Revisão sobre o Papel da Inflamação na Doença Renal Crônica

aRtiGo de ReVisÃo ReVieW aRticle 351 Autores Heloisa R Vianna1 Cristina Maria Bouissou Morais Soares2 Marcelo S Tavares2 Mauro Martins Teixeira3 Ana Cristina Simoes e Silva2 1Programa de Pósgra duação em Ciências da Saúde Saúde da Crian ça e do Adolescente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG 2Unidade de Nefrologia Pediátrica Departamen to de Pediatria Hospital das Clínicas da UFMG 3Departamento de Bio química e Imunologia Instituto de Ciências Biológicas da UFMG Data de submissão 29042011 Data de aprovação 14082011 Correspondência para Ana Cristina Simões e Silva Avenida Bernardo Monteiro 13001104 Belo Horizonte MG Brasil CEP 30150281 Email acssilvahotmail com O referido estudo foi realizado na Unidade de Nefrologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG Os autores declaram a inexistência de confl itos de interesse resumo A doença renal crônica DRC é um gra ve problema de saúde pública cuja preva lência tem aumentado nos últimos anos Apresenta caráter progressivo e está asso ciada à elevada morbidade e mortalidade Inúmeros fatores estão associados à ins talação e progressão da DRC tais como obesidade hipertensão arterial e diabetes mellitus Além desses fatores existem evi dências de inflamação na fisiopatologia da DRC Diversas citocinas e quimiocinas têm sido detectadas no plasma e urina de pacientes em estágios precoces da DRC e também relacionadas às complicações da doença A expressão desses mediadores e a lesão renal sofrem interferência de fár macos como inibidores de enzima conver sora de angiotensina ECA estatinas e antagonistas de receptores de citocinas A modulação da resposta imunoinflamató ria pode se tornar alvo para tratamento da DRC O objetivo deste artigo de revisão foi resumir as evidências científicas do pa pel da inflamação na DRC destacandose os efeitos de citocinas e quimiocinas Palavraschave Citocinas Quimiocinas Inflamação Falência renal crônica abstract Chronic kidney disease CKD is a serious public health problem whose prevalence has increased in the last few years Its progression is associated with high mor bidity and mortality Several factors are associated with the onset and progres sion of CKD such as obesity hyperten sion and diabetes mellitus Beyond these factors there is evidence of a pathophy siological role for inflammation in CKD Several cytokines and chemokines have been detected in the plasma and urine of patients at early stages of CKD and have also been related to CKD compli cations The expression of these media tors and renal injury may be influenced by drugs such as angiotensinconverting enzyme inhibitors statins and antago nists of cytokine receptors Modulation of the immuneinflammatory response can become a target for CKD treatment The aim of this study was to review the scientific evidence on the role of inflam mation in CKD especially the effects of cytokines and chemokines Keywords Cytokines Chemokines Inflammation Kidney failure chronic Infl amação na doença renal crônica papel de citocinas Infl ammation in chronic kidney disease the role of cytokines Introdução A doença renal crônica DRC tem au mentado de forma epidêmica em todo o mundo sobretudo em função do au mento global na prevalência das princi pais causas de DRC como hipertensão arterial sistêmica HAS diabetes melli tus DM e obesidade13 Segundo da dos do National Health and Nutrition Examination Surveys NHANES a pre valência de DRC excluindo a DRC termi nal nos Estados Unidos foi de 131 no período de 1999200413 A prevalência de DRC estágios 3 a 5 apresentouse em torno de 5 baseandose nos dados do NHANES 19992004 nos Estados Unidos e em estudos realizados na Austrália China e Índia13 Associado a isso o nú mero de pacientes com DRC terminal que necessita terapia dialítica ou transplante renal também tem aumentado significa tivamente nos países desenvolvidos e em desenvolvimento3 Em janeiro de 2009 segundo dados da Sociedade Brasileira de J Bras Nefrol 2011333351364 352 Citocinas na doença renal crônica J Bras Nefrol 2011333351364 Nefrologia o número estimado de pacientes em di álise no Brasil foi de 77589 o que representou um aumento de 67 em relação ao ano de 2007 73605 pacientes e de 312 em relação ao ano de 2004 59104 pacientes45 As estimativas das taxas de pre valência e de incidência de doença renal crônica em tratamento dialítico em nosso país foram de 405 e 144 pacientes por milhão da população respectiva mente5 O número estimado de pacientes que inicia ram tratamento em 2009 foi de 27612 e a taxa anual de mortalidade bruta foi de 1715 Recentemente temse considerado o papel da in flamação subclínica na progressão das doenças crô nicodegenerativas67 A inflamação é um processo fisiológico em resposta a diferentes estímulos como infecções alterações físicoquímicas e antigênicas ou danos traumáticos A resposta inflamatória necessita ser precisamente regulada uma vez que deficiências ou excessos dessa resposta estão diretamente relacio nados com mortalidade e morbidade8 Nesse contex to existem evidências de ativação do sistema imune em estágios precoces e tardios da DRC911 Por outro lado alguns estudos sugerem uma relação negativa entre níveis circulantes de mediadores de inflamação e o estágio da doença10 Sabese também que em pa cientes portadores de DRC terminal ou não a presen ça de inflamação é um fator preditor independente de mortalidade71214 Há que se considerar também que a doença car diovascular DCV é atualmente a principal cau sa de morbidade e mortalidade em portadores de DRC71315 Estudos mostram que a inflamação au menta o risco cardiovascular e a mortalidade dos pacientes com DRC terminal1314 Postulase ainda que os fatores de risco tradicionais para a DCV tais como HAS DM dislipidemia e obesidade não se riam suficientes para elevar de tal forma a incidência de complicações cardiovasculares nos pacientes com DRC terminal16 Sendo assim o processo inflamató rio associado aos efeitos do estresse oxidativo da resistência à insulina e da disfunção endotelial são considerados fatores de risco para DCV nos pacien tes com DRC17 A via final comum da DRC é caracterizada pela progressiva fibrose glomerular eou túbulointersti cial lesão capilar peritubular por hipóxia e perda de funcionamento dos néfrons por esclerose glomerular e atrofia tubular independentemente do mecanismo primário que desencadeou a lesão renal18 Nesse pro cesso fisiopatológico de progressão da lesão renal tem sido cada vez mais detectada a participação dos me canismos inflamatórios19 Este artigo de revisão tem por objetivo resumir as evidências científicas referentes ao possível papel de mediadores imunoinflamatórios na fisiopatologia da DRC independentemente