGG2 em seguida em prostaglandina H2 PGH2 e finalmente numa prostaglandina cujo exemplo fornecido aqui é a prostaglandina E2 B O flurbiprofeno bloqueia ambos os canais de COX 1 e COX2 C Base prevista da especificidade dos agentes COX2seletivos um agente COX2seletivo é eficaz no bloqueio do canal COX2 não exercendo efeito sobre COX1 Fonte Rang Dale e Ritter 2004 Prostanoides são mediadores químicos obtidos a partir do metabolismo do AA Essas substâncias estão envolvidas com diversas desordens ocorridas ao longo da resposta orgânica ao processo inflamatório e podem gerar inúmeras ações diferenciadas PGE2 conforme já mencionado esse mediador é denominado prostaglandina do tipo E2 Promove ativação dos receptores EP1 EP2 e EP3 O primeiro está relacionado com aumento da contração do músculo liso que reveste brônquios e TGI o segundo desencadeia broncodilatação vasodilatação aumento da secreção intestinal de líquidos e relaxamento do músculo liso intestinal O terceiro tipo de receptor provoca contração do músculo liso intestinal inibição da secreção de HCl estomacal Ação dos mediadores químicos derivados do metabolismo do ácido araquidônico 12 aumento da secreção gástrica de muco inibição da lipólise e da liberação de neurotransmissores pelo sistema nervoso autônomo além de estimular a contração uterina PGD2 é um agente vasodilatador que também inibe agregação plaquetária relaxamento do músculo gastrintestinal relaxamento uterino modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicoshipofisários Seu efeito broncoconstritor decorre de uma ação sobre os receptores TP PGF2 causa contração do miométrio nos seres humanos luteólise em algumas espécies por exemplo bovinos e broncoconstrição em outras gatos e cães PGI2 desencadeia vasodilatação inibição da agregação plaquetária liberação de renina e natriurese por meio de ações sobre a reabsorção tubular de íons sódio Tromboxano A2 é responsável por promover agregação plaquetária vasoconstrição e broncoconstrição Neste caso o efeito é descrito como mais pronunciado em cobaias do que em humanos Videoaula Fármacos utilizados no processo inflamatório Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365077432 Fármacos utilizados no manejo dos processos inflamatórios 2 Diversas classes de fármacos são utilizadas para o manejo da dor e consequentemente do processo inflamatório Eles incluem principalmente agonistas dos receptores de opioides analgésicos narcóticos analgésicos não narcóticos ou antiinflamatórios não esteroidais AINEs eou esteroidais AEs anestésicos e antidepressivos Os antiinflamatórios são fármacos cuja finalidade é a contenção ou reversão da inflamação seja ela local ou sistêmica Devem apresentar rapidez de ação potência analgésica e segurança A ação dessas drogas foi descoberta em 1970 quando foi desvendado o mecanismo de ação da aspirina da quais todas são derivadas Tais drogas são denominadas antiinflamatórios não esteroidais AINEs a fim de diferenciarse dos corticoides que também possuem ação antiinflamatória porém com distintos mecanismos de ação e toxicidade Além disso os AINEs não possuem nenhuma relação estrutural com os corticoides Os AINEs constituem um grupo terapêutico de grande interesse e integram a lista de fármacos mais comumente prescritos em todo o mundo devido às suas propriedades analgésicas antipiréticas e antiinflamatórias Estimase que mais de 30 milhões de pessoas fazem uso deles diariamente apesar de sua toxicidade e de seus efeitos adversos A ação antiinflamatória dos AINEs decorre da inibição da síntese de prostaglandinas efetuada mediante inativação das cicloxigenases constitutiva COX1 e induzível COX2 Os anti inflamatórios podem promover efeito central e periférico sendo que na periferia inibem a COX enzima responsável pela degradação de ácido araquidônico dos tecidos diminuindo a liberação de PG o que não ativa os nociceptores mas os sensibiliza Isso facilita a estimulação que é provocada por diversas substâncias formadas ou liberadas durante a lesão tissular bradicinina serotonina histamina interleucinas etc Assim os AINEs bloqueiam a conversão do AA em seus metabólitos PG e leucotrienos envolvidos na ativação da resposta inflamatória e na sensibilidade das vias de transmissão da dor O quadro abaixo mostra a classificação dos AINEs e de seus principais representantes com base nas estruturas químicas de fármacos convencionais ainda de uso corrente Quadro 1 Classificação dos antiinflamatórios não esteroidais Derivados do ácido salicílico ácido acetilsalicílico Aspirina AAS Antiinflamatórios não esteroides 21 Derivados do ácido antranílico fenamatos ácido mefenâmico Ponstan meclofenamato Meclomen clonixinato de lisina Dolamin Derivados do ácido enólico oxicam piroxicam Feldene tenoxicam Tilatil meloxicam Meloxil Derivados pirazolônicos fenilbutazona Butazolidina Butazona oxifenilbutazona dipirona Dipirona Anador Derivados do ácido indolacético indometacina Agilisin Indocid benzidamina Flogoral Benflogin Derivados do ácido fenilacético diclofenado Biofenac Cataflam Voltaren fenclofenaco aceclofenaco Proflam Derivados do ácido propiônico ibuprofeno Advil Alivium cetoprofeno profenid fenoprofeno flurbiprofeno Targus naproxeno Flanax oxaprozina ácido tiaprofênico Derivados de aminofenol paraaminofenol e anilina acetofenitidina paracetamol Tylenol Derivados da sulfonanilida nimesulida Scaflam Nimesulida Nimesulide Derivados das quinolonas celecoxib Celebra rofecoxib Vioxx Derivados das naftilcanonas nabumetona Relifex proquazona Derivados do ácido pirrolacético tolmetino Tolectin cetorolaco Toragesic etodolaco Derivados do ácido carbânico flupirtina Katadolon Outros coxibs etoricoxib Arcoxia valdecoxib Bextra Uma nova classificação para os AINEs tem sido proposta levandose em consideração o potencial de ação das drogas A potência da droga está relacionada com a concentração necessária para inibir em 50 da atividade das ciclooxigenases IC Ou seja para o cálculo da seletividade de uma droga inibidora de COX2 utilizase a razão entre o IC de COX2 e a IC da COX1 Nesse caso valores menores que um indicam alta seletividade para COX2 significando que a dose a ser utilizada será menor para bloquear COX2 do que para COX1 enquanto que quando a razão for maior que um o medicamento será seletivo para COX1 Quadro 2 Classificação atual dos antiinflamatórios não esteroidais de acordo com a seletividade Inibidores não seletivos para COX1 AAS em altas doses piroxicam indometacina diclofenaco ibuprofeno nabumetona Inibidores com maior afinidade pela COX2 meloxicam etodolaco nimesulida salicilato Inibidores altamente seletivos da COX2 celecoxib lumiracoxib ambos de uso controlado no Brasil 50 50 50 Videoaula Antiinflamatórios não esteroides Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365077492 Com mais de cem anos de uso clínico a aspirina continua sendo uma das mais utilizadas drogas do mundo empregada como analgésico para o tratamento de cefaleias mialgias e artralgias entre outras dores consideradas leves ou moderadas Antiinflamatórios não esteroides 21 Derivados do ácido salicílico 211 Após a administração oral 50 do ácido acetilsalicílico é deacetilado em salicilato e imediatamente absorvido A meiavida da aspirina é de cerca de 15 minutos enquanto que a do salicilato está entre 2 e 30 horas dependendo da concentração utilizada O ácido acetilsalicílico e o ácido salicílico ligamse amplamente às proteínas plasmáticas e são rapidamente distribuídos por todo o organismo A aspirina e os salicilatos promovem seus efeitos farmacológicos pela inibição da síntese de prostaglandinas e de tromboxanos a partir da acetilação irreversível de COX1 e COX2 necessárias para a síntese dos metabólitos do ácido araquidônico Seu emprego ocorre no tratamento de cefaleia mialgias artralgias e dismenorreia Em doses mais elevadas são analgésicos eficazes no manejo da dor na artrite reumatoide Possuem ainda ação antipirética a partir da modulação da temperatura corporal pela interleucina1 diminuindo os sintomas da febre além de ser utilizados como antiagregantes plaquetários por meio da inibição da síntese de tromboxanos Figura 5 Estrutura química da aspirina Fonte chemistryaboutcom httpchemistryaboutcomodfactsstructuresigChemicalStructures AAcetylsalicylicAcidAspirinhtm Os efeitos adversos decorrentes da utilização terapêutica da aspirina ocorrem mesmo em dosagens mais baixas principalmente em pacientes acima de 60 anos Dentre eles os mais relatados são aqueles envolvendo o trato gastrointestinal como intolerância gástrica náuseas vômitos dor abdominal flatulência diarreia e mais raramente úlcera gástrica e duodenal O ácido acetilsalicílico pode provocar uma série de efeitos indesejáveis em pacientes hipersensíveis como rinite vasomotora broncoespasmo hipotensão e choque Tem sido relatada associação à síndrome de Reye em crianças com doenças virais mesmo em dosagens baixas Deve ser evitado o uso concomitante de aspirina com paracetamol devido a possível efeito sinérgico alcalinizantes e acidificantes urinários como vitamina C fosfato de sódio ou potássio bicarbonato de sódio e antiácidos uma vez que a aspirina e os salicilatos podem acelerar a excreção destes álcool drogas anticoagulantes ou antiinflamatórios não esteroidais sob risco de irritação e hemorragia gastrointestinal Devem ser evitadas ainda drogas anticonvulsionantes aumentos da concentração plasmática da fenitoína da eficácia eou da toxicidade