Interações entre Doença Cardiovascular e Doença Renal Crônica

Interações Entre a Doença Cardiovascular e a Doença Renal Crônica Interactions Between Cardiovascular Disease and Chronic Kidney Disease INTRODUÇÃO A Doença Cardiovascular DCV permanece sendo a principal causa de morte entre os portadores de Doença Renal Crônica DRC e o seu aparecimento está relacionado ao aumento da prevalência dos fatores de risco tradicionais associado à contribuição dada pelo apa recimento de fatores de risco peculiares da DRC e decor rentes da queda na função renal1 Pacientes com DRC possuem uma maior prevalência de isquemia miocárdica silenciosa arritmias ventriculares complexas fibrilação atrial hipertrofia ventricular esquerda calcificação do anel mitral e da valva aórtica2 Outro ponto que parece estar diretamente relacionado ao prognóstico devastador da DCV em pacientes urêmicos é o desenvolvimento de pequena quantidade de circulação colateral coronariana3 Alexandre Manoel Varela Roberto F S Pecoits Filho Pontifícia Universidade Católica do Paraná PósGraduação em Ciências da Saúde Centro de Ciências Biológicas e da Saúde RESUMO Introdução A Doença Cardiovascular DCV é a principal causa de óbito entre os pacientes portadores de Doença Renal Crônica DRC Sua prevalência está relacionada à presença de uma maior incidência de fatores de risco clássicos assim como ao aparecimento de fatores de risco não tradicionais A associação destes fatores nos desafia a entender melhor a fisiopatologia da DCV na DRC bem como desenvolver ferramentas diagnósticas e terapêuticas eficazes no controle desta nova entidade clínica Discussão A presença de cofatores que aumentam o risco de DCV nos portadores de DRC está sendo amplamente estudada Alterações no metabolismo dos lipídeos ativação do sistema reninaangiotensina aumento de fluído extracelular metabolismo anormal de cálcio e fósforo anemia má nutrição aumento do estresse oxidativo inflamação crônica níveis elevados de homocisteína alterações diretas das toxinas urêmicas e alterações do sistema trombótico são alguns dos alvos destes diferentes estudos A disfunção endotelial como ponto comum a estas entidades fisiopatológicas tornase o foco central das discussões podendo suas alterações serem demonstradas mesmo em pacientes com DRC em estágios precoces A ênfase no controle dos fatores de risco tradicionais especialmente como medida de prevenções primaria e secundaria e o manejo adequado dos fatores de risco peculiares da DRC que aparecem como decorrência da queda da filtração glomerular devem ser considerados prioridade no tratamento desta entidade clínica Conclusão Apesar de que o vínculo entre a DRC e o risco de DCV é bem estabelecido observase que pouco se sabe sobre a fisiopatologia da DCV na DRC Somente a determinação correta dos fatores de risco tradicionais e não tradicionais em conjunto com um correto estagiamento da DRC nos trará informações para buscar a otimização e controle destas manifestações Descritores Doença renal crônica Doença cardiovascular Fatores de risco cardiovascular ABSTRACT Introduction Cardiovascular disease CVD is the main cause of death in patients with chronic kidney disease CKD Its high prevalence is related to an elevated prevalence of classic risk factors for CVD in CKD and as the renal as function declines the appearance of CKDrelated risk factors The association between those risk factors challenge us to improve the knowledge of the pathophysiology of CKDrelated CVD and raise the need of developing new diagnostic tools for risk assessment and therapeutic strategies for this new clinical condition Discussion The presence of factors that increase CVD risk in CKD patients has been extensively studied recently Lipid disorders mineral metabolism disorders activation of the renin angiotensin system anemia malnutrition oxidative stress inflammation hyperhomocysteinemia uremic toxicity and coagulation disorders have all been analyzed in different studies Endothelial dysfunction appears to be a central