da etiologia Nesse senti do o papel da inflamação na progressão da DRC é evidenciado nas glomerulopatias doenças nas quais o processo inflamatório é classicamente reconhecido bem como nas malformações congênitas dos rins e trato urinários enfermidades cujo principal meca nismo de lesão era tradicionalmente relacionado ao processo de obstrução mecânica O potencial de al gumas citocinas e quimiocinas como biomarcadores de progressão da DRC tais como o fator de transfor mação de crescimento do tipo beta TGFβ a prote ína quimiotáxica para monócitos do tipo 1 MCP1 CCL2 e a interleucina8 IL8CXCL8 também são enfatizadas Inflamação e doença renal crônIca De forma genérica considerase inflamação ou pro cesso inflamatório a resposta do organismo a qualquer tipo de agressão sofrida8 Entendese como agressão qualquer processo capaz de causar lesão celular ou tecidual Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias pro duzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas pro ximidades da lesão6820 A ativação do sistema imune decorrente da lesão tecidual quando ocorre de forma exacerbada com aumento excessivo do processo in flamatório pode favorecer a instalação e a progressão de doenças6 A exacerbação da resposta inflamatória leva à perda de tolerância periférica aos componen tes dos próprios tecidos que se tornam antigênicos e desencadeiam inflamação local20 A estimulação imu nológica é contínua e o processo se prolonga até a completa destruição tecidual21 Assim em consequên cia da ativação inicial as substâncias mediadoras da resposta inflamatória agem sobre as células alvo que podem estar localizadas em qualquer compartimento do corpo levando a diferentes processos mórbidos tais como a DRC2022 Especificamente em relação ao tecido renal a in flamação participa de forma ativa dos mecanismos de progressão da lesão renal em doenças de diversas etiologias917182122 Por exemplo nas doenças de aco metimento glomerular postulase resumidamente a seguinte sequência de eventos391822 1 a lesão glomerular persistente produz hipertensão capilar aumento da filtração glomerular e passa gem de proteínas para o fluido tubular Citocinas na doenga renal crénica 2 a proteintria de origem glomerular aumenta a evidenciado em malformag6es congénitas do trato produgao de angiotensina Ang II e promove li urinario tais como as uropatias obstrutivas para beragdo de mediadores inflamatérios citocinas e revisao ver Chevalier et al De forma resumida quimiocinas que induzem o acimulo de células os seguintes mecanismos fisiopatolégicos tém sido mononucleares no intersticio renal propostos para explicar a progressio da DRC nas 3 o recrutamento inicial de neutréfilos é substitufdo uropatias obstrutivas Figura 1 por macr6fagos e linfécitos T que desencadeiam 1 aumento do diadmetro e proliferagdo das células resposta imune produzindo nefrite intersticial tubulares dos rins obstruidos 4 as células tubulares respondem a este processo in 2 estiramento mecanico das células tubulares pelo flamatério por meio de lesdo da membrana basal processo obstrutivo que promove recrutamento e pela transicao epitelialmesenquimal se transfor de células inflamatorias e liberagao de citocinas e mando em fibroblastos intersticiais quimiocinas no tecido renal 5 os fibroblastos formados produzem colageno 3 apoptose das células tubulares seguida de apopto que por sua vez lesa os vasos e os tubulos renais se do compartimento intersticial eventualmente determinando a formagao de uma 4 transicao epitelialmesenquimal das células tu cicatriz acelular bulares e intersticiais levando a formacao de Além das glomerulopatias e doengas autoimunes fibroblastos nas quais o papel da inflamacao é evidente os es 5 proliferagdo progressiva de fibroblastos e recruta tudos tém mostrado que também em outras etio mento continuo de células inflamatorias logias de DRC a resposta inflamatoria contribui 6 sintese de colageno pelos fibroblastos com con para a progressdo da lesao renal787172 Nesse sequente deposicao de matriz extracelular e fi contexto o papel do processo inflamatério tem sido brose renal Figura 1 Células e mediadores envolvidos na progressao da doenga renal crénica adaptado de Chevalier et al proteinuria ativacaéo SRA Angli ee Patofisiologia da progressao da lesao renal ROS a TGF Bt N 2 Aglomeracao de células relacionadas a proteinuria IL3 of RANTES Be a Fatores de MCP 1 le crescimento Fibroblastos G TGF B1 f 2 2S a J intersticial Toh 3Citocinase TF i RANTES nefrons Perda Atrofia capilar tubular XQ 4 peitubular Perda glomerular J Bras Nefrol 2011333351364 353 J Bras Nefrol 2011333351364 354 Citocinas na doença renal crônica J Bras Nefrol 2011333351364 Diversos estudos clínicos corroboram a importância da inflamação na fisiopatologia da DRC79101214161722 O estado inflamatório crônico observado na DRC se as socia à elevação dos níveis séricos de proteínas inflama tórias de fase aguda como a proteína C reativa PCR e de uma variedade de mediadores imunoinflamatórios tais como citocinas componentes do sistema de comple mento prostagladinas e leucotrienos2431 Dessa forma a mensuração dos níveis circulantes de PCR dos me diadores imunoinflamatórios bem como a avaliação de polimorfismos dos genes que codificam esses mediado res imunoinflamatórios têm mostrado que os pacientes com DRC apresentam um fenótipo próinflamatório que se acentua na medida em que a lesão renal segue rumo a seu estágio terminal2431 Nesse sentido os es tudos mostram a detecção de níveis elevados de PCR ultrassensível entre 476 e 762 nmolL em 30 e 60 de todos os pacientes portadores de DRC nos Estados Unidos EUA Canadá e países europeus para revisão ver Krane e Wanner25 Além disso tem sido mostrado que alguns polimorfismos de genes que codificam me diadores inflamatórios estão associados a pior evolução de pacientes com DRC24 Para exemplificar Rao et al mostraram que a substituição GC no códon 25 do gene que codifica o TGFβ associouse ao risco aumentado de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com DRC terminal24 Acreditase assim que fatores gené ticos ambientais e culturais como o hábito alimentar influenciem no perfil inflamatório dos pacientes com DRC13142425 Por outro lado os mecanismos pelos quais a infla mação produz deterioração da função renal ainda não estão totalmente elucidados Sabese que os mediadores imunoinflamatórios modulam a função endotelial ade são e migração das células circulantes do sistema imune monócitos leucócitos ou neutrófilos para o interstício além de serem capazes de ativar fibroblastos residentes18 19 A deterioração da função renal tem sido associada ao aumento dos níveis séricos de PCR de citocinas e dos receptores solúveis para estas citocinas nos diferentes estágios da