hipoglicemiantes aumento do efeito hiperglicêmico antieméticas e corticoides ototoxicidade inibidores da enzima conversora de angiotensina diminuição da filtração glomerular e efeito antihipertensivo laxativas redução de efeito furosemida toxicidade aumentada zidovudina toxicidade aumentada metotrexato toxicidade aumentada vancomicina toxicidade aumentada probenecida ou sulfinpirazona efeito reduzido niacina rash cutâneo e vitamina K não absorção da vitamina Alguns estudos têm relacionado o uso da aspirina com a prevenção de diversos tipos de cânceres em especial o de mama Tal ação devese ao fato de que a síntese final de estrogênios é dependente de uma enzima produzida pelo citocromo P450 que por sua vez é estimulada pela PGE2 Como a inibição da via do ácido araquidônico pela aspirina inibe a formação de PG e consequentemente não ocorre síntese de PG2 a produção de estrogênios que está relacionada com o desenvolvimento do câncer de mama é inibida Os fenamatos são utilizados para o tratamento de dores leves a moderadas como dismenorreia osteoartrite e artrite reumatoide Estudos revelam que essas drogas apresentam um breve período de ação e produzem graves efeitos colaterais As concentrações plasmáticas máximas do ácido mefenâmico do ácido meclofenâmico e seu sal de sódio e do ácido tolfenâmico são atingidas menos de duas horas após a administração oral enquanto que o ácido flufenâmico parece ser mais lentamente absorvido Derivados do ácido antranílico fenamatos 212 A excreção dessas drogas dáse por via urinária e varia cerca de 52 de uma dose de ácido mefenâmico 51 de ácido flufenâmico e 70 de ácido meclofenâmico Os valores correspondentes para a excreção fecal são 20 36 e 20 a 30 respectivamente A meiavida do ácido mefenâmico é de três a quatro horas a do ácido meclofenâmico cerca de três horas e a do ácido tolfenâmico cerca de 25 horas A meiavida do ácido flufenâmico é de pouco mais de nove horas A interação com varfarina quando administrada com ácido meclofenâmico e com ácido mefenâmico resulta em aumento da atividade anticoagulante Tal como acontece com outros AINEs os derivados de ácido antranílico são contraindicados em pacientes que recebem anticoagulação oral devido ao risco de hemorragia gastrointestinal Seu uso concomitante com a aspirina diminui o efeito de ambas as drogas Pacientes sensíveis aos salicilatos também podem apresentar reações adversas a ibuprofeno e fármacos relacionados Tem sido relatada a ocorrência de hipersensibilidade ao ibuprofeno de pacientes com lúpus A superdosagem pode resultar em crises convulsivas Com propriedades analgésicas antipiréticas e antiinflamatórias os derivados de oxicam possuem meiavida prolongada o que facilita a adesão farmacoterapêutica pelo paciente uma vez que somente uma dose diária é administrada Seus efeitos colaterais são semelhantes aos de outros AINEs irritação gástrica e cefaleia Seu principal representante é a o piroxicam Derivados do ácido enólico oxicam 213 Figura 6 Estrutura química do piroxicam Fonte commonswikimediaorg httpcommonswikimediaorgwikiFilePiroxicamsvg Derivados pirazolônicos dipirona 214 Dipirona ou metamizol é um antiinflamatório não esteroidal derivado da pirazolona com atividade analgésica e antipirética Seu mecanismo de ação ocorre pela inibição das enzimas COX que estão relacionadas com a síntese dos precursores das PGs mas o modo de ação ainda não foi completamente elucidado Isso porque estudos demonstram que os metabólitos farmacologicamente ativos do metamizol não foram capazes de inibir a atividade da COX in vitro como os inibidores da COX clássicos mas sim redirecionaram a síntese de prostaglandinas descartando a inibição daquela enzima por meio da ligação ao seu sítio ativo Existe ainda a suposição de que o metamizol pode ser um inibidor da isoenzima COX3 capaz de reduzir a síntese de prostaglandina no corno dorsal da espinalmedula O mecanismo neuroquímico relacionado com o efeito antipirético do metamizol não é totalmente compreendido mas há evidências de que ele atua no centro de regulação hipotalâmica para reduzir a febre ou a síntese de PGs no sistema nervoso central Quanto à ação antinociceptiva o efeito antipirético do metamizol ocorre por mecanismos ainda não identificados Hipotermia severa pode ser desencadeada pela dipirona se administrada concomitantemente à cloropromazina O metamizol apresenta uma atividade antiinflamatória fraca A literatura relata que ele é mais potente como analgésico do que nessa função e indica a redução de hiperalgesia e edema por mecanismo que não implica a liberação de substâncias do tipo PG A atividade antiinflamatória da dipirona é mais fraca possivelmente porque tem uma baixa afinidade para COX em ambientes ricos em peróxido de hidrogênio tais como tecidos inflamados A dipirona promove um efeito anticoagulante dependente da dose sobre a agregação plaquetária por meio da inibição da síntese de TXA2 em plaquetas Figura 7 Estrutura química da dipirona metamizol Fonte chemistryaboutcom httpchemistryaboutcomodfactsstructuresigChemicalStructures MMetamizolehtm Tem sido associada à dipirona a ocorrência de agranulocitose contagem de granulócitos no sangue abaixo de 1500mm3 em alguns pacientes porém há controvérsias devido à baixa incidência na população 02 a 2 casos por milhão de pessoasdia de uso Todavia o uso da dipirona em alguns países da Europa e nos Estados Unidos foi banido por volta dos anos 1970 Estudos relatam ainda náuseas vômito dor abdominal deficiênciainsuficiência aguda dos rins nefrite instersticial aguda em pacientes com história de doença renal hipotensão arterial sintomas do SNC vertigem sonolência coma convulsões e do sistema cardiovascular queda da pressão arterial choque arritmia cardíaca além de reações em pele e mucosa incluindo síndrome de StevenJohnson e síndrome de Lyell A indometacina é o principal representante da classe dos indóis É indicada para o tratamento de artrite reumatoide osteoartrite alterações musculoesqueléticas bursite tendinite sinovite e dismenorreia Possui meiavida prolongada e é metabolizada no fígado excretandose 60 da dose pela urina Está presente também no leite materno Deve ser administrado após a alimentação a fim de evitar irritação gástrica Doses maiores que 200 mgdia aumentam o risco de efeitos adversos Devido a esses efeitos colaterais como cefaleia náuseas vômito alterações hematológicas e vasoconstrição coronariana não são úteis para o manejo inicial da dor O ácido acetilsalicílico pode diminuir os níveis plasmáticos de indometacina enquanto que a probenecida eleva os níveis sendo necessária a diminuição da dose no tratamento concomitante A indometacina pode diminuir a ação antihipertensiva de betabloqueadores diuréticos tiazídicos furosemida e captopril e aumentar a ação dos hipoglicemiantes orais Derivados do ácido indolacético 215 O diclofenaco um sal derivado da estrutura do ácido 2aminofenilacético é um inibidor não seletivo da cicloxigenase que consequentemente diminui a biodisponibilidade do ácido araquidônico É comercializado associado ao sódio diclofenaco de sódio ou ao potássio diclofenaco potássico Derivados do ácido fenilacético 216 O pico de concentração médio dessas substâncias ocorre nos primeiros 90 minutos após a ingestão de um comprimido de 50 mg quando metade do diclofenaco é metabolizado durante sua passagem pelo fígado efeito de primeira passagem Alimentos não apresentam interação relevante na absorção e na disponibilidade sistêmica da droga Sua biotransformação ocorre principalmente por hidroxilação e metoxilação simples e múltipla resultando em vários metabólitos fenólicos a maioria dos quais são convertidos a conjugados glicurônicos Efeitos adversos ocorrem em cerca de 20 dos pacientes dada a sua toxicidade sobre vários sistemas Distúrbios gastrointestinais que podem ir do desconforto abdominal a úlceras chegando a sangramento e perfuração e podendo levar ao óbito e elevação dos níveis séricos de aminotransferases que elevam os índices de toxicidade decorrem da inibição da COX1 Estima se que 10 a 60 dos pacientes apresentam dispepsia e que 5 a 10 interrompem o tratamento devido aos sintomas dor abdominal náusea e vômitos ou ainda utilizam outros fármacos para alívio como os antagonistas de receptores H e os inibidores da bomba de prótons da célula parietal que reduzem a secreção gástrica de ácidos tais como omeprazol ranitidina cimetidina e lanzoprazol Os AINEs podem induzir ou agravar a hipertensão arterial e provocar insuficiência renal síndrome nefrótica necrose papilar e outras formas de doença renal São conhecidos os efeitos hematológicos que incluem granulocitose neutropenia e anemia hemolítica ou aplástica Eles podem causar cefaleia confusão parestesia ou ainda hepatotoxicidade Os riscos são ainda maiores para pacientes acima dos 60 anos que são mais suscetíveis a complicações severas uma vez que estas acompanham linearmente a idade Figura 8 Estruturas químicas do diclofenaco de sódio e do diclofenaco potássico Fonte journalchemistrycentralcom httpjournalchemistrycentralcomcontent519figureF1highresy dailymednlmnihgov httpdailymednlmnihgovdailymedarchivesfdaDrugInfocfm archiveid3027 2 Assim como a aspirina o paracetamol acetaminofeno é uma das drogas analgésicas e antipiréticas mais utilizadas É indicado para aliviar dor ligeira a moderada e como antipirético Entretanto proporciona apenas alívio sintomático sendo necessária terapia adicional a fim de