point in those disorders and had been the focus of a number of analysis and can be observed early in the progression of kidney disease The emphasis on the management of traditional risk factors and the aggresive control of CKDrelated risk factors should be a priority of the treatment of CVD in CKD Conclusion Although the link between CKD and the risk of CVD is well established it is noticeable that little is known about the pathophysiology of this disease Only the detection and management of the traditional and CKD related risk factors will lead to an improvement in the CVDrelated mortality in patients with CKD Keywords Chronic kidney disease Cardiovascular disease Cardiovascular risk factors 23 J Bras Nefrol Volume XXVIII nº 3 Supl 2 Setembro de 2006 Considerase que uma em cada nove pessoas nos Estados Unidos da América do Norte possua alguma manifestação de DRC podendo variar desde microalbu minúria com filtração glomerular normal até insuficiência renal avançada com a necessidade de alguma forma de terapia de reposição O número de pacientes nos diversos estágios da DRC no Brasil é alarmante especialmente se analisarmos que alem do risco atualmente inexorável de progressão para os estágios mais avançados da doença renal estes pacientes estão expostos a um risco elevado de complicações cardiovasculares4 No Brasil as principais causas de DRC em estágio 5 são a nefroesclerose hipertensiva e nefropatia diabética ambas doenças por si só caracterizadas por distúrbios im portantes associados a um risco de DCV elevado5 A So ciedade Brasileira de Nefrologia em seu censo de 2005 revelou que cerca de 70000 pacientes encontravamse mantidos em algum tipo de terapia de substituição renal6 A prevalência de níveis elevados de creatinina sérica entre adultos com mais de 60 anos foi de 509 em um estudo realizado pelo Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal de Minas Gerais7 Dados do Sis tema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde do Ministério da Saúde do Brasil SIHSUS reve lam que no ano de 2004 foram realizadas 62246 inter nações hospitalares em conseqüência de Insuficiência Renal com uma média de permanência de 87 dias e com cerca de 6740 óbitos 1082 acarretando um custo total para o ministério de R 81499451838 Este custo se de ve principalmente ao manejo das complicações cardiovas culares A expectativa de vida de indivíduos em DRC é bastante reduzida e a DCV é responsável por cerca de 50 das mortes prematuras ocorridas na Europa Oci dental e América do Norte em pacientes que se submetem à diálise Podese considerar que o risco de DCV em um paciente em DRC com 30 anos de idade é similar ao de um paciente com 80 anos sem doença renal estabelecida9 Em 2003 a American Heart Association publicou um relatório de diretrizes onde considerou que pacientes com DRC devem ser incluídos no mais alto grupo de risco para DCV e portanto devem receber medidas preventivas agressivas na tentativa de reduzir a prevalência e a seve ridade das manifestações desta doença10 Cálculos mate máticos e tabelas de projeção indicam que em 2030 exis tirão cerca de 224 milhões de pacientes em DRC nos Estados Unidos da América do Norte11 Desta forma a presença do risco elevado de DCV nesta população e suas conseqüências desafiam a comunidade cardiológica e nefrológica internacional a buscar aprimoramentos diag nósticos e terapêuticos na tentativa de oferecer uma maior e melhor sobrevida a estes indivíduos DISCUSSÃO A idéia de que as complicações ateroscleróticas cardiovasculares se manifestam de uma forma mais acentuada nos pacientes em tratamento de reposição renal não é nova12 mas foi apenas em 2004 que este conceito foi expandido para aqueles pacientes com disfunção renal de menor gravidade13 Uma análise recente demonstrou com grande clareza que a cada decréscimo de 10 unidades na Taxa de Filtração Gromerular ocorre um acréscimo de 10 no risco relativo de morte ou complicação cardiovascular não fatal14 Observando estes aconteci mentos em pacientes