A utilização da Cannabis sativa para analgesia na Medicina Veterinária: Uma revisão sistemática

Centro Universitário do Planalto Central Apparecido dos Santos UNICEPLAC Curso de Medicina Veterinária Trabalho de Conclusão de Curso A utilização da Cannabis sativa para analgesia na Medicina Veterinária Uma revisão sistemática GamaDF 2020 GABRIEL VINÍCIUS DOS SANTOS A utilização da Cannabis sativa para analgesia na Medicina Veterinária Uma revisão sistemática Artigo apresentado como requisito para conclusão do curso de Bacharelado em Medicina Veterinária pelo Centro Universitário do Planalto Central Apparecido dos Santos Uniceplac Orientadora Profa MSc Manuella Rodrigues de Souza Mello GamaDF 2020 GABRIEL VINÍCIUS DOS SANTOS A utilização da Cannabis sativa para analgesia na Medicina Veterinária Uma revisão sistemática Artigo apresentado como requisito para conclusão do curso de Bacharelado em Medicina Veterinária pelo Centro Universitário do Planalto Central Apparecido dos Santos Uniceplac Gama 30 de julho de 2020 Banca Examinadora Prof MSc Manuella Rodrigues de Souza Mello Orientadora Profa MSc Fernanda Barros de Oliveira Melo Examinadora Prof Dra Tatiana Guerrero Marçola Examinadora A utilização da Cannabis sativa para analgesia na Medicina Veterinária Uma revisão sistemática Gabriel Vinícius dos Santos1 Manuella Rodrigues de Souza Mello2 Resumo Este trabalho teve como objetivo avaliar a eficácia de produtos à base de Cannabis sativa para tratamento de dor crônica em animais Foi realizado uma revisão sistemática com o intuito de coletar dados de relatos de casos para comparação dos resultados Os trabalhos selecionados foram publicados entre os anos de 2010 a 2020 Os canabinoides apresentam excelente ação terapêutica no controle da dor tanto de forma isolada ou associada com outro medicamento Apesar de possuir excelentes benefícios é necessário a avaliação e recomendação de um Médico Veterinário quanto ao seu uso assim como também o acompanhamento periódico para observação do estado de saúde principalmente de animais senis visto que podem apresentar possíveis alterações na bioquímica renal e hepática Palavraschave Cannabis sativa Dor crônica Analgesia Canabidiol Animais Abstract This work aims to evaluate the effectiveness of Cannabis sativabased products for the treatment of chronic pain in animals A systematic review was carried out in order to collect data from case reports to compare the results The selected works were published between the years 2010 to 2020 Cannabinoids have excellent therapeutic action in the control of pain either alone or combined with another medication Despite presenting excellent benefits it is necessary for a Veterinarian to evaluate and recommend their use in addition to periodically monitoring the health status especially of senile animals since they may have possible changes in renal and hepatic biochemistry Keywords Cannabis sativa Chronic pain Analgesia Cannabidiol Animals 1Graduando do Curso Medicina Veterinária do Centro Universitário do Planalto Central Apparecido dos Santos Uniceplac Email g22viniciusgmailcom 2Docente do Curso de Medicina Veterinária do Centro Universitário do Planalto Central Apparecido dos Santos Uniceplac Email manuellamellouniceplacedubr 4 1 INTRODUÇÃO A Cannabis sativa conhecida popularmente como maconha é uma planta que faz parte da família Moraceae ela é utilizada e comercializada de forma ilícita em diversos países Acreditase que a planta começou a ser utilizada no Brasil na época da escravidão A planta tem sido estudada por especialistas com o intuito de utilização dentro da medicina para fins terapêuticos tendo sua eficácia comprovada para o tratamento de muitas doenças A Cannabis possui vários componentes químicos dentre eles o Δ9tetrahidrocanabinol Δ9THC e o canabidiol CBD e ambos possuem ações terapêuticas agindo em doenças que afetam o sistema nervoso e até mesmo sobre o câncer JESUS et al 2017 No Brasil a maconha é classificada como droga ilícita sendo assim é proibida a posse aquisição e transporte segundo o artigo 16 da Lei nº 6368 de 21 de outubro de 1976 Devido a diversas pesquisas e comprovações científicas dos benefícios do canabidiol em janeiro de 2015 a Anvisa liberou a utilização e importação de medicamentos com os compostos da planta JESUS et al 2017 Apesar da utilização da planta tanto de forma recreativa quanto de forma medicinal tem sido estudado com intensidade um sistema chamado sistema endocanabinoide visando conhecer e compreender cada vez mais todo o mecanismo gerado no organismo por meio de sua ativação FONSECA et al 2013 Os canabinoides consiste num grupo de substâncias que têm interação direta com o sistema endocanabinoide presente em várias espécies Há três classes de canabinoides endocanabinoides fitocanabinoides e canabinoides sintéticos CARVALHO et al 2017 O sistema endocanabinoide é composto por alguns receptores e sinalizadores e tem como principal função regular o organismo e o manter em homeostase Os receptores CB1 e CB2 são os principais sendo que o primeiro é encontrado principalmente em sistema nervoso central e o segundo é encontrado em células e órgãos responsáveis pela manutenção do sistema imunológico ESCOBAR 2018 Com suas funções terapêuticas e sendo utilizada dentro da medicina humana desde meados da metade do século XIX os benefícios da Cannabis começaram a se propagar no Brasil após a divulgação de trabalhos vindo da Faculdade de Medicina da Tours na França JESUS et al 2017 A procura pelo canabidiol para animais domésticos por parte dos tutores tem crescido também visto que o tratamento com a planta se mostra benéfico também em animais Há um grande número de relatos