tratar a causa da dor ou febre quando necessário com a vantagem não apresentar efeito sobre a agregação plaquetária O mecanismo de ação dessa droga dáse pela inibição de COX periférica e seus efeitos analgésicos ocorrem pela inibição da síntese de prostanoides no sistema nervoso central Os efeitos antipiréticos são semelhantes aos da aspirina reduzindo alterações na temperatura corporal por pirógenos ao inibir a síntese de PG Seu uso é indicado quando a terapia com aspirina é desaconselhável como em pacientes que fazem uso de anticoagulantes ou agentes uricosúricos aqueles com hemofilia ou outros problemas de sangramento doença gastrointestinal superior ou intolerância ou hipersensibilidade à aspirina O paracetamol é uma droga relativamente não tóxica quando utilizada em doses terapêuticas Todavia o uso combinado com outros medicamentos como antihistamínicos descongestionantes nasais e agonistas opiáceos deve ser evitado ou realizado somente sob orientação médica Em muitos países como Reino Unido Índia Dinamarca e Estados Unidos o paracetamol é o agente farmacológico que mais causa intoxicações por superdosagem Apesar de não apresentar os efeitos gastrointestinais que a aspirina provoca é capaz de promover danos hepáticos e falência renal O paracetamol é uma droga rapidamente absorvida pelo intestino O pico de concentração sérica ocorre em uma a duas horas após sua administração Vinte por cento da droga ingerida é metabolizada no intestino e o restante sofre biotransformação hepática A hepatotoxicidade pode ser resultantes de ingestão excessiva única ou múltipla Sua ingestão em indivíduos que fazem uso do álcool também gera hepatotoxicidade aumentada Algumas formulações de acetaminofeno disponíveis comercialmente contêm sulfitos que podem causar reações alérgicas incluindo anafilaxia e episódios asmáticos com risco de vida e outras menos graves em alguns indivíduos mais sensíveis A prevalência global da sensibilidade ao sulfito é desconhecida mas ela parece ocorrer mais frequentemente em indivíduos asmáticos do que em não asmáticos Derivados de aminofenol paraaminofenol e anilina paracetamol 217 Erupções cutâneas eritematosa ou urticária e outras reações alérgicas podem ocorrer ocasionalmente A administração concomitante de acetaminofeno com anticoagulantes orais especialmente quando administrados em doses elevadas ou por períodos prolongados pode potenciar os efeitos destes apesar de não exercer efeito direto sobre a agregação plaquetária Com anticonvulsivantes incluindo fenitoína barbitúricos e carbamazepina pode aumentar a toxicidade hepática induzida por acetaminofeno devido ao aumento da conversão do fármaco para metabólitos hepatotóxicos A principal droga antiinflamatória derivada da sulfonanilida é a nimesulida um fármaco anti inflamatório não esteroide pertencente à classe das sulfonanilidas com propriedades antipiréticas antiinflamatórias e analgésicas Sua principal característica é a boa tolerabilidade gástrica e é utilizada no tratamento em curto prazo de doenças inflamatórias Apresenta pKa em torno de 65 e pode se comportar como ácido ou base fraca em função do solvente sendo praticamente insolúvel em água conferindo a esse fármaco alta permeabilidade É absorvida pelo trato gastrointestinal após duas a três horas da sua administração e sua concentração plasmática máxima é de 3 μgmL a 4 μgmL para dose única de 100 mg O tempo de meiavida varia de duas a cinco horas A nimesulida é quase completamente metabolizada e 50 da droga é eliminada pela urina Apenas 1 a 3 são eliminados na forma inalterada Cerca de 29 da dose é eliminada nas fezes É considerada um medicamento seguro uma vez que a literatura não traz relatos relatos de riscos para humanos entretanto é contraindicada para pacientes com distúrbios de coagulação disfunção renal ou hepática e úlcera péptica Derivados da sulfonanilida 218 Antiinflamatórios seletivos para COX2 219 Os derivados das quinolonas representados pelo celecoxib são antiinflamatórios capazes de inibir a atividade da COX2 reduzindo a formação de precursores de prostaglandinas Devido a essa característica possuem menor risco de eventos adversos gastrointestinais em comparação com outras drogas do tipo O celecoxib apresenta ainda ação analgésica e antipirética Sua meiavida é cerca de 11 horas É metabolizado no fígado e sua eliminação é feita pelo metabolismo hepático Aproximadamente 57 e 27 da dose é eliminada nas fezes e na urina respectivamente sendo o principal metabólito o ácido carboxílico Menos de 3 é excretado nas fezes e na urina na forma inalterada A máxima concentração plasmática é atingida após 2 horas de sua ingestão O desenvolvimento dos AINEs seletivos para COX2 como celecoxibe Celebra Pfizer rofecoxibe Vioxx Merck e lumiracoxibe Prexige Novartis permitiu o tratamento de condições inflamatórias como a artrite reumatoide e a osteoartrite sem os efeitos adversos sobre o TGI causados pelos AINEs clássicos Entretanto o Vioxx foi retirado do mercado em 2004 e o Prexige em 2007 devido ao risco cardiovascular associado ao uso crônico por mais de 18 meses e à formação de metabólitos tóxicos respectivamente O celecoxibe ainda é comercializado devido à menor seletividade por COX2 quando comparado aos outros fármacos COX2seletivos MAGALHÃES et al 2012 Videoaula Antiinflamatórios esteroidais Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365077635 Antiinflamatórios esteroidais 22 Corticoide corticosteroide ou ainda glicocorticoide são sinônimos para denominar um grupo de hormônios esteroides produzidos pelas glândulas suprarrenais bem como substâncias sinteticamente derivadas deles Estruturalmente são fármacos constituídos por um núcleo esteroidal o qual tem sua origem da molécula do colesterol Assim podem ser também denominados de antiinflamatórios esteroidais AEs Portanto eles não possuem nem de longe alguma semelhança aos AINEs são substâncias muito mais potentes que estes no que diz respeito à ação antiinflamatória e também desencadeiam significativa ação imunossupressora Os principais fármacos representantes dessa classe são hidrocortisona substância introdutória da classe é estruturalmente semelhante ao cortisol produzido em humanos triancinolona prednisona prednisolona betametasona dexametasona fluticasona entre outros Figura 9 Representação esquemática da síntese de diferentes hormônios esteroidais a partir da molécula do colesterol Fonte Guyton e Hall 2006 Esses fármacos são amplamente utilizados como agentes antiinflamatórios em situações nas quais os AINEs não são eficazes no controle do processo inflamatório ou da dor ou ainda em situações relacionadas ao sistema imunológico alergias rejeição de tecidos ou materiais transplantados patologias autoimunes entre outras assuntos não abordados neste texto bem como também em casos em que a reposição hormonal se faz necessária Apesar de serem medicamentos de grande eficácia terapêutica no manejo do processo inflamatório são responsáveis por inúmeros efeitos colaterais dependentes de alterações da atividade do sistema imunológico do metabolismo do equilíbrio hidroeletrolítico e também da síntese hormonal Os derivados glicocorticoides são muito bem absorvidos independentemente da via de administração pois são substâncias dotadas de grande lipossolubilidade Por isso devese ter cautela mesmo quando esses medicamentos forem administrados topicamente pois por difusão simples são capazes de penetrar todas as células do organismo Independentemente do representante químico todos os AIEs possuem o mesmo mecanismo de ação Essas substâncias possuem receptores intracelulares localizados no citoplasma celular ancorados a proteínas conhecidas por HSP90 proteínas de choque térmico Quando administrados a um paciente a molécula hormonal combinase com o receptor de glicocorticorticoide causando sua dissociação do complexo proteico HSP90 Em seguida dois receptores ativados por diferentes moléculas do fármaco unemse em um processo chamado de dimerização de receptor dando origem a um complexo de dois receptores ligados a duas moléculas Os dímeros são capazes de se translocarem para o núcleo onde se ligam a elementos de resposta dos glucocorticosteroides GREs que controlam a transcrição de DNA promovendo a repressão da transcrição gênica de fatores próinflamatórios IL LT NFkB e AP1 Além disto os AIEs podem aumentar a transcrição de fatores antiinflamatórios anexina 1 e MAPKfosfatase 1 e também podem bloquear a atividade da cicloxigenase 2 ação responsável pela diminuição da produção de substâncias como PGE PGF PGI TXA2 lipoxinas A e B entre outros mediadores químicos relacionados à cascata do ácido araquidônico Essa resposta promove como efeito farmacológico Diminuição da migração leucocitária Diminuição da atividade do sistema imunológico Diminuição da liberação de mediadores químicos próinflamatórios derivados das células de defesa Diminuição da a produção de óxido nítrico NO Diminuição da liberação e produção de imunoglobulinas Mecanismo de ação dos AIEs 221 2 2 2 Elevação da síntese proteica de proteínas antiinflamatórias Além dos efeitos benéficos dos medicamentos corticoides sobre o controle do processo inflamatório essas substâncias possuem ações significativas sobre o metabolismo celular Os glicocorticoides são substâncias que podem promover alterações significativas no sistema de metabolismo celular Diminuem a captação de glicose muscular Elevam a glicogenólise e a gliconeogênese