diabéticos Deckert et al15 sugeriu um novo conceito a albuminúria seria um marcador de uma alteração endotelial sistêmica Isto foi confirmado mais tarde com o reconhecimento da albuminúria e da proteinúria como sendo fatores de risco para DCV em pacientes que não eram portadores de diabetes mellitus16 O reconhecimento de fatores de risco cardio vascular em pacientes com DRC é no mínimo desa fiador Os pacientes com DRC normalmente apresentam diabetes mellitus e hipertensão arterial que por sua vez também são fatores fortes de risco cardiovascular dificultando a determinação de causa efeito neste grupo de pacientes17 alterações no metabolismo dos lipídeos são mais comuns em pacientes com DRC que na população em geral18 pacientes em terapia de reposição renal apresentam níveis de lipoproteína a duas vezes mais altos que aqueles encontrados em pacientes com DCV e função renal normal19 Desta forma uma das explicações para o aparecimento de complicações cardiovasculares nos pacientes com DRC é uma maior prevalência dos fatores de risco tradicionais nesta população20 No grupo de pacientes que necessitam de alguma forma de reposição de função renal surgem novos fatores de riscos estes associados diretamente a queda da filtração glomerular ativação do sistema reninaangio tensina aumento de fluído extracelular metabolismo anormal de cálcio e fósforo anemia má nutrição aumento do estresse oxidativo inflamação crônica níveis elevados de homocisteína alterações diretas das toxinas urêmicas e alterações do sistema trombótico2123 Recen temente Schrier et al formularam o conceito de uma síndrome cardiorenal baseado nos dados que sugerem uma via de sinalização neurohumoral entre os dois órgãos24 Isto reflete uma via de duplo sentido entre a disfunção renal e cardíaca Figura 1 A disfunção endotelial é um mecanismo que aparenta ser central na gênese dos mais variados aspectos da disfunção cardiovascular em pacientes renais e que pode ser medido através de métodos diretos e indiretos como a vasodilatação fluxo mediada marcadores circu Interações Entre a Doença Cardiovascular e a Doença Renal Crônica 24 Figura 1 Relação entre a doença renal crônica e a doença cardiovascular TFG Taxa de Filtração Glomerular IAM Infarto Agudo do Miocárdio AVC Acidente Vascular Cerebral ICC Insuficiência Cardíaca lantes e marcadores de processos que interferem na fun ção endotelial como o estresse oxidativo e a microinfla mação25 Mesmo em pacientes com função renal global preservada mas com doença renal primária instalada podemos demonstrar a presença de fatores com efeito adverso na função celular endotelial São exemplos a presença de anormalidades da apolipoproteína assim como níveis elevados de dimetilLarginina assimétrica e da homocisteína2629 O efeito patogênico do hormônio paratireoídeo em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda determinando fibrose intersticial e espessa mento das arteríolas intramiocárdicas já foi descrito a mais de uma década por Amann et al3 0 Esta situação fisio patológica vem mostrandose compatível com resultados clínicos que indicam a sua correlação com morbidade e mortalidade cardíaca em pacientes em programa de diálise Ainda segundo o mesmo autor as anormalidades cardíacas são amplificadas pela ativação de sistemas co mo o da reninaangiotensina e o da endotelina31 Estudos experimentais em camundongos submetidos à nefrec tomia subtotal demonstram uma redução na densidade de capilares além das alterações arteriolares já descritas oca sionando uma menor oferta de oxigênio a estes tecidos3 2 3 3 O estado urêmico não só causa uma diminuição na densi dade capilar como acarreta uma maior distância entre os capilares remanescentes comprometendo o suprimento de oxigênio a uma população de cardiomiócitos já sobre carregados levando a uma maior suscetibilidade à isquemia34 Outro ponto de especial interesse na atualidade é a relação do estresse oxidativo e a aterosclerose na DRC precoce Vários achados corroboram a idéia de que níveis elevados de ânions