DRC1728303233 Postulase que as citocinas ao interagirem com seus receptores localizados na mem brana celular regulem a transcrição de inúmeros genes e determinem modificações do comportamento das célu las presentes no tecido renal29 Dentre as citocinas pró inflamatórias que têm sido associadas à fisiopatologia da doença renal destacamse a interleucina1 IL1 in terleucina6 IL6 e o fator de necrose tumoralα TNF α30 Na população adulta há evidências de ativação do sistema imune em estágios precoces da DRC1011 Níveis elevados de PCR foram associados a todas as causas de mortalidade em pacientes nos estágios 3 e 4 de DRC3233 Foi também detectada associação entre os níveis de PCR e citocinas próinflamatórias especialmente IL63437 Em crianças portadoras de DRC secundária às mais diversas causas as excreções urinárias de endotelina ET1 de TGFβ1 e do fator de crescimento derivado do endo télio vascular VEGF mostraramse significativamente elevadas em relação aos controles pareados38 O aumen to da excreção desses mediadores correlacionouse com a diminuição da taxa de filtração glomerular TFG e foi mais evidente nos pacientes com uropatias obstrutivas refletindo o impacto da lesão túbulointersticial sobre a função renal global38 cItocInas e quImIocInas Citocinas são proteínas solúveis de baixo peso mole cular secretadas pelos leucócitos e outras células do organismo principalmente em resposta a estímulos antigênicos que atuam como mensageiros do siste ma imune As citocinas podem receber denominações específicas que se referem ao tipo celular que predo minantemente as sintetizam e aos seus mecanismos de ação Sendo assim as citocinas predominantemente sintetizadas por fagócitos mononucleares são deno minadas monocinas enquanto as produzidas princi palmente por linfócitos são linfocinas Citocinas que agem em outros leucócitos são denominadas interleu cinas IL As IL estão envolvidas na resposta e na apresentação de antígenos principalmente pelos lin fócitos T auxiliares39 As citocinas com função de con trolar o tráfego basal e inflamatório de leucócitos por meio de quimiotaxia são chamadas de quimiocinas ou seja citocinas quimiotáxicas39 A movimentação é propriedade fundamental das células imunes e as qui miocinas são importantes facilitadoras desse proces so Além da quimiotaxia as quimiocinas apresentam efeito próangiogênico e promovem degranulação de leucócitos Dessa forma a resposta imune final con siste em uma combinação de funções biológicas26 As duas principais famílias de quimiocinas são as quimiocinas CC dotadas de dois resíduos de cisteína adjacentes e as quimiocinas CXC dotadas de resíduos de cisteína separados por um aminoá cido39 As quimiocinas podem ser classificadas em induzíveis quando sua síntese é estimulada por qualquer fator que altere a homeostase celular e em constitutivas que são responsáveis pelo tráfego leucocitário basal e pela formação da arquitetura de órgãos linfóides secundários6 Conforme mencionado na seção anterior existem evidências clínicas e experimentais que corroboram a J Bras Nefrol 2011333351364 J Bras Nefrol 2011333351364 355 Citocinas na doença renal crônica participação de citocinas e quimiocinas em diferentes mecanismos de lesão ao tecido renal2438 Especificamente no tecido renal as citocinas induzem proliferação local de células tubulares e intersticiais síntese de matriz extracelular atividade prócoagulante do endotélio formação de espécies reativas de oxigênio e aumento da expressão de moléculas de adesão e lípides biologi camente ativos2431 A liberação de citocinas também se relaciona aos efeitos hemodinâmicos e locais da ativa ção do sistema renina angiotensina SRA A seguir o papel da obesidade e do SRA na relação entre DRC e inflamação são sumariamente comentados obesIdade doença renal crônIca e Inflamação A obesidade é um fator de risco independente para DRC Pacientes norteamericanos obesos têm risco quatro ve zes maior de desenvolver DRC que pacientes não obesos e nesta mesma população a hipertensão responde por 25 dos casos de DRC40 Sabese que a obesidade in duz alterações fisiopatológicas que contribuem para a lesão renal2 O acúmulo de lípides nos macrófagos pode alterar o fenótipo dessas células e favorecer o surgimen to de um ambiente próinflamatório responsável pelas modificações fisiopatológicas do rim associadas à obesi dade2 Diversas citocinas próinflamatórias produzidas pelo tecido adiposo e por células inflamatórias têm sido relacionadas às lesões renais induzidas pela obesidade Dentre esses mediadores merecem menção o inibidor da ativação do plasminogênio1 PAI1 a quimiocina MCP1 e a resistina2 Os níveis circulantes dessas ci tocinas estão aumentados em pacientes com síndrome metabólica e se relacionam com resistência insulínica aumento das lipoproteínas circulantes aterogênese e trombogênese efeitos esses que direta ou indiretamente afetam a estrutura e a função renal2 Nesse contexto Eddy et al mostraram que o aumento da expressão do PAI1 induzido no tecido adiposo e nas células glome rulares de pacientes obesos é fator de risco independente para fibrose renal ao inibir a degradação local de matriz extracelular e recrutar células inflamatórias41 Outro mecanismo provavelmente envolvido no de sencadeamento da DRC em pacientes obesos é a for mação aumentada de espécies reativas de oxigênio42 Os níveis elevados de colesterol podem estimular a produção de superóxido que por sua vez contribuem para a disfunção renal observada em pacientes obe sos42 O aumento dos radicais superóxido pode elevar a produção endógena da enzima superóxido desmuta se e induzir consequentemente lesão renal por meio da redução da biodisponibilidade de óxido nítrico42 O estresse oxidativo a inflamação e a disfunção en dotelial secundária favorecem a instalação e a pro gressão DRC42 Knight et al mostraram que tanto a sinvastatina uma estatina quanto o 4hidroxitem pol uma substância com ação similar à enzima supe róxido desmutase apresentaram efeitos antioxidantes através da diminuição da produção de 8isoprostano em modelo animal de hipertensão e obesidade43 Esses autores verificaram também que somente o tratamen to com 4hidróxitempol e não com sinvastatina promoveu redução da resposta inflamatória no tecido renal por meio de redução da excreção urinária da quimiocina MCP1CCL2 e da infiltração tecidual de macrófagos Dessa forma a redução da lesão renal de ratos obesos e hipertensos em resposta ao tratamento com 4hidróxitempol se deve pelo menos em parte à inibição do processo inflamatório no tecido renal43 sIstema renIna angIotensIna doença renal crônIca e Inflamação O SRA exerce papel central nos processos de sinali zação intracelular das citocinas possivelmente modu lando a resposta inflamatória associada à progressão