Diminuem a síntese proteica e elevam o catabolismo muscular Aumentam a retenção de Na e estimulam os receptores de aldosterona no final do túbulo contornado distal Diminuem a absorção intestinal de Ca e aumentam a excreção renal desse íon Promovem redução da função dos osteócitos e aumento da atividade dos osteoclastos Consequentemente são fármacos contraindicados para pacientes em situações como hipertensão arterial osteopenia osteoporose diabetes glaucoma bem como para portadores do vírus HIV ou que desenvolveram a patologia AIDS Como os hormônios corticoides são produzidos endogenamente pela glândula suprarrenal os medicamentos dessa classe podem promover feedback negativo do sistema de controle do eixo hipotálamopituitáriaadrenal HPA Esse efeito pode ocorrer principalmente quando o medicamento for mantido por um período de tratamento superior a sete dias Nessa situação o medicamento não pode ser retirado abruptamente deverá ocorrer o desmame retirada gradativa Quando o tratamento for inferior a cinco dias o medicamento poderá ser retirado de uma vez sem qualquer dano ao paciente Supressão da resposta a infecções ou lesões microrganismos patogênicos Contraindicado para processos inflamatórios relacionados a patologias infecciosas Aumento da glicemia e da pressão arterial sistêmica Supressão da síntese de corticoides feedback negativo do eixo HPA Elevação da incidência de catarata em crianças e idosos Outros glaucoma aumento da pressão intracraniana aumento da incidência de trombose e distúrbios de menstruação Ações dos corticosteoides sobre o metabolismo orgânico 222 Ação sobre o metabolismo de carboidratos e proteínas 2 Efeitos adversos dos glicocorticoides 223 Antimicrobianos 3 A quimioterapia antimicrobiana proporcionou grandes benefícios para a saúde humana uma vez que inúmeros agentes antimicrobianos foram descobertos eou desenvolvidos com a finalidade de combater os microrganismos responsáveis por inúmeras moléstias Entretanto em resposta aos agentes antimicrobianos muitas cepas microbiológicas adquiriram resistência a estes fármacos Em todos os lugares do mundo as doenças infecciosas causadas por cepas resistentes aos antimicrobianos são um dos problemas mais importantes na prática clínica diária Na situação atual em que bactérias multirresistentes têm se espalhado amplamente as opções de tratamento com antimicrobianos são limitadas e o número de novos medicamentos lançados no mercado está diminuindo O termo quimioterapia referese ao uso de drogas para o tratamento de patologias promovidas por bactérias e outros microrganismos patogênicos assim como parasitos e células tumorais Pode ser dito com certeza que os estudos de quimioterapia levam a um caminho para melhor compreensão de como podemos utilizar as drogas de forma segura e seletiva sem que haja grande toxicidade para o hospedeiro O que irá diferenciar um quimioterápico utilizado para uma infecção daquele usado para um tumor é apenas o fato de que no primeiro caso os fármacos utilizados irão combater células microbianas e no segundo serão empregados com a finalidade de combater células humanas Daí o fato de normalmente serem utilizados os termos antimicrobianos ou antibióticos para designar drogas para o tratamento de infecções enquanto que o termo quimioterápico relacionase aos fármacos utilizados para o tratamento medicamentoso de câncer Olhando para trás na história das doenças humanas um dos grandes nomes envolvido com as principais descobertas científicas da época foi Paul Ehrlich que passou grande parte de sua carreira estudando histologia em seguida imunoquímica até que ganhou um prêmio Nobel por suas contribuições à imunologia Em 1904 ele mudou de direção entrando em um campo que foi definido por ele como quimioterapia O princípio da quimioterapia de Ehrlich era relacionado ao fato de que uma substância química poderia interferir diretamente na proliferação de microrganismos em concentrações toleradas pelo hospedeiro Esse conceito ficou popularmente conhecido como a bala mágica no qual o produto químico era visto como uma bala que poderia procurar e destruir os microrganismos invasores sem prejudicar o hospedeiro O processo todo estava relacionado a uma toxicidade seletiva maior para o microrganismo alvo e baixa toxicidade às células hospedeiras Tal seletividade pode ser representada por um índice Introdução à quimioterapia 31 terapêutico que compara a dose mínima eficaz de um fármaco com a dose máxima que pode ser tolerado pelo hospedeiro Essa medida foi substituída pelo índice terapêutico utilizado atualmente Este nada mais é que a relação entre a dose tóxica e a dose terapêutica de uma dada substância química utilizada como fármaco Esse índice oferece uma indicação do grau de seletividade do fármaco e de sua capacidade de promover os efeitos desejados Portanto um fármaco puramente seletivo como a penicilina pode ser frequentemente prescrito com segurança devido à grande diferença entre suas concentrações terapêuticas e tóxicas Videoaula Introdução à quimioterapia antimicrobiana Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365077703 O sucesso relacionado à ação dos agentes antimicrobianos está intimamente relacionado ao fato de que eles podem atuar seletivamente contra células dos microrganismos em vez das de origem animal Isso é principalmente devido às diferenças que essas células têm tanto na sua estrutura quanto em suas vias biossintéticas Na figura 10 é demonstrada a estrutura geral de uma célula microbiana Célula microbiológica 32 Algumas células microbianas possuem além da membrana celular uma parede celular que é crucial para sua sobrevivência ao passo que a célula animal não possui apenas uma membrana celular que é basicamente constituída por fosfolipídios e proteínas Essa diferença está relacionada ao fato de que um agente microbiológico necessita sobreviver a uma ampla gama de ambientes e pressões osmóticas ao passo que as células animais não A bioquímica de uma célula bacteriana difere significativamente da de uma célula animal Por exemplo as bactérias necessitam sintetizar vitaminas essenciais que as células animais conseguem adquirir a partir da alimentação e devem expressar enzimas que catalisem essas reações O entendimento dessas diferenças é de suma importância para a terapia antimicrobiana pois é por meio desses estudos que ocorrem possibilidades de desenvolvimento de novas moléculas farmacologicamente ativas para se combater os agentes infecciosos Figura 10 Representação fotográfica de uma célula microbiológica Fonte dgratisfarmaciablogspotcombr httpdgratisfarmaciablogspotcombr20100701archivehtml Videoaula Fatores envolvidos com a utilização correta de antimicrobianos Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365077743 Dessa forma podemos listar como principais premissas para a antibioticoterapia a Estabelecer um diagnóstico b A antibioticoterapia é realmente necessária c Escolha do antibiótico adequado 1 Espectro de atividade 2 Resistência bacteriana 3 Farmacocinética 4 Efeitos adversos e interações medicamentosas 5 Evidências clínicas da eficácia do fármaco 6 Sinergismo com outros antibióticos 7 Custo d Considerar os fatores do paciente Fatores determinantes para a escolha de um antimicrobiano 33 O princípio básico da terapia antimicrobiana é a determinação do agente causal da infecção e de sua sensibilidade aos agentes O diagnóstico da patologia infecciosa deve ser pautado em resultados clínicos epidemiológicos e laboratoriais Em muitos casos o quadro clínico e os dados epidemiológicos permitem a presunção da etiologia com grande margem de segurança Por exemplo sarampo caxumba erisipela pneumonia pneumocócica Em outras circunstâncias é importante a identificação do agente etiológico e de sua sensibilidade aos antimicrobianos por meio de exames laboratoriais antibiograma BRASIL 2001 1 Gravidade da infecção 2 Mecanismos de defesa do hospedeiro 3 Fatores farmacocinéticos individuais idade insuficiência renal hepatopatia e Probabilidades de efeitos adversos 1 Reações alérgicas 2 Superinfecção f Via de administração dose intervalos e duração do tratamento g Fármacos adjuvantes 1 Probenicida 2 Ácido clavulânico Em relação à questão da real necessidade do uso deve ficar claro que nem sempre ela existe Em algumas situações patológicas medidas simples como drenagem da secreção assepsia e lavagem com água e sabão poderiam ajudar no controle de uma situação infecciosa Outros procedimentos como uma boa técnica cirúrgica um ambiente livre de contaminação equipamentos de segurança individual ou coletivo poderiam colaborar com a não contaminação Em conformidade com a Agência de Vigilância Sanitária ANVISA abaixo se encontram listadas algumas situações que normalmente não necessitam de uso de quimioterapia microbiana BRASIL 2001 Abscessos de parede drenar Úlceras cutâneas crônicas Bacteriúria assintomática com exceção de grávidas e antes de imunodepressão aguda causada por exemplo por pulsoterapia e quimioterapia antileucêmica Febre relacionada a cateter venoso profundo de curta permanência sem sepse que em geral se resolve com a retirada do cateter Diarreias infecciosas autolimitadas em sua maioria Flebites não purulentas Em situações nas quais se constata a real necessidade do uso de um medicamento para combate de uma infecção bacteriana utilizandose os critérios descritos acima a terapia medicamentosa deverá ter início o mais rápido possível pois