sobre as possibilidades de uso da planta e seus 5 efeitos positivos na medicina humana seu potencial foi demonstrado no tratamento de muitos distúrbios incluindo dor inflamação câncer asma glaucoma epilepsia hipertensão infarto do miocárdio arritmia artrite reumatoide diabetes esclerose múltipla doenças de Parkinson depressão distúrbios alimentares e muitos outros LANDA SULCOVA GBELEC 2016 O objetivo desse trabalho é relatar por meio de uma revisão sistemática a utilização de compostos derivados da planta Cannabis sativa para controle da dor em animais mostrando sua eficácia assim como limitações do uso da planta dentro da medicina veterinária 2 REVISÃO DE LITERATURA 21 A maconha no Brasil A Cannabis é uma planta exótica ou seja não é típica do Brasil Acreditase que foi trazida pelos escravos ao Brasil pois sua antiga denominação era fumodeangola Anos depois se tornando popular entre outros países passou a ser utilizada como uma planta medicinal Após 1930 ano do acontecimento da II Conferência Internacional do Ópio no qual foi alegado que a maconha era uma droga perigosa intensificaram as perseguições policiais aos usuários CARLINI 2005 Segundo o Levantamento Nacional de Álcool e Drogas LENAD a maconha é a substância ilícita mais consumida no mundo Diversos países como Estados Unidos Holanda Uruguai Espanha Canadá e entre outros já possuem a legalização tanto para fins recreativos quanto para terapêuticos Desde 2014 o uso para fins medicinais tem crescido intensamente após relatos de pacientes diagnosticados com epilepsia que estão sendo tratados com canabidiol e outras doenças a nível neurológico Com isso muitos pacientes iniciaram recorrência à justiça para autorização e importação de produtos medicinais com o princípio ativo da maconha Em 2014 foi liberado pelo Conselho Federal de Medicina o uso do composto e no ano seguinte a Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa retirou o canabidiol como componente de substâncias proibidas mas ainda não sendo liberado sua venda em território brasileiro JESUS et al 2017 No mês de dezembro de 2019 foi aprovado pela Anvisa a criação de uma nova categoria de produtos derivados da Cannabis O comércio agora legalizado no Brasil será feito exclusivamente por farmácias e mediante receita médica de controle especial Os 6 produtos derivados da planta ainda não são chamados de medicamento segundo a Anvisa atualmente não há comprovação técnicacientífica para tal intitulação ANVISA 2019 Para a utilização dos produtos oriundos da Cannabis foram se estabelecidas regras Para formulações de produtos com concentração de THC até 02 deverá haver prescrição por meio de receituários tipo B com numeração fornecida pela Vigilância Sanitária local com renovação de receita em até 60 dias Produtos com concentrações de THC acima de 02 só serão prescritos para pacientes em estado terminal ou que tenham esgotados as possibilidades alternativas de tratamento nesse caso a prescrição de receituário será do tipo A com validade de apenas 30 dias fornecido pela Vigilância Sanitária local ANVISA 2019 22 O sistema endocanabinoide Os canabinoides são substâncias presentes na planta Cannabis seus benefícios são diversos tendo ação antiinflamatória imunomoduladora e analgésica Os principais fitocanabinoides conhecidos são o Δ9tetrahidrocanabinol Δ9THC e o canabidiol CBD O CBD é o principal componente da planta sendo esse não psicotrópico e constitui cerca de 40 do seu extrato Na década de 1990 foi descoberto o sistema endocanabinoide e os estudos relatam a importância desse novo sistema para manutenção da homeostase através da produção de forma fisiológica de canabinoides endógenos CERETTA 2015 GODOY MATOS et al 2006 O sistema endocanabinoide é um importante sistema que trabalha de forma harmônica para manter a homeostase do organismo atuando principalmente no sistema nervoso central SNC e imunológico ESCOBAR 2018 Dentro desse sistema há receptores e agonistas endógenos que formam uma rede de comunicação entre o sistema nervoso central e o periférico GODOYMATOS et al 2006 O sistema é constituído basicamente por dois receptores canabinoides tipo 1 e tipo 2 CB1 e CB2 por endocanabinoides por enzimas metabolizadoras e pelo transportador membranar COSTA 2017 221 Receptores canabinoides Em meados de 1990 foi realizada a descoberta do primeiro receptor canabinoide constatando após pesquisas a presença de dois receptores principais assim denominados CB1 7 e CB2 e seus ligantes endógenos Esses receptores canabinoides são receptores de membrana acoplados à proteína G GPCR vindo do inglês G proteincoupled receptor Quando os receptores são ativados após a devida ligação com agonistas é sucedido uma série de reações em cadeia como por exemplo a inibição da enzima amplificadora adenilato ciclase fechamento dos canais de cálcio e abertura dos canais de potássio e estimulação de proteínas quinases Devido à toda essa interação ocorre uma diminuição de neurotransmissores sendo eficaz para o controle da dor ASCENÇÃO et al 2016 Uma série de mecanismos são gerados dentro de uma célula a partir de um estimulador podendo ser um hormônio como também neurotransmissores Esses mecanismos são chamados de transdução de sinal e pode ocorrer de duas formas através de receptores dentro de uma célula ou por receptores de superfície celular ou de membrana As Gproteínas representam um grupo de proteínas acopladas na membrana celular no qual contém três subunidades chamadas de alfa α beta β e gama δ A ativação das Gproteínas se dá pela estimulação de um agonista EVORA NOBRE 1998 Os canabinoides ligamse principalmente a proteínas Gio mas também há interação com as proteínas Gs ou Gq COSTA 2017 