superóxido O2 possuem uma ação importante na fisiopatologia da aterosclerose tanto inativando o óxido nítrico como diminuindo sua dispo nibilidade35 Trabalhos recentes apresentam a idéia de que o processo de dano no aparelho cardiovascular iniciase já nas fases iniciais da DRC estabelecida3637 Yilmaz et al38 considera que o comprometimento dos mecanismo de antioxidação além de se iniciarem precocemente na evo lução da DRC são também um fenômeno progressivo TRATAMENTO Está bem estabelecido que as seguintes drogas apre sentam ação comprovada no tratamento da DCV antia gregantes plaquetários beta bloqueadores estatinas ini bidores da enzima conversora da angiotensina e bloquea dores do receptor da angiotensina Além disso estes fárma cos possuem a reputação de serem protetores vasculares Antiagregantes plaquetários Covic et al 39 relata que os pacientes com DRC recebem menos terapia anticoagulante quando compa rados à população geral Isto em virtude do receio de aumentar o risco de sangramento O estudo UKHARP1 mostrou que doses baixas de aspirina 100mgdia não causam sangramento excessivo em pacientes prédiálise recebendo diálise ou transplantados40 Em preparação para um estudo do uso combinado da aspirina com o clopidogrel Kaufman et al41 avaliou um pequeno grupo de pacientes em hemodiálise que fez uso de 75mg diárias durante duas semanas deste composto Ele observou neste pequeno grupo que a administração do clopidogrel não afetou o tempo necessário para atingir a hemostasia após a retirada das agulhas de diálise assim como nenhum dos pacientes apresentou evidências de sangramento Ao realizar o estudo randomizado comparando o uso de 325mgdia de aspirina em associação a 75mgdia de clopidogrel à administração de placebo e após a randomi zação de 200 pacientes observou um aumento signifi cativo no risco de sangramento do grupo tratado com a associação o que ocasionou a recomendação da finali zação do estudo pelo comitê de segurança Desta forma apesar da associação destes agentes antiadesivos plaque tários possuírem um importante impacto no tratamento da síndrome coronariana aguda e no período pós intervenção percutânea coronariana4243 devem ser usados com cau tela e sob intensa vigilância principalmente no grupo de DRC que está em uso de algum tipo de terapia de reposição da função renal 25 J Bras Nefrol Volume XXVIII nº 3 Supl 2 Setembro de 2006 Beta Bloqueadores Nenhuma análise do efeito dos beta bloqueadores relativa à função renal basal foi ainda publicada entre tanto com base em estudos sobre insuficiência cardíaca e por ser uma droga que sabidamente melhora o prognós tico após infarto do miocárdio é possível assumir que seus efeitos cardioprotetores estão também presentes em pacientes com DRC44 Da mesma forma que para os anti agregantes esta classe de drogas parece ser subutilizada em pacientes com DRC Estatinas As estatinas têm se mostrado extremamente efi cientes na prevenção primária e secundária de eventos vasculares e isto parece se repetir em pacientes com D R C4 5 4 6 Há sugestão de um efeito renoprotetor no uso da pravastatina pois observou uma redução na velocidade de deterioração da função renal em grande número dos pacientes envolvidos em um estudo r e c e n t e4 7 Uma consideração a ser feita é a de que os pacientes com DRC avançada geralmente entram no grupo de exclusão dos grandes estudos randomizados e que nestes pacientes o tipo de dislipidemia assim como a tolerância às estatinas podem diferir daquelas apre sentadas por pacientes com DRC menos severa4 4 O estudo ALERT4 8 mostrou que o uso de fluvastatina em dose única diária de 80 miligramas mg por um período maior que 5 anos é seguro e eficiente em pacientes transplantados renais Apesar desta droga não ter redu zido o risco composto de morte cardíaca infarto do miocárdio não fatal e revascularização miocárdica de forma significativa ela reduziu de forma isolada o risco de infarto do miocárdio e morte cardíaca Já o Estudo 4 D4 9 quando da liberação de seus resultados no 37º