o sucesso da resposta é dependente desse fator Dessa forma a Anvisa BRASIL 2001 sugere que a escolha dos antimicrobianos deve ser orientada por informações relativas ao sítio de infecção ao agente causal à gravidade aos dados epidemiológicos ao hospedeiro e ao fármaco a ser utilizado Sítio da infecção é importante definir ou presumir no caso empírico se a infecção é comunitária ou hospitalar neste caso verificando o perfil de sensibilidade dos microrganismos isolados das infecções obtidas em meio hospitalar Agente causal e gravidade as informações epidemiológicas possível causa e susceptibilidades são baseadas nos dados clínicos pregressos do hospital ou da região Além dos fatores relacionados acima a ANVISA em seu relatório descreve que devem ser incluídos alguns itens referentes ao hospedeiro BRASIL 2001 Idade História pregressa de hipersensibilidade a antimicrobianos Funções hepática e renal Possível gravidez Estado imunológico Disfunções de coagulação sanguínea História de alergias Uso recente de antibióticos Se está hospitalizado há muito tempo ou se foi hospitalizado recentemente Perfil de sensibilidade dos microrganismos aos antimicrobianos Frequência dos microrganismos nos diferentes tipos de infecção Doença de base Possível insuficiência de órgãos Ainda como critérios para a escolha de um medicamento antimicrobiano devese levar em consideração as características do medicamento a ser utilizado Abaixo estão listados alguns dos principais pontos que devem ser observados como critérios para uma boa prescrição BRASIL 2001 Composição química e modo de ação Farmacocinética absorção distribuição metabolismo e excreção Espectro de atividade Dose a ser prescrita Via de administração intervalo e forma de administração Via e forma de eliminação Distribuição pelos tecidos cavidades e líquidos orgânicos Capacidade de interagir com outros antibióticos sinergismo ou antagonismo potencialização de efeitos Incompatibilidade farmacêutica Potencial de induzir cepas bacterianas resistentes Efeitos adversos toxicidade reações de hipersensibilidade e manifestações colaterais Contraindicações Custo Videoaula Mecanismo de ação dos antimicrobianos Escaneie a imagem ao lado com um app QR code para assistir o vídeo ou acesse o link httpsplayervimeocomvideo365077794 A ação dos antimicrobianos está relacionada a quatro principais efeitos a Alteração da integridade da parede celular bacteriana por inibição da síntese de peptideoglicanos penicilina cefalosporinas glicopeptídeos monobactâmicos e carbapenêmicos b Inibição de eventos transcricionais relacionados à síntese de proteínas e lipídios essenciais aminoglicosídeos macrolídeos tetraciclinas cloranfenicol rifampicina poliêmicos imidazólicos c Interrupção da síntese do ácido nucleico fluoroquinolona e quinolonas antivirais e antirretrovirais d Interferência no metabolismo normal sulfonamidas e trimetoprima e A relação desses eventos pode ser mais bem visualizada na figura 11 Mecanismo de ação dos agentes antimicrobianos 34 Os mecanismos de resistência desenvolvidos por uma célula microbiológica normalmente estão relacionados ao mecanismo de ação ou à estrutura química dos fármacos utilizados no manejo da infecção Esses mecanismos envolvem síntese de enzimas capazes de inativarem os antibióticos como as betalactamases mutações genéticas capazes de modificarem os locais de ligação dessas drogas alteração das vias metabólicas que contornam a atividade antibiótica e alterações na qualidade de filtração da parede celular bacteriana que impede o acesso dos fármacos ao localalvo Dessa forma a resistência da célula microbiana aos agentes quimiterápicos pode ser classificada em natural ausência da estrutura ou via metabólicaalvo e adquirida mutações espontâneas e seleção ou por recombinação após transferência de genes Figura 11 Demonstração resumida da ação de antimicrobianos em uma célula microbiana Fonte GrahameSmith e Aronson 2004 Resistência microbiana 35 Classificação e características dos antimicrobianos destinados ao tratamento de infecções bacterianas 4 Fármacos contidos nessa classe farmacológica possuem um importante papel no manejo das patologias infecciosas Como descrito anteriormente a penicilina foi descoberta em 1928 por Alexander Fleming mas devido à baixa tecnologia da época seu uso como agente terapêutico ocorreu apenas em 1941 quando o Dr Howard W Florey e colaboradores a produziram em quantidades suficientes para uso clínico a Penicilinas de primeira geração não são resistentes às betalactamases a Penicilina G cristalina procaína e benzatina b Penicilina V b Penicilinas de segunda geração assim como as penicilinas de primeira geração não são resistentes às betalactamases a Ampicilina b Amoxacilina c Penicilinas de terceira geração resistentes à ação de betalactamases a Oxacilina b Carboxipenicilina c Nafcilina d Dicloxalina e Metcilina f Cloxacilina d Penicilinas combinadas a Amoxacilina ácido clavulânico b Ampicilina sulbactam c Ticarcilina ácido clavulânico Os medicamentos contidos na classe das penicilinas são responsáveis por causar morte da célula bacteriana Essa ação devese ao fato de esses agentes quimioterápicos promoverem bloqueio das enzimas transpeptidases e carboxipeptidades as quais estão relacionadas com a união das placas de peptídeoglicano e consequente formação e manutenção da parede celular bacteriana Com isso a célula bacteriana tornase frágil às alterações do meio em que se encontra e não resiste a variações de osmolaridade e umidade Além disso os agentes penicilínicos promovem estímulo bacteriano para a síntese de enzimas autolíticas ou seja enzimas responsáveis pela lise das próprias células bacterianas Betalactâmicos 41 Penicilinas 411 Nome farmacológico Mecanismo de ação O espectro de ação das penicilinas está relacionado ao seu grau de afinidade às proteínas bacterianas uma vez que as bactérias possuem diferenças importantes quanto a sua constituição proteica Por esse motivo verificamos diferenças na suscetibilidade de cepas bacterianas à penicilina Penicilinas G e penicilinas V 1 Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus do grupo B Streptococcus viridans 2 Staphylococcus aureus não produtor de penicilinase 3 Enterococcus faecalis E faecium em combinação com aminoglicosídeos 4 Neisseria meningitidis 5 Treponema pallidum sífilis 6 Listeria monocytogenes 7 Corynebacterium diphtheriae 8 Anaeróbios Clostridum perfringens C tetani não C difficile Bacteroides fragilis não produtor de penicilinases Fusobacterium Peptostreptococcus Aminopenicilinas amocicilina e ampicilina 1 Possui espectro de ação similar à penicilina V para bactérias Gram positivas 2 E coli Proteus mirabilis especialmente para UTIs no entanto 2550 podem ser produtores de beta lactamase 3 Haemophilus influenzae resistência pode ocorrer em 3040 dos casos tratados Neisseria sp Listeria 4 Shigella e Salmonella usualmente tratados com ampicilina em casos de infecções gastrintestinais resistência pode ocorrer em mais de 50 nos casos de contaminação por Shigella Penicilinas resistentes às penicilinases 1 Infecções estafilocócicas a Espectro de ação similar às penicilinas G porém possui efeito contra Staphilococcus aureus e Staphilococcus epidermidis b Ativas contra formas de Staphilococcus aureus adquiridas na comunidade e formas resistentes a meticilina c Entre 5080 das cepas de S epidermidis em hospitais são meticilinaresistentes porém elas não são invasivas ou virulentas 2 Infecções estreptocócicas potência parecida com a penicilina V Os principais efeitos colaterais descritos para o grupo das penicilinas são 1 Hipersensibilidade ou reação alérgica essse efeito está principalmente relacionado ao uso de penicilinas de primeira geração Podem ocorrer de exantemas ampicilina até choque anafilático penicilina G cristalina 2 Distúrbios do trato gastrointestinal os fármacos dessa classe quando administrados por via oral podem promover irritação do TGI acarretando sintomas como náuseas e vômitos diarreia e sangramento da mucosa Espectro de ação das diferentes classes de penicilinas Efeitos colaterais 3 Distúrbios hematológicos pancitopenia diminuição do número de todas as células sanguíneas diminuição da agregação plaquetária levando a hemorragias principalmente carboxipenicilinas diminuição da formação de fatores de coagulação 4 Sistema renal penicilinas podem ser agressivas ao sistema renal Podem promover surgimento de nefrite intersticial dosedependente penicilinas G ampicilina e amoxacilina efeito que pode ser agravado pelo uso simultâneo de diuréticos tiazídicos ou diuréticos de alça Assim como as penicilinas os fármacos contidos nessa classe terapêutica são bactericidas e seu mecanismo de ação é o mesmo ou seja interfere na ação de várias enzimas responsáveis pela síntese do peptídeoglicano e da parede bacteriana São fármacos que possuem ampla distribuição nos tecidos e fluidos mas não promovem boa concentração no SNC com exceção de cefuroxima e cefalosporinas de terceira geração que conseguem passar pela barreira hematoencefálica Sua eliminação ocorre principalmente por excreção renal Alguns fármacos dessa classe são metabolizados pelo sistema hepático Cuidados Pacientes com mais de 50 anos podem desenvolver problemas renais Esses efeitos podem ser potencializados ao se administrar as cefalosporinas a pacientes com disfunção renal ou que recebam outras drogas nefrotóxicas Por esse motivo sua dosagem deve ser corrigida