da doença renal e a susceptibilidade para a disfunção cardiovascular18 Polimorfismos genéticos do SRA e de citocinas podem determinar expressão alterada de citocinas inflamatórias e consequentemente promo verem a progressão da doença renal e o surgimen to de alterações cardiovasculares em pacientes com DRC2444 A relação de todos os polimorfismos gené ticos da via SRAcitocinas associados à progressão da DRC e às complicações cardiovasculares está além do escopo desta revisão para revisão ver a listagem completa que pode ser encontrada no sítio eletrônico do National Center for Biotechnology Information SNP database45 Tais variações genéticas podem ser as responsáveis pelas diferenças observadas na pro gressão das disfunções renal e cardiovascular no pa ciente com DRC182444 Para exemplificar a interação entre alterações ge néticas do SRA e modulação da expressão de cito cinas YvanCharvet et al detectaram aumento do RNA mensageiro para TNFα IL6 e IL1 no tecido adiposo de camundongos com superexpressão do an giotensinogênio46 Além disso já foi mostrado que a Ang II é capaz de ativar células tubulares ou glomerula res e induzir a liberação de TGFβ MCP1CCL2 e re gulated on activation normal T cell expressed and secre ted RANTESCCL547 O SRA participa ativamente da regulação do tônus vasomotor e da proliferação celular podendo afetar a função e estrutura renais bem como J Bras Nefrol 2011333351364 356 Citocinas na doença renal crônica J Bras Nefrol 2011333351364 promover alterações cardiovasculares48 Ensaios expe rimentais e estudos clínicos têm mostrado que tanto a inibição da ECA quanto o bloqueio dos receptores an giotensinérgicos do tipo 1 AT1 retardam a progressão da doença renal não só por controlarem a HAS como também por exercerem efeitos antiinflamatórios anti proliferativos a antioxidativos4752 Os tratamentos com inibidores da ECA e com blo queadores do receptor AT1 da Ang II preveniram eou atenuaram a regulação para cima de diversos genes pró inflamatórios em modelo experimental de nefrectomia subtotal47 A redução dos níveis de TGFβ1 em modelo animal em pacientes transplantados renais e em por tadores de nefropatia diabética também tem sido des crita após uso destas drogas4951 Amann Tinzmann e Angelkort mostraram que o uso de inibidor de ECA em diabéticos tipo 2 portadores de nefropatia reduziu os níveis urinários de MCP1CCL2 e determinou melho ra da função renal51 O bloqueio da Ang II também se mostrou capaz de reduzir excreção urinária de albumina oxidada sem alterar a excreção urinária total de prote ínas e os níveis pressóricos42 A excreção urinária de al bumina oxidada correlacionouse positivamente com os níveis urinários de MCP1CCL2 reforçando a impor tância da interação entre inflamação e estresse oxidativo na progressão da DRC52 Inflamação na nefropatIa obstrutIva Conforme mencionado anteriormente a DRC pode ser oriunda de diversas etiologias cujos mecanismos fisio patológicos são consequentemente muito diferentes318 As principais causas de DRC podem ser subdivididas em dois grandes grupos congênitas e adquiridas Dentre as causas congênitas as malformações dos rins e do trato urinário assumem grande importância não só por sua elevada frequência bem como por serem capazes de produzir DRC já nos primeiros meses de vida53 As mal formações dos rins e do trato urinário normalmente as sumem maior gravidade quando associadas à obstrução do trato urinário como ocorre nos casos de válvula de uretra posterior23 Até recentemente consideravase que as nefropatias obstrutivas produziam lesão renal unica mente em decorrência dos efeitos mecânicos da obstru ção ao fluxo de urina54 No entanto atualmente se sabe que as nefropatias obstrutivas podem lesar o tecido renal mesmo após alívio do processo obstrutivo produzindo inflamação fibrose intersticial e atrofia tubular2355 Em geral as lesões permanentes se devem a apoptose tubu lar e fibrose renal23 A apoptose de células tubulares re nais e a fibrose são mediadas por citocinas tais como o TGFβ1 e o TNFα56 Três processos são fundamentais para a lesão renal obstrutiva a morte celular por apoptose e outras formas a inflamação e a fibrose intersticial23 O estiramento me cânico dos túbulos dilatados por obstrução ao fluxo de urina promove apoptose ou transição epitéliomesen quimal das células epiteliais tubulares e intersticiais As células epiteliais lesadas produzem infrarregulação do fator de crescimento epidérmico e ativam o SRA55 Essas duas alterações estimulam a expressão do TGFβ1 e a geração de espécies reativas de oxigênio que por sua vez levam ao recrutamento de macrófagos intersticiais e à produção de MCP1CCL2 moléculas de adesão e TNFα23 Esta sequência de eventos resulta em atrofia tu bular e lesão de capilares peritubulares e glomérulos2355 Além disso alterações fenotípicas transformam células epiteliais em miofibroblastos que promovem fibrose in tersticial através da expansão da matriz extracelular23 O resultado final é a perda progressiva de todas as estru turas do néfron conforme mostrado na Figura 1 O aumento da produção tubular de TGFβ1 contri bui significativamente para a fibrose túbulointersticial por meio de ativação do fator nuclear de transcrição NF κB e consequente deposição de matriz extracelular56 A atividade do NFκB é também estimulada pela albumi na o que explica a correlação entre a proteinúria infla mação túbulointersticial e fibrose renal56 Em modelo experimental de obstrução ureteral unilateral a inibição da ECA ou o bloqueio do receptor AT1 atenuam a lesão renal evidenciando o papel da Ang II na progressão da DRC nas nefropatias obstrutivas57 Dessa forma mesmo em malformações congênitas dos rins e do trato urinário evidências clínicas e experi mentais mostram que o processo inflamatório mediado por citocinas e quimiocinas também participa da insta lação e da progressão das lesões renais Inflamação nas glomerulopatIas A relação entre glomerulopatia e inflamação já está tradicionalmente bem estabelecida na literatura101722 Ressaltase ainda que as doenças glomerulares determi nam deterioração mais rápida da função renal quando comparadas a outras etiologias de DRC58 A lesão glo merular pode ser deflagrada por diversos mecanismos imunológicos tais como deposição de imunocomplexos circulantes no tecido renal formação local de anticorpos com agressão direta a estruturas glomerulares ativação local da cascata do complemento com liberação de me diadores inflamatórios e lesões mediadas por células re ações de hipersensibilidade tardia59 Independentemente do mecanismo imunológico subjacente da lesão glome rular ocorre inicialmente produção de mediadores J Bras Nefrol 2011333351364 J Bras Nefrol 2011333351364 357 Citocinas na doença renal crônica inflamatórios como citocinas quimiocinas espécies re ativas de oxigênio e lípides que promovem ativação de leucócitos macrófagos e células intrínsecas do gloméru lo renal Posteriormente há amplificação da resposta inflamatória por meio de influxo de linfócitos e macró fagos mediado pelo aumento da produção de citocinas e quimiocinas oriundas tanto das células inflamatórias recrutadas quanto das células glomerulares intrínsecas59 Paralelamente ocorre ativação das células mesangiais que pode ser desencadeada pelo processo imunológico subjacente bem como por estímulo de mediadores lo cais liberados pelas células inflamatórias e pelas células residentes29 A ativação das células mesangiais determi na a alteração fenotípica dessas células que se transfor mam em fibroblastos capazes de liberar proteases cito cinas e mediadores oxidativos29 tais como IL1 MCP1 CCL2 RANTESCCL5 fator de crescimento derivado de plaquetas óxido nítrico TGFβ47 A liberação dessas citocinas próinflamatórias fibrogênicas pelos fibroblas tos oriundos de células mesangiais que sofreram mudan ças fenotípicas contribui para a glomeruloesclerose e a fibrose túbulointersticial2959 A lesão das células endo teliais glomerulares também promove glomeruloesclero se27 por meio de aumento da expressão de PAI1 molé culas de adesão intracelular1 ICAM1 IL1 TNFα IL8CXCL8 e MCP1CCL260 Dessa forma a via final comum da DRC secundária às glomerulopatias também é caracterizada pela fibrose intersticial progressiva lesão capilar peritubular por hipóxia e perda de funcionamen to dos néfrons por esclerose glomerular e atrofia tubular Figura 118 Existem evidências clínicas e experimentais que cor roboram o papel das citocinas e quimiocinas na insta lação e progressão da DRC nas doenças glomerulares 6162 Em modelo animal de glomerulopatia Border et al mostraram que a citocina fbrogênica TGFβ1 estimula a proliferação celular mesangial e posterior instalação da fibrose63 Vários estudos mostraram que o uso de antagonista de receptor de IL1 melhora a lesão renal em modelo experimental de glomerulopatia crescêntica sugerindo a participação da IL1 uma citocina próin flamatória na patogênese desta glomerulopatia616465 Em relação às evidências clínicas Honkanen et al mostraram excreção urinária elevada de TGFβ1 em pa cientes com glomerulopatia membranosa a correlação positiva dos níveis desta citocina com índices morfoló gicos de cronicidade e sua diminuição após tratamento imunossupressor66 Os achados desses autores sugerem que os efeitos fibrogênicos desta citocina contribuem para as alterações estruturais do tecido renal de pacien tes com glomerulopatia membranosa66 À semelhança dos achados em animais de experimentação algumas citocinas próinflamatórias também já foram detecta das em tecido glomerular humano626768 Foram detec tados aumentos dos RNAs mensageiros para o TNFα e para a IL1 na glomerulopatia crescêntica humana e maior expressão de TNFα em células epiteliais tu bulares de pacientes portadores de glomerulopatias proliferativas626768 Em relação ao possível papel das quimiocinas no desencadeamento de alterações glome rulares iniciais foi observada excreção urinária aumen tada de IL8CXCL8 em pacientes portadores de doença glomerular primária6970 Esta elevação correlacionouse à excreção urinária de proteínas em pacientes com sín drome nefrótica primária e mostrouse reduzida durante a remissão da proteinúriae nos pacientes submetidos à pulsoterapia6970 cItocInas e quImIocInas como bIomarcadores da doença renal crônIca IL1 A família da IL1 consiste em duas citocinas pró inflamatórias IL1α e IL1β e um agente antiinflama tório natural o antagonista do receptor solúvel de IL1 IL1Ra A relação entre os níveis plasmáticos de IL1 e IL1Ra exerce papel significativo na susceptibilidade e gravidade de inúmeras doenças Estudos mostram que esta relação prediz a evolução de doenças cardiovascu lares bem como o estabelecimento de glomerulopatias e mortalidade na DRC71 A IL1 é também considerada um mediador da fibrose túbuloinstersticial71 O aumen to da expressão de IL1 foi detectado em biópsias renais de pacientes com vasculite62 e no tecido renal remanes cente de ratos submetidos à nefrectomia subtotal47 Além disso a administração de antagonistas de IL1 inibiu a fibrose túbulointersticial em modelo animal de DRC61 IL6 A IL6 é uma citocina próinflamatória pro duzida por diversas células incluindo monócitos e célu las renais mesangiais939 IL6 induz a diferenciação de linfócitos B em células produtoras de anticorpos e a pro dução de proteínas de fase aguda como PCR e fibrino gênio46 Além disso esta citocina estimula a proliferação de células renais mesangiais e exerce papel fundamental na glomerulopatia proliferativa mesangial72 Alguns es tudos têm sugerido a participação de IL6 na fisiopa tologia da nefrite lúpica principalmente pela indução da produção de anticorpos nefritogênicos e pela proli feração mesangial73 No entanto Li et al ao avaliarem uma coorte de pacientes com lúpus não evidenciaram aumento significativo de IL6 nos casos com nefrite ati va quando comparados aos pacientes sem nefrite74 IL8 A primeira citocina quimioatraente a ser descoberta foi a IL8CXCL8 considerada por J Bras Nefrol 2011333351364 358 Citocinas na doença renal crônica J Bras Nefrol 2011333351364 isso um marco na história da imunologia626 A IL8 CXCL8 pertence à subfamília de quimiocinas CXC e exerce predominantemente efeito quimioatraen te para neutrófilos626 A excreção urinária de β2 microglobulina IL6 e IL8CXCL8 relacionase à atividade inflamatória renal na nefrite lúpica6975 Há evidência da elevação urinária de IL8CXCL8 em pacientes portadores de nefrite lúpica ou nefropatia por imunoglobulina A IgA69 Observouse redução dos níveis urinários de IL8CXCL8 nos períodos de remissão da nefrite lúpica69 Por outro lado o estudo de Li et al não confirmou este achado pois apesar de haver elevação dos níveis de IL8CXCL8 em pacien tes com lúpus não foi detectada diferença entre os ca sos com e sem comprometimento renal74 Yokoyama et al mostraram o envolvimento de IL8CXCL8 na fase aguda da nefropatia por IgA caracterizada pela proliferação endocapilar76 No entanto Huang et al sugeriram a participação da IL8CXCL8 nas fases avançadas por IgA ao mostrarem níveis urinários au mentados em comparação com estágios precoces da doença e controles sadios77 Foi também detectado que a IL8CXCL8 urinária elevase em fases iniciais da nefropatia diabética11 Existem ainda evidências clíni cas e experimentais de que essa quimiocina influencie a permeabilidade glomerular7078 Garin verificou que a administração IL8CXCL8 produz proteinúria em animais possivelmente através do aumento da perme abilidade glomerular78 Em pacientes pediátricos Cho et al detectaram