Encontro anual da Sociedade Americana de Nefrologia4 4 mostrou ausência de significância estatística no uso de 20 mg diárias de artovastatina por um período médio de 4 anos quando comparado ao uso de placebo na tentativa de reduzir o composto de morte cardíaca infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral O estudo AURORA5 0 irá acessar os efeitos de uma dose diária de 10 mg de rosuvastatina numa população de 2700 pacientes em hemodiálise Já o estudo SHARP5 1 vai avaliar o uso de uma associação de sinvastatina e ezetimibe um inibidor da absorção do colesterol em uma população de cerca de 9000 pacientes dos quais aproximadamente um terço estará em regime de diálise Certamente estes estudos trarão respostas sobre o real efeito desta categoria de medicamentos na população com DRC Inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores do receptor da angiotensina O tratamento com inibidores da enzima conver sora da angiotensina reduz a mortalidade e a morbidade em pacientes com insuficiência cardíaca disfunção ven tricular esquerda após infarto do miocárdio e com hiper tensão arterial além disso tem mostrado um efeito de redução na progressão da DRC5253 já os bloqueadores do receptor da angiotensina tem se mostrado uma alternativa eficaz naqueles indivíduos que apresentam alguma intolerância aos inibidores5456 O estudo HOPE57 de 2001 mostrou que os benefícios relativos do captopril es tavam presentes em pacientes com função renal compro metida e mais recentemente 2003 o estudo VALIANT58 mostrou que o valsartan em dose de 160 mg duas vezes ao dia é tão eficaz quanto o captopril Como já mencionado acima no contexto da DCV associada à DRC fatores de risco não tradicionais se apresentam e estes fatores podem trazer novos objetivos no tratamento deste grupo de pacientes O combate à má nutrição o equilíbrio do metabolismo anormal do cálcio e do fósforo o tratamento da anemia e a redução do estresse oxidativo são exemplos de condutas terapêuticas que me recem ser corretamente investigadas Nesta linha temos os resultados do estudo SPACE59 que usou a adminis tração de 800 UI de vitamina E nas sessões de diálise e observou uma redução significativa em eventos cardio vasculares Finalmente o impacto do transplante renal na evolução clínica de pacientes com DRC sob o ponto de vista da DCV tem apresentado resultados consistentes Ao se corrigir mais eficazmente em relação à diálise a função renal é observada uma melhora da função endotelial com potencial benefício na redução na progressão da DCV neste grupo de pacientes6061 CONCLUSÃO Apesar de que as associações entre DRC e um elevado risco de DCV são bem reconhecidas o enten dimento da fisiopatologia desta doença e seu manejo ideal são ainda pouco conhecidos Os fatores de risco para a DCV e a DRC são comuns e as doenças evoluem em paralelo porém quando cai a filtração glomerular fatores de risco peculiares à DRC alteram o perfil da evolução fisiopatológica da DCV As indicações de que este grupo de pacientes está sendo submedicado do ponto de vista de terapias de redução de risco para DCV são reais e consideráveis e devese revisar as recomendações no manejo destes pacientes10216163 O reconhecimento dos Interações Entre a Doença Cardiovascular e a Doença Renal Crônica 26 fatores de risco tradicionais ou peculiares da DRC presentes e seu adequado controle o correto estagiamento da DRC a instalação de terapias consagradas de forma eficiente parecem ser no momento as únicas armas na tentativa de conter o avanço das alterações observadas na associação da DCV e da DRC Certamente novos estudos tanto na análise fisiopatológica da DCV na DRC quanto estudos clínicos testando novas estratégias de intervenção serão necessários para que a redução no enorme risco cardiovascular dos renais crônicos seja alcançada REFERÊNCIAS 1 Qunibi WY The CARE study and cardiovascular calcification Manag Care 2006 153 Suppl15 2 Das M Aronow WS McClung JA Belkin RN Increased 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