em casos de insuficiência renal Cefotaxima e ceftriaxona devem ser administradas com cautela em pacientes com disfunção hepática pois são fármacos que apresentam elevado potencial hepatotóxico Elevado risco de nefrotoxicidade quando se associa cefalosporinas a aminoglicosídeos e vancomicina Hipersensibilidade pode ocorrer em 5 dos pacientes incluindo urticária prurido rash febre e ocasionalmente anafilaxia Teste de Coombs direto e indireto positivo em 3 dos pacientes Podem ocasionar neutropenia trombocitopenia leucopenia eosinofilia Elevação da ureia e da creatinina Elevação da fosfatase alcalina e das transaminases Cefalosporinas 412 Farmacologia Toxicidade Interações com drogas Reações adversas Drogas usadas em administração oral cefalexina cefadroxil Indicação Atividade sobre cocos Grampositivos produtores de penicilinase ou não Staphylococcus aureus e S epidermidis Efetivos para Streptococcus betahemolítico Streptococcus do grupo B e Streptococcus pneumoniae Atividade limitada contra bactérias Gramnegativas Escherichia coli Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis Atividade sobre anaeróbios da cavidade oral Não atuam sobre Enterobacter sp Serratia sp Pseudomonas sp e Staphylococcus aureus oxacilinarresistente Padrão de sensibilidade CIM contra a maioria dos cocos Grampositivos e bacilos Gramnegativos quatro vezes superior à cefazolina Administração e dosagem Varia de 250 mg a 1 g VO de seis em seis horas dose máxima diária 4 g Em pacientes com insuficiência renal a administração será orientada pelo clearance de creatinina Clearance de creatinina 8050 5010 10 Intervalo h 6 68 12 Reposição pósdiálise na hemodiálise repor 250 mg no término Hemocontínua e CAPD administrar 250 mg de 66 h Uso em criança Idade Dose e intervalo Até quatro semanas Não recomendado Acima de quatro semanas 25 mg a 100 mgkgdia VO de 66 h Indicação Atividade sobre cocos Grampositivos produtores de penicilinase ou não Staphylococcus aureus e S epidermidis Efetivos para Streptococcus betahemolitico Streptococcus do grupo B e Streptococcus pneumoniae Atividade limitada contra bactérias Gramnegativas Escherichia coli Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis Atividade sobre anaeróbios da cavidade oral Cefalosporinas de primeira geração 413 Cefalexina Cefadroxil Não atuam sobre Enterobacter sp Serratia sp Pseudomonas sp e Staphylococcus aureus oxacilinarresistente Padrão de sensibilidade CIM contra a maioria dos cocos Grampositivos e bacilos Gramnegativos quatro vezes superior à cefazolina Administração e dosagem Pode ser usada a cada 12 horas 500 mg a 1 g A cada 24 horas 1 g a 2 g Dose máxima diária 2 g Em pacientes com insuficiência renal a administração será orientada pelo clearance de creatinina Clearance de creatinina 50 5010 10 Intervalo h 12 1224 2448 Reposição pósdiálise na hemodiálise repor 500 mg no término Uso em criança Idade Dose e intervalo Até quatro semanas Não recomendado Acima de quatro semanas 30 mgkgdia VO de 1212 h Indicação São muitos ativos sobre cocos Grampositivos produtores de penicilinase ou não Staphylococcus aureus e S epidermidis Efetivos para Streptococcus betahemolitico Streptococcus do grupo B e Streptococcus pneumoniae Atividade limitada contra bactérias Gramnegativas Escherichia coli Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis Pouca atuação sobre os germes anaeróbios e não ativos sobre Bacteroides fragilis A principal indicação da cefazolina é a profilaxia em cirurgia Padrão de sensibilidades da cefazolina e cefalotina para germes sensíveis CIM 8 mgl Resistência CIM 32 mgl Administração e dosagem Cefalotina 05 g a 1 g IV de 44 ou 66 horas Dose máxima de 12 gdia Em pacientes com insuficiência renal a administração será orientada pelo clearance de creatinina Clearance de creatinina 8050 5010 10 Cefalosporinas de primeira geração para uso parenteral cefalotina e cefazolina Intervalo h 6 68 12 Uso em crianças Idade Dose e intervalo Até uma semana 40 mgkgdia IV de 88 h ou 1212 h 14 semanas 6080 mgkgdia IV de 66 h ou 88 h Acima de quatro semanas 75160 mgkgdia IV de 44 h ou 66 h Reposição na diálise Hemodiálise 500 mg Hemocontínua 500 mg de 88 h CAPD 500 mg de 88 h Cefazolina 05 a 15 g IV de 66 ou 88 horas Dose máxima de 6 gdia Em pacientes com insuficiência renal a administração será orientada pelo clearance de creatinina Clearance de creatinina 8050 5010 10 Intervalo h 68 12 2448 Uso em crianças Idade Dose e intervalo Até uma semana 1520 mgkgdia IV de 1212 h 14 semanas 1520 mgkgdia IV de 88 h ou 1212 h Acima de quatro semanas 825 mgkgdia IV de 66 h ou 88 h Reposição na diálise na hemodiálise repor 05 g a 1 g Drogas de uso oral cefuroxima axetil cefaclor Indicação Atividade sobre cocos Grampositivos produtores de penicilinase ou não Staphylococcus aureus e S epidermidis Efetivos para Streptococcus betahemolitico Streptococcus do grupo B e Streptococcus pneumoniae Cefalosporinas de segunda geração 414 Cefuroxima axetil Atividade contra bactérias Gramnegativas Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis M catarrahalis Neisseria sp H influenzae e Enterobacter aerogenes Não são ativos sobre Pseudomonas enterococos Bacteroides fragilis e Staphylococcus resistente a oxacilina Padrão de sensibilidades germes sensíveis CIM 4 mgl Resistência CIM 32 mgl Administração e dosagem Varia de 125250 mg de 12 em 12 horas Não necessita correção em insuficiência renal Reposição pósdiálise dose normal em hemodiálise e CAPD Uso em crianças 25 mg a 30 mgkgdia de 1212 horas Infecções graves até 50 mgkgdia Indicação Mesma atividade da cefalexina porém com maior atividade sobre H influenzae Administração e dosagem Varia de 250 mg a 500 mg de 8 em 8 horas dose máxima diária 4 g Em pacientes com insuficiência renal a administração será orientada pelo clearance de creatinina Clearance de creatinina 8050 5010 10 Dose 100 50100 50 Reposição pósdiálise Hemodiálise 250 mg Hemocontínua Sem dados CAPD 500 mg de 88 h ou 1212 h Uso em criança Idade Dose e intervalo Até uma semana 2040 mg de 88 h ou 1212 h De 14 semanas 2040 mg de 66 h ou 88 h Acima de quatro semanas 2040 mgkgdia 88 h ou 1212 h Cefaclor Indicação A cefoxitina além da atividade similar à cefuroxima apresenta ótima atividade sobre anaeróbios inclusive Bacteroides fragilis Padrão de sensibilidades germes sensíveis CIM 8 mgl Resistência CIM 32 mgl Administração e dosagem 1 a 2 g IV ou IM de 66 h ou 88 h com dose diária máxima de 12 g Em pacientes com insuficiência renal a administração será orientada pelo clearance de creatinina Clearance de creatinina 8050 5010 10 Intervalo h 68 812 2448 Reposição pósdiálise Hemodiálise 1 g Hemocontínua Dose usual de 88 h CAPD Dose usual de 88 h Uso em criança Idade Dose e intervalo Até uma semana 100 mg IV de 88 h De 14 semanas 100 mg de 88 h Acima de quatro semanas 100 mgkgdia em quatro ou seis doses Indicação É ativa in vitro sobre Streptococcus do grupo A e B Streptococcus pneumoniae e viridans Tem boa atividade sobre Staphylococcus aureus penicilinaserresistente Ativa sobre bacilos Gramnegativos incluindo Escherichia coli Proteus mirabilis Klebsiella sp Salmonella Shigella e Yersinia Ativa sobre Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis e gonorrhoeae Padrão de sensibilidades germes sensíveis CIM 8 mgl Resistência CIM 32 mgl Administração e dosagem 05 g a 15 g IV de 88 h com dose diária máxima de 9 g Cefalosporinas de segunda geração de uso parenteral cefoxitina e cefuroxima 415 Cefoxitina Cefuroxima Em pacientes com insuficiência renal a administração será orientada pelo clearance de creatinina Clearance de creatinina 8050 5010 10 Intervalo h 12 12 24 Dose mg 500 125 125 Reposição pósdiálise hemodiálise 750 mg Uso em criança Idade Dose e intervalo Até uma semana Não recomendado De 14 semanas 3050 mgkgdia de 88 h Acima de quatro semanas 5024 mgkgdia em quatro doses Mecanismo de ação ligamse à porção 50S do ribossomo e inibem a síntese proteica Podem atuar como bacteriostáticos e bactericidas de acordo com sua concentração densidade populacional bacteriana e a fase de crescimento Costumam apresentar maior atividade em pH alcalino Representantes eritromicina azitromicina claritromicina espiramicina miocamicina e roxitromicina Indicação É efetiva sobre Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Chlamydia trachomatis Campylobacter jejuni Corynebacterium dipththeriae Efetiva sobre Grampositivos Streptococcus betahemolítico do grupo A Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus sensível a oxacilina Atua sobre Clostridium perfringens Não tem atividade sobre a maioria dos bacilos Gramnegativos aeróbicos Ativa sobre micobactérias atípicas Droga de excelente atuação nas infecções por Mycoplasma pneumoniae e Legionella sp Indicada nas infecções respiratórias comunitárias em pacientes com idade inferior a 55 anos Utilizada na profilaxia da endocardite infecciosa e febre reumática em pacientes com alergia a penicilina Erradica o estado de portador crônico de difteria Padrão de sensibilidades germes sensíveis CIM 05 mgl Resistência CIM 4 mgl Administração e dosagem Macrolídeos 42 Eritromicina 421 Via oral 250 mg a 1 g V0 de 66 h Embora descrito para uso intravenoso a apresentação não é comercializada no Brasil Ajuste na insuficiência renal Clearance de creatinina 50 1050 10 Dose 100 100 5075 Reposição na diálise não é necessária Uso em crianças Via oral 3050 mgkgdia com dose divididas a cada seis horas Indicação É efetiva