níveis séricos e urinários aumenta dos de IL8CXCL8 em portadores de síndrome ne frótica por lesão mínima em recidiva79 Similarmente Souto et al mostraram uma correlação positiva entre a excreção de IL8CXCL8 e de proteína na urina de crianças com síndrome nefrótica primária70 TNFα O TNFα é uma citocina próinflamatória cuja produção é estimulada pela Ang II e associase à fi brose intersticial pela diferenciação de miofibroblastos e ativação do NFκB939 Em modelo experimental de glo merulopatia crescêntica tanto a deficiência genética de TNFα quanto a inibição farmacológica dessa citocina atenuam o desenvolvimento das lesões glomerulares80 Em crianças com síndrome nefrótica por lesões mínimas observouse também aumento da excreção urinária de TNFα79 TGFβ Os TGFβ pertencem à superfamília TGFβ composta por três isoformas homólogas TGF β1 TGFβ2 e TGFβ3 que são codificadas por dife rentes genes O TGFβ1 é a isoforma predominante mente expressa pelo sistema imunológico3981 Yu et al demonstraram efeitos fibrogênicos de todas as três isoformas do TGFβ sobre as células renais porém o TGFβ1 medeia os efeitos do TGFβ2 e do TGFβ381 O TGFβ1 é classicamente conhecido por sua contri buição à progressão da lesão renal através da expansão da matriz extracelular e fibrose tecidual50 O TGFβ1 induz a produção de PAI1 regula o crescimento e di ferenciação celulares promove a produção de matriz extracelular18 além de interagir com vias de sinalização intracelular da AngII que estimulam a fibrose inters ticial renal e progressão da DRC19 Foram detectados aumentos da expressão e dos níveis séricos e urinários dessa citocina em pacientes com glomeruloesclerose focal e segmentar8284 nefropatia diabética85 e em pa cientes pediátricos com malformações congênitas do trato urinária associadas à redução da função renal à cintilografia estática86 O efeito benéfico de anticorpos antiTGFβ1 em modelos de uropatia obstrutiva e glo merulopatias corroboram o papel do TGFβ1 na pro gressão da DRC63 MCP1 O MCP1CCL2 é uma quimiocina da família CC que recruta células da linhagem monó citosmacrófagos estimula a liberação de histamina pelos basófilos e atua tanto nas fases iniciais quanto na progressão da lesão túbulointersticial renal2687 O MCP1CCL2 induz fibrose túbulointersticial através do recrutamento e ativação de macrófagos que liberam então TGFβ1 Recentemente foram demonstradas as significativas correlações entre o número de fibroblastos intersticiais o número de macrófagos também intersti ciais e a excreção urinária de MCP1CCL2 na DRC87 Existem inúmeras evidências do papel desta quimiocina na DRC de diversas etiologias8890 Em ratos com obstrução ureteral unilateral a excre ção urinária de MCP1CCL2 está aumentada e corre lacionase ao grau de obstrução88 A presença de depo sição de colágeno dos tipos III e IV na região mesangial e a infiltração intersticial de monócitosmacrófagos em modelo experimental de uropatia obstrutiva indicam o papel de MCP1CCL2 em sua fisiopatologia57 Estudos também corroboram a ação da quimiocina MCP1CCL2 induzida por TGFβ na deposição de matriz extracelular e na proteinúria de pacientes porta dores de alterações glomerulares tais como a síndrome nefrótica córticoresistente e a nefropatia diabética115152 No fluido inicial coletado do túbulo proximal de ratos diabéticos observouse aumento da liberação de MCP1 CCL2 que foi bloqueado por anticorpos antiTGFβ92 Postulase que a albuminúria ativa a expressão tubular de quimiocinas no túbulo proximal através de meca nismo dependente de NFκB9394 Wang et al também sugeriram papel da albuminúria após evidenciarem pro dução de MCP1CCL2 por células tubulares94 Alguns estudos têm indicado que o bloqueio do MCP1CCL2 J Bras Nefrol 2011333351364 J Bras Nefrol 2011333351364 359 Citocinas na doença renal crônica atenua a nefrite intersticial a lesão tubular e a fibrose induzidas pela proteinúria95 Além disso animais com ablação genética do receptor CCR2 para MCP1CCL2 apresentaram menor elevação dos níveis pressóricos e menos lesão renal induzidas pela infusão de Ang II96 Níveis urinários de MCP1CCL2 estão aumentados em diabéticos tipo 2 quando comparados à população geral e este aumento mostrouse progressivo conside randose os estágios de nefropatia11 Nas doenças glo merulares houve redução de macrófagos e dos os níveis urinários de MCP1CCL2 durante a fase de remissão induzida por corticóide87 O MCP1CCL2 mostrouse também elevado na fase crônica da nefropatia por IgA na qual ocorre proliferação mesangial e infiltração celu lar intersticial76 Em relação às doenças autoimunes a deficiência de MCP1CCL2 e de seu receptor atenua a manifestação de doença em modelos animais97 Tal achado é corro borado pelos estudos realizados em pacientes com ne frite lúpica98100 Os níveis urinários de MCP1CCL2 em pacientes com nefrite lúpica encontravamse mar cadamente elevados e relacionados com sua expressão intrarrenal98100 O artigo de revisão de Li et al sugere que o MCP1CCL2 urinário possa ser considerado um biomarcador da nefrite lúpica por apresentarse significativamente elevado nos pacientes com acome timento renal74 Nesse contexto Rovin et al sugerem que o MCP1CCL2 urinário possa ser um biomar cador em pacientes com lúpus independentemente da presença de comprometimento renal e do uso de imunossupressão89 As Tabelas 1 e 2 resumem os resultados obtidos em estudos experimentais e clínicos que dosaram ci tocinas e quimiocinas em doenças renais Ang II angiotensina II iECA inibidor da enzima conversora de angiotensina SRA sistema renina angiotensina BRA bloqueador de receptor AT1 da angiotensina II Autor Modelo Citocina Resultado principal Lan et al64 Animal IL1 Antagonista de receptor de IL1 inibiu a formação de crescentes glomerulares Tang et al65 Animal IL1 Antagonista de receptor de IL1 promoveu melhora da glomerulonefrite antimembrana basal glomerular Wang et al94 In vitro MCP1 Presença de proteinúria estimulou a produção de MCP1 por células tubulares Tesch et al68 In vitro IL1 Células renais intrínsecas foram a principal fonte de IL1 em rins normais e rins com glomerulonefrite Border et al63 Animal TGFβ1 Anticorpo contra o TGFβ1 suprime a glomerulonefrite experimental Lan et al61 Animal IL1 Antagonista de receptor de IL1 inibe a progressão de glomerulonefrite crescêntica Hisada et al48 Animal MCP1 Camundongos com ablação genética do receptor AT1 da Ang II possuem menor expressão de MCP1 Kato et al49 Animal MCP1 Bloqueio do SRA com iECA ou com BRA reduz a expressão de MCP1 em modelo animal de diabetes mellitus Taal et al47 Animal MCP1TGF β1IL1TNFα Aumento do RNA mensageiro para MCP1 IL1 TGFβ1 e TNFα no rim remanescente de animais submetidos à nefrectomia subtotal Donadelli et al93 Animal MCP1NFkB Proteinúria estimula a lesão renal dependente de MCP1 e NFkB Wang e Hirschberg92 In vitro TGFβ1 TGFβ1 ultrafiltrado contribui para fibrose intersticial na nefropatia diabética experimental Stephan et al88 Animal MCP1 Níveis urinários e expressão do RNA mensageiro para MCP1 como indicadores do grau de atrofia na obstrução ureteral parcial Qi et al91 In vitro TGFβ1 MCP1 IL8 TGFβ1 induz a produção de MCP1 e IL8 em células de túbulo renal proximal Liao et al96 Animal MCP1 Animais com ablação genética do receptor CCR2 para MCP1 apresentaram menos hipertensão e lesão renal induzida por Ang II Knight et al43 Animal MCP1 Tratamento com o antioxidante tempol reduziu os níveis urinários de MCP1 em modelo animal de obesidade e hipertensão Tabela 1 Resumo dos pRincipais estudos expeRimentais sobRe citocinas e quimiocinas na doença Renal cRônica J Bras Nefrol 2011333351364 360 Citocinas na doença renal crônica J Bras Nefrol 2011333351364 DRC doença renal crônica IgA imunoglobulina A PAI1 inibidor da ativação do plasminogênio1 BRA bloqueador de receptor AT1 da angiotensina n número de casos estudados Autor Ref n Faixa etária anos Citocina Resultado principal Noronha et al62 62 22 10 74 TNFαIL1 Produção no tecido renal de TNFα e IL1 em pacientes com glomerulopatia ANCApositiva Wada et al69 69 96 4 82 IL8 Aumento da excreção urinária de IL8 e de sua imuno histoquímica renal na doença glomerular ativa Norris et al100 100 48 Adultos MCP1 Aumento da excreção urinária de MCP1 em pacientes com nefrite lúpica Yamamoto et al83 83 53 Adultos TGFβ1 PAI1 Aumento da expressão renal do TGFβ1 e do PAI1 em glomerulopatias humanas Wada et al98 98 42 Adultos MCP1 Correlação entre os níveis urinários de MCP1 e a atividade da nefrite lúpica Honkanen et al66 66 64 25 69 TGFβ1 Aumento da expressão do RNA mensageiro para o TGFβ1 na glomerulopatia membranosa humana Rivarola et al85 85 23 19 57 TGFβ1 Relação entre a atividade do TGFβ1 na urina de pacientes com diabetes tipo 2 e nefropatia diabética Yokoyama et al76 76 49 16 70 MCP1 IL8 Aumento dos níveis urinários de MCP1 e IL8 de acordo com a atividade e as fases da nefropatia por IgA Tsai et al75 75 27 Adultos IL6IL8 Aumento da excreção urinária de IL6 e IL8 em pacientes com nefrite lúpica em atividade Huang et al77 77 27 19 55 IL8 Associação entre o aumento dos níveis urinários de IL8 e a atividade da nefropatia por IgA Tashiro et al11 11 24 Adultos MCP1 IL8 Aumento dos níveis urinários de MCP1 e IL8 em pacientes com nefropatia diabética Goumenos et al82 82 25 51 16 TGFβ1 Aumento da expressão do TGFβ1 no tecido renal de pacientes com doença glomerular e proteinúria Strehlau et al84 84 53 Crianças TGFβ1 Aumento da transcrição renal do TGFβ1 em crianças com glomerulosclerose focal e segmentar Panichi et al37 37 103 50 63 IL6 Relação entre níveis elevados de IL6 e redução da função renal na DRC prédialítica Amann Tinzmann e Angelkort51 51 22 624 109 MCP1 Melhora da nefropatia diabética com uso de iECA em decorrência de inibição de MCP1 no tecido renal Agarwal52 52 16 53 9 MCP1 Efeito renoprotetor dos BRA na nefropatia diabética por meio de redução dos níveis urinários de MCP1 August e Suthanthiran50 50 98 Adultos TGFβ1 Detecção de níveis urinários mais elevados de TGFβ1 em pacientes afroamericanos com DRC terminal comparados aos pacientes brancos também com DRC terminal Cho et al79 79 19 2 15 IL8TNFα Aumento dos níveis urinários de IL8 e TNFα na síndrome nefrótica por lesões mínimas Tucci et al99 99 134 Adultos MCP1 Associação de polimorfismo funcional em promotor do gene do MCP1 com a nefrite lúpica Rovin et al89 89 33 Adultos MCP1 IL8 Aumento dos níveis urinários de MCP1 e IL8 na nefrite lúpica em atividade Grenda et al38 38 303 115 39 TGFβ1 Aumento da excreção urinária de TGFβ1 na DRC estágios IIIV Eardley et al87 87 110 20 87 MCP1 Correlação entre níveis urinários de MCP1 e relação proteínacreatinina e piora da função renal na DRC Souto et al70 70 32 Crianças TGFβ1 IL8 Correlação entre os níveis urinários de IL8 e a proteinúria de 24 h em crianças com síndrome nefrótica primária Choudhary e Ahlawat36 36 60 Adultos IL6 Níveis circulantes de IL6 se correlacionaram com proteinúria com os níveis de proteína C reativa e com o descontrole glicêmico na nefropatia diabética Stangou et al90 90 33 18 65 MCP1 IL6 Níveis urinários de MCP1 e IL6 foram preditores da evolução na nefropatia por IgA Vasconcelos et al86 86 100 Crianças TGFβ1 IL6TNF α Aumento do TGFβ1 urinário em crianças com malformações congênitas do trato urinário com captação renal reduzida na cintilografia renal estática Tabela 2 Resumo dos pRincipais estudos clínicos sobRe citocinas e quimiocinas na doença Renal cRônica J Bras Nefrol 2011333351364 J Bras Nefrol 2011333351364 361 Citocinas na doença renal crônica conclusão A descoberta de novas abordagens diagnósticas e terapêuticas alternativas para a DRC cada vez mais se impõem Nesse contexto a pesquisa de biomarca dores tem assumido grande importância Diante das evidências clínicas e experimentais é incontestável o papel da inflamação na DRC Dessa forma é funda mental o entendimento dos efeitos de quimiocinas e citocinas na instalação e progressão da lesão renal tendo em vista a possibilidade de definir novos mar cadores prognósticos e talvez até alvos terapêuticos alternativos e mais eficientes No entanto apesar de grande avanço no conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos que relacionam a resposta imuno inflamatória à DRC muitos aspectos ainda precisam ser elucidados referêncIas 1 Stenvinkel P Chronic kidney disease a public health priority and harbinger of premature cardiovascular disease J Intern Med 201026845667 2 Hunley TE Ma LJ Kon V Scope and mechanisms of obesityrelated renal disease Curr Opin Nephrol Hypertens 20101922734 3 Meguid El Nahas A Bello AK Chronic kidney disease the global challenge Lancet 200536533140 4 Sesso RCC Lopes AA Thomé FS Bevilacqua JL Romão Junior JER Lugon J Resultados do Censo de Diálise da SBN 2007 J Bras Nefrol 200729197202 5 Sesso RCC Lopes AA Thomé FS Lugon JR Burdmann EA Censo Brasileiro de Diálise 2009 J Bras Nefrol 2010323748 6 Gerard C Rollins BJ Chemokines and disease Nat Immunol 2001210815 7 Suliman ME Stenvinkel P Contribution of inflammation to vascular disease in chronic kidney disease patients Saudi J Kidney Dis Transpl 20081932945 8 Tracey KJ The inflammatory 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19903463714 64 Lan HY NikolicPaterson DJ Zarama M Vannice JL Atkins RC Suppression of experimental crescentic J Bras Nefrol 2011333351364 J Bras Nefrol 2011333351364 363 Citocinas na doença renal crônica glomerulonephritis by the interleukin1 receptor antagonist Kidney Int 19934347985 65 Tang WW Feng L Vannice JL Wilson CB Interleukin1 receptor antagonist ameliorates experimental anti glomerular basement membrane antibodyassociated glomerulonephritis J Clin Invest 1994932739 66 Honkanen E Teppo AM Törnroth T Groop PH GrönhagenRiska C Urinary transforming growth factorbeta 1 in membranous glomerulonephritis Nephrol Dial Transplant 19971225628 67 Takemura T Yoshioka K Murakami K Akano N Okada M Aya N et al Cellular localization of inflammatory cytokines in human glomerulonephritis Virchows Arch 199442445964 68 Tesch GH Yang N Yu H Lan HY Foti R Chadban SJ et al Intrinsic renal cells are the major source of interleukin1 beta synthesis in normal and diseased rat kidney Nephrol Dial Transplant 199712110915 69 Wada T Yokoyama H Tomosugi N Hisada Y Ohta S Naito T et al Detection of urinary interleukin8 in glomerular diseases Kidney Int 19944645560 70 Souto MF Teixeira AL Russo RC Penido MG Silveira KD Teixeira MM et al Immune mediators in idiopathic nephrotic syndrome evidence for a relation between interleukin 8 and proteinuria Pediatr Res 20086463742 71 Arend WP The balance between IL1 and IL1Ra in disease Cytokine Growth Factor Rev 20021332340 72 Horii Y Iwano M Hirata E Shiiki M Fujii Y Dohi K et al Role of interleukin6 in the progression of mesangial proliferative glomerulonephritis Kidney Int Suppl 199339SupplS715 73 Iwano M Dohi K Hirata E Kurumatani N Horii Y Shiiki H et al Urinary levels of IL6 in patients with active lupus nephritis Clin Nephrol 1993401621 74 Li Y Tucci M Narain S Barnes EV Sobel ES Segal MS et al Urinary biomarkers in lupus nephritis Autoimmun Rev 200653838 75 Tsai CY Wu TH Yu CL Lu JY Tsai YY Increased excretions of beta2microglobulin IL6 and IL8 and decreased excretion of TammHorsfall glycoprotein in urine of patients with active lupus nephritis Nephron 20008520714 76 Yokoyama H Wada T Furuichi K Segawa C Shimizu M Kobayashi K et al Urinary levels of chemokines MCAFMCP1 IL8 reflect distinct disease activities and phases of human IgA nephropathy J Leukoc Biol 1998634939 77 Huang F Horikoshi S Kurusu A Shibata T Suzuki S Funabiki K et al Urinary levels of interleukin8 IL8 and disease activity in patients with IgA nephropathy J Clin Lab Anal 200115304 78 Garin EH Circulating mediators of proteinuria in idiopathic minimal lesion nephrotic syndrome Pediatr Nephrol 2000148728 79 Cho MH Lee HS Choe BH Kwon SH Chung KY Koo JH et al Interleukin8 and tumor necrosis factoralpha are increased in minimal change disease but do not alter albumin permeability Am J Nephrol 2003232606 80 Karkar AM Smith J Pusey CD Prevention and treatment of experimental crescentic glomerulonephritis by blocking tumour necrosis factoralpha Nephrol Dial Transplant 20011651824 81 Yu L Border WA Huang Y Noble NA TGFbeta isoforms in renal fibrogenesis Kidney Int 200364844 56 82 Goumenos DS Tsakas S El Nahas AM Alexandri S Oldroyd S Kalliakmani P et al Transforming growth factorbeta1 in the kidney and urine of patients with glomerular disease and proteinuria Nephrol Dial Transplant 200217214552 83 Yamamoto T Noble NA Cohen AH Nast CC Hishida A Gold LI et al Expression of transforming growth factorbeta isoforms in human glomerular diseases Kidney Int 1996494619 84 Strehlau J Schachter AD Pavlakis M Singh A Tejani A Strom TB Activated intrarenal transcription of CTL effectors and TGFbeta1 in children with focal segmental glomerulosclerosis Kidney Int 200261905 85 Rivarola EW MoysesNeto M Dantas M DaSilva CG Volpini R Coimbra TM Transforming growth factor beta activity in urine of patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy Braz J Med Biol Res 19993215258 86 Vasconcelos MA Bouzada MC Silveira KD Moura LR Santos FF Oliveira JM et al Urinary levels of TGFbeta 1 and of cytokines in patients with prenatally detected nephrouropathies Pediatr Nephrol 20112673947 87 Eardley KS Kubal C Zehnder D Quinkler M Lepenies J Savage CO et al The role of capillary density macrophage infiltration and interstitial scarring in the pathogenesis of human chronic kidney disease Kidney Int 200874495504 88 Stephan M Conrad S Eggert T Heuer R Fernandez S Huland H Urinary concentration and tissue messenger RNA expression of monocyte chemoattractant protein1 as an indicator of the degree of hydronephrotic atrophy in partial ureteral obstruction J Urol 20021671497 502 89 Rovin BH Song H Birmingham DJ Hebert LA Yu CY Nagaraja HN Urine chemokines as biomarkers of human systemic lupus erythematosus activity J Am Soc Nephrol 20051646773 90 Stangou M Alexopoulos E Papagianni A Pantzaki A Bantis C Dovas S et al Urinary levels of epidermal growth factor interleukin6 and monocyte chemoattractant protein1 may act as predictor markers of renal function outcome in immunoglobulin A nephropathy Nephrology Carlton 200914613 20 91 Qi W Chen X Polhill TS Sumual S Twigg S Gilbert RE et al TGFbeta1 induces IL8 and MCP1 through a connective tissue growth factorindependent pathway Am J Physiol Renal Physiol 2006290F7039 92 Wang SN Hirschberg R Growth factor ultrafiltration in experimental diabetic nephropathy contributes to interstitial fibrosis Am J Physiol Renal Physiol 2000278F55460 93 Donadelli R Abbate M Zanchi C Corna D Tomasoni S Benigni A et al Protein traffic activates NFkB gene signaling and promotes MCP1dependent interstitial inflammation Am J Kidney Dis 200036122641 94 Wang Y Chen J Chen L Tay YC Rangan GK Harris DC Induction of monocyte chemoattractant protein1 in proximal tubule cells by urinary protein J Am Soc Nephrol 19978153745 J Bras Nefrol 2011333351364 364 Citocinas na doença renal crônica 95 Shimizu H Maruyama S Yuzawa Y Kato T Miki Y Suzuki S et al Antimonocyte chemoattractant protein1 gene therapy attenuates renal injury induced by proteinoverload proteinuria J Am Soc Nephrol 2003141496505 96 Liao TD Yang XP Liu YH Shesely EG Cavasin MA Kuziel WA et al Role of inflammation in the development of renal damage and dysfunction in angiotensin II induced hypertension Hypertension 20085225663 97 Tesch GH Maifert S Schwarting A Rollins BJ Kelley VR Monocyte chemoattractant protein 1dependent leukocytic infiltrates are responsible for autoimmune disease in MRLFaslpr mice J Exp Med 1999190181324 98 Wada T Yokoyama H Su SB Mukaida N Iwano M Dohi K et al Monitoring urinary levels of monocyte chemotactic and activating factor reflects disease activity of lupus nephritis Kidney Int 1996497617 99 Tucci M Barnes EV Sobel ES Croker BP Segal MS Reeves WH et al Strong association of a functional polymorphism in the monocyte chemoattractant protein 1 promoter gene with lupus nephritis Arthritis Rheum 20045018429 100 Noris M Bernasconi S Casiraghi F Sozzani S Gotti E Remuzzi G et al Monocyte chemoattractant protein1 is excreted in excessive amounts in the urine of patients with lupus nephritis Lab Invest 1995738049