contra Moraxella catarrhalis Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae e Neisseria gonorrhoeae Boa atividade sobre Toxoplasma gondii Padrão de sensibilidades germes sensíveis CIM 2 mgl Resistência CIM 4 mgl Administração e dosagem Dose inicial de 500 mg no primeiro dia seguido de 250 mgdia por mais quatro dias Em micobactérias atípicas 500 mg por 20 a 30 dias No tratamento da uretrite e cervicite usada em dose única de 1 g Não é realizado ajuste na insuficiência renal Reposição na diálise não é necessária Uso em crianças 10 mgkgdia por via oral por três dias para amigdalites e infecções de pele Em pneumonias e otites deve ser usada por cinco dias Azitromicina 422 Indicação É efetiva contra Moraxella catarrhalis Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Atividade moderada na Neisseria gonorrhoeae Melhor atividade que a eritromicina sobre Streptococcus e Staphylococcus Usada principalmente em infecções respiratórias pele e tecidos moles sinusite Bons resultados nas infecções ocasionadas por micobactérias em paciente com HIV Padrão de sensibilidades germes sensíveis CIM 2 mgl Resistência CIM 8 mgl Claritromicina 423 Administração e dosagem Via oral 250500 mg de 1212 horas por sete dias Nas infecções por micobactérias em pacientes com HIV utilizar 100 mg VO a cada 12 horas por três a seis semanas Via intravenosa Ajuste na insuficiência renal Clearance de creatinina 50 1050 10 Dose 100 50100 50 Reposição na diálise Administrar 250 mg no término da hemodiálise Uso em crianças Via oral 15 mgkgdia com dose dividida de 1212 horas Os antimicrobianos contidos nessa classe apresentam largo espectro de ação e são indicados principalmente no tratamento de infecções causadas por Clamydia Mycoplasma Rickettsia Brucella e Spirochaeteae Além dessa aplicabilidade a tetraciclina um dos representantes da classe é amplamente utilizada na suplementação alimentar animal um uso muito comum na medicina veterinária Os principais representantes da classe são clortetraciclina oxitetraciclina tetraciclina metaciclina oxiciclina e a minociclina Mecanismo de ação as tetraciclinas ligamse de forma reversível à porção 30S ribossomal bacteriano inibindo a síntese proteica por meio do bloqueio da ligação do aminoacil tRNA ao sítio A do complexo RNAmribossomo Essa ação não permite que os aminoácidos sejam complexados à proteína que deveria ser formada A eficácia desta ação das tetraciclinas é dependente do acúmulo do fármaco no interior da célula bacteriana porém isto não ocorre nas células de mamíferos dai uma possível explicação de sua alta seletividade para os microrganismos Indicações As tetraciclinas possuem boa atividade contra Chlamydia sp Neisseria gonorrhoeae Mycoplasma pneumoniae e Brucella sp Outros organismos sensíveis à ação das substâncias são Vibrio cholerae Campylobacter sp Actinomyces israelli e Ureaplasma urealyticum É observada ainda boa atividade contra bactérias anaeróbias incluindo Bacteroides fragilis São fármacos de primeira escolha para doenças sexualmente transmissíveis Junto com a eritromicina é droga de escolha na pneumonia por Mycoplasma pneumoniae Usado no tratamento do cólera Tetraciclinas 43 Uma observação importante é que toda tetraciclina deve ser utilizada em crianças menores de 12 anos apenas em última alternativa Quando necessário utilizar em pacientes infantis essa ação deverá ocorrer com grande cautela Indicações Esse representante da classe possui boa atividade contra Chlamydia sp Neisseria gonorrhoeae Mycoplasma pneumoniae Brucella sp Vibrio cholerae Campylobacter sp Actinomyces sp e Ureaplasma urealyticum Algumas cepas podem apresentar resistência ao fármaco Entre elas destacamse Staphylococcus sp Streptococcus betahemolítico do grupo e A e Streptococcus pneumoniae Dosagem e administração Via oral 1 g a 2 g por dia com doses a cada 6 ou 12 horas Via intramuscular 200 mg a 500 mg por dia com doses a cada 6 ou 12 horas Não pode ser utilizado por via intravenosa Necessita de ajuste na insuficiência renal Clearance de creatinina 50 1050 10 Intervaloh 812 24 48 Administração em criança deve ser evitada obrigatoriamente em crianças menores de oito anos pois ocasiona retardo do crescimento ósseo e despigmentação dos dentes Crianças maiores de oito anos avaliar riscobenefício se for necessário utilizar dose de 50 mgkg VO a cada seis horas ou 1225 mgkg IM a cada 8 ou 12 horas Oxitetraciclina 431 Indicações Para este representante adotamse os mesmos critérios descritos anteriormente para a oxitetraciclina Dosagem e administração Para pacientes adultos está recomendada a dosagem de 250 mg a 500 mg por via oral a cada seis horas Em caso de pacientes portadores de insuficiência renal é necessário ajustar a dose em conformidade com a tabela abaixo Clearance de creatinina 50 1050 10 Tetraciclina 432 Intervaloh 68 1224 Não usar Uso em criança deve ser evitado obrigatoriamente em crianças menores de oito anos pois ocasiona retardo do crescimento ósseo e descoloração dos dentes Crianças maiores de oito anos avaliar riscobenefício se for necessário utilizar dose de 2550 mgkg dividida a cada 6 ou a 12 horas São antimicrobianos constituídos por moléculas eletricamente carregadas por isso não são absorvidos quando administrados por via oral Daí o porquê de esses fármacos serem administrados apenas por via parenteral São principalmente utilizados para o tratamento de patologias causadas por bactérias Gramnegativas Os principais agentes representantes da classe são Neomicina Neomicina TC Gentamicina Garamicina Gentacil Gentamicina Amplocilina IM EV Tobramicina Tobramicina IM EV Amicacina Amicacina Briclin Novamin IM EV Esses fármacos promovem sua resposta farmacológica ao ligaremse à subunidade 30s rRNA 16s do ribossomo bacteriano promovendo bloqueio da síntese proteica bacteriana No entanto essa classe farmacológica ao contrário das anteriores bacteriostáticos possui ação bactericida Cineticamente distribuemse para todos os tecidos e líquidos orgânicos inclusive SNC Sua eliminação ocorre por meio de excreção renal na sua forma não metabolizada Aminoglicosídeos 44 Farmacologia 441 Apresentam pouca atuação sobre Grampositivos Têm excelente atividade bactericida nos Gram negativos adquiridos na comunidade Não apresentam ação sobre anaeróbios Haemophilus ou Neisseria A amicacina é o aminoglicosídeo de maior espectro Alguns autores relatam que isso se deve ao fato de esse aminoglicosídeo não sofrer inativação pelas enzimas que inativam os demais fármacos da classe Devido ao alto poder nefrotóxico a função renal deve ser monitorada de forma regular A audição é outro sentido que deve ser bem observado pois esses fármacos podem agredir o nervo auditivo um efeito irreversível Indicação 442 Cuidados 443 Além disso os aminoglicosídeos podem agravar os quadros de miastenia gravis e doença de Parkinson Essa ação está relacionada ao fato de esses fármacos promoverem efeito quelante do cálcio na junção neuromuscular Neurotoxicidade ototoxicidade e nefrotoxicidade Antibióticos penicilina pode inativar in vitro os aminoglicosídeos promovendo um resultado falso negativo para a sensibilidade bacteriana a eles Hipersensibilidade rash urticária estomatite e eosinofilia Renal nefrotoxicidade reversível Auditiva lesão do oitavo par craniano redução da audição de forma irreversível Sistema nervoso bloqueio neuromuscular Outros efeitos adversos náusea vômitos leucopenia trombocitopenia taquicardia hepatomegalia esplenomegalia miocardite e elevação temporária das enzimas hepáticas Toxicidade interações com drogas 444 Reações adversas 445 A gentamicina é utilizada em doses que podem variar de 3 mg a 5 mgkgdia divididas a cada 8 ou 12 horas respectivamente Em casos de insuficiência renal a dose deverá ser ajustada em conformidade com o clearance a Manutenção da dose e alterando tempo de administração tempo de administração creatinina x 8 b Pela fórmula do clearance de creatinina aplicada em todos os antibióticos DCE mlmin 50 1050 10 Dose 70100 3070 2030 Intervalo h 812 12 2448 Uso em crianças Na endocardite infecciosa usar 675 mgkgdia dividido de 88 h Na fibrose cística utilizar 710 mgkgdia divididos de 66 ou 88 h Demais situações Dosagem e administração 446 Gentamicina Idade Dose 1 semana 5 mgkgdia IM ou IV dividido de 1212 h 1 semana e 1 mês 75 mgkgdia IM ou IV dividido de 88 h 1 mês 5 mgkgdia IM ou IV dividido de 88 h 15 mgkgdia a cada 12 h Em infecções graves por Pseudomonas aeruginosa podese usar 500 mg a cada 12 horas porém não mais de 15 gdia e no por máximo 10 dias nesta dosagem Correção na insuficiência renal DCE mlmin 50 1050 10 Dose 70100 3070 2030 Intervalo h 812 12 2448 Uso em crianças Fibrose cística administrar 30 a 40 mgkgdia divididos a cada oito horas Demais situações Idade Peso Dose 1 semana 2 kg 15 mgdia IM ou IV dividido de 1212 h 1 semana 2 kg 20 mgkgdia IM ou IV dividido de 1212 h 1 semana e 1 mês 30 mgkgdia IM ou IV dividido de 88 h 1 mês 40 gkgdia IM ou IV dividido de 88 h Amicacina Apesar de esse fármaco não fazer parte da classe de antibacterianos propriamente dita seu histórico está ligado ao fato de que é uma substância química muito importante para a quimioterapia no controle da periodontite uma patologia que acomete a boca originária da ação de bactérias anaeróbicas da flora bucal que desencadeiam um processo infeccioso importante na região periodontal O metronidazol é representante da própria classe É considerado um pró fármaco pois necessita ser reduzido no hospedeiro após ser administrado Logo após sua redução e consequente ativação o metronidazol alcança o interior da célula bacteriana onde promove diminuição da síntese de DNA Ainda é descrito por muitos pesquisadores que quando na forma reduzida o metronidazol se complexa com estruturas de membrana e também com proteínas celulares de fundamental importância para a vitalidade da Metronidazol 45 Farmacologia 451 célula parasitária ou bacteriana Essa resposta é observada muito mais intensamente em células anaeróbicas pois estas possuem elevado potencial redox negativo e consequentemente conseguem promover ativação de forma mais eficiente do fármaco Farmacocineticamente o fármaco distribuise muito bem por todos os tecidos e fluidos inclusive SNC 50 Sua eliminação ocorre em ordem de 30 a 60 da dose por meio de metabolismo hepático e excreção renal Efeito antibacteriano contra bactérias anaeróbias incluindo Bacteroides fragilis outras espécies de Bacteroides Clostridium Peptococcus e Peptoestreptococcus Não atua sobre bactérias aeróbicas pois estas não possuem a via responsável pela ativação do princípio ativo Apesar de ser um agente utilizado em terapia combinada contra o H pillori notase que essa cepa bacteriana já se encontra bem resistente à ação desse fármaco isso porque foi utilizado de forma desordenada pela população Indicação 452 Esse fármaco ao contrário do que muitos acreditam deve ser utilizado com cautela em pacientes portadores de neuropatia periférica pois seu potencial neurotóxico pode agravar o quadro clínico Também se deve ter muito cuidado ao se utilizar o medicamento em portadores de doença hepática Em pacientes com hipertensão a dose pode ser um fator importante no prognóstico da patologia pois o metronidazol possui 28 mEq de sódio em cada mg da formulação Como é um fármaco com elevado potencial citotóxico não deve ser utilizado no primeiro trimestre de gestação e em pacientes que estão amamentando Dose de ataque 15 mgkg em uma hora Dose de manutenção 75 mgkg em uma hora a cada seis horas Cuidados 453 Administração e dosagem 454 Potencializa o efeito dos anticoagulantes orais podendo elevar o risco de sangramentos esporádicos e de hemorragia gengival gastrintestinal e em casos de acidentes Inibe a álcool desidrogenase uma enzima responsável pelo metabolismo hepático do etanol Dessa forma pode ocorrer efeito tipo dissulfiram quando o medicamento for administrado Toxicidade e interação de drogas 455 concomitantemente ao etanol mesmo no prazo de 48 horas após sua retirada Quando associado ao dissulfiran possui elevado potencial em produzir psicose aguda Drogas que elevem a atividade da CYP3A4 fenobarbital podem promover diminuição da meiavida do metronidazol Por outro lado as que reduzem a atividade da enzima cimetidina cetoconazol podem aumentar a meiavida e diminuir o clearance do metronidazol elevando os seus riscos tóxicos Hipersensibilidade reação eritematosa com prurido e urticária Gastrointestinal náusea vômitos desconforto abdominal gosto metálico na boca e diarreia Podem ocorrer neuropatia periférica e crises convulsivas Pode ocasionar leucopenia Existem relatos de aplasia medular Efeitos locais flebites Efeitos adversos 456 Os fármacos dessa classe constituem uma importante classe de antibióticos bacterianos que atuam por meio da inibição das topoisomerases tipo II bacterianas O ácido nalidíxico foi o primeiro representante da classe antigamente denominada de quinolona que foi promovida a fluorquinolona a partir da introdução do flúor na estrutura molecular das quinolonas promovendo assim maior atividade para os fármacos Essa segunda geração de drogas possui como representantes norfloxacino ciprofloxacino ofloxacino pfloxacino levofloxacino entre outros Os primeiros agentes da classe foram desenhados principalmente para tratamento das patologias do aparelho urogenital Posteriormente surgiram drogas com elevada indicação para distúrbios do TGI e do sistema respiratório alto e baixo O mecanismo de ação das fluorquinolonas está relacionado à inibição de uma ou de ambas as topoisomerases tipo II procarióticas em bactérias sensíveis a DNA girase topoisomerase II e a topoisomeraseIV Essa ação impede a transcrição do DNA e consequentemente aa síntese proteica e divisão celular Como essas enzimas são mais ativas em bactérias Gramnegativas esses fármacos possuem maior utilização no tratamento de infecções causadas por esses agentes infecciosos As fluorquinolonas distribuemse de forma muito boa a vários tecidos e fluidos corporais A concentração plasmática desses fármacos geralmente é menor que sua concentração em urina próstata rins fezes bile e pulmões São medicamentos para tratamento de microrganismos intracelulares por que conseguem promover concentração terapeuticamente importante no interior de células como macrófagos e leucócitos Fluorquinolonas 46 Farmacologia 461 A eliminação das fluorquinolonas pode variar em conformidade com a substância Os fármacos ofloxacino e levofloxacino são eliminados pelos rins e os demais podem ser eliminados tanto por via hepática quanto pela via renal São fármacos muito ativos contra bacilos aeróbicos Gramnegativos incluindo Escherichia coli Klebsiella pneumoniae espécies de Enterobacter espécies de Salmonella e Shigella Campylobacter e Pseudomonas aeruginosa porém as outras pseudomonas são resistentes as quinolonas Apresentam boa atividade contra organismo Grampositivos incluindo Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae porém não deverão ser considerados como droga de primeira escolha para essas cepas As fluorquinolonas possuem boa ação contra espécies de Clostridium cocos anaeróbicos Bacteroides fragilis e Chlamydia tracomatis Quando administrados simultaneamente à aminofilina podem elevar os níveis plasmáticos desta de forma significativa Seu uso em pacientes que fazem uso de anticoagulantes orais deve ser monitorado muito proximamente pois podem intensificar a concentração plasmática dos anticoagulantes Indicações 462 Toxicidade interação com drogas 463 Menos de 1 dos pacientes podem desenvolver hipersensibilidade às quinolonas Pacientes pediátricos podem desenvolver erupções em tecidos cartilaginosos por isso está contraindicado nesses indivíduos Os principais sintomas gastrointestinais relatados são náusea vômitos e anorexia porém em algumas situações pode ocorrer diarreia e sangramento intestinal Outros efeitos leucopenia e elevação das enzimas hepáticas Não deve ser utilizado em pacientes com hipersensibilidade a quinolonas Podem ocorrer convulsões se altas doses forem empregadas necessitandose cuidado em pacientes com distúrbios neurológicos Uso em gestantes e mulheres que amamentam não recomendado Reações adversas 464 Cuidados 465 Autoria Autor Graduado em Farmácia Habilitação Bioquímica pela Universidade Metodista de Piracicaba Unimep mestrado em Biologia Funcional e Molecular pela Universidade Estadual de Campinas Unicamp doutorado em Ciências Área de concentração em Farmacologia pela Universidade Federal de São Paulo Unifesp Docente em cursos de graduação Enfermagem Farmácia Fisioterapia Nutrição e Odontologia desde 2003 em cursos lato sensu desde 2008 Foi Coordenador do curso de Farmácia da Universidade Braz Cubas no período de 2004 a 2010 Atualmente é docente nas disciplinas de Farmacologia de Quimioterápicos e supervisor do estágio em Práticas Clínicas Farmacêuticas no curso de Farmácia em Farmacologia no curso de Fisioterapia e nas disciplinas de Patologia e Fundamentos Farmacológicos Aplicados à Medicina e Fundamentos do Diagnóstico e da Terapêutica no curso de Medicina do Centro Universitário São Camilo É coordenador do curso de Farmácia do Centro Universitário São Camilo professor convidado dos cursos de Atenção Farmacêutica e Farmácia Clínica no Instituto de Pós Graduação IPOG e produtor de conteúdo EAD para o Instituto Phorte Lattes disponível no link httplattescnpqbr5355321140431427 httplattescnpqbr5355321140431427 André Luiz de Moura Glossário Bibliografia BILATE A M B Inflamação citocinas proteínas de fase aguda e implicações terapêuticas Temas de Reumatologia Clínica 8 n 2 p 4751 2007 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária GerênciaGeral de Tecnologia em Serviços de Saúde Unidade de Controle de Infecção em Serviços de Saúde Consenso sobre uso racional de antimicrobianos Brasília Ministério da Saúde 2001 BRICKS l F SILVA C A A Toxicidade dos antiinflamatórios nãohormonais Pediatria 27 n 3 p 181193 2005 BROGDEN R N Nonsteroidal antiinflammatory analgesics other than salicylates Drugs 32 n S4 p 2745 1986 CARVALHO W A LEMÔNICA L Mecanismos celulares e moleculares da dor inflamatória modulação periférica e avanços terapêuticos Brazilian Journal of Anestesiology 48 n 2 p 137 158 1998 CAVALLINI M E BISSON M P Farmácia hospitalar um enfoque em sistemas de saúdeBarueri Manole 2002 COLE B E Pain management classifying understanding and treating pain Hospital Physician p 2330 jun 2002 Disponível em seminmedpractcom httpseminmedpractcompdfhpjun02painpdf Acesso em 15 dez 2013 CRAIG C R STITZEL R E Farmacologia moderna com aplicações clínicas 6 ed Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2005 FANTONE J C WARD P A RUBIN E FARBER J L Inflamação patologia Rio de Janeiro Guanabara Koogan 1990 FUCHS F D WANNMACHER L FERREIRA M B C Farmacologia clínica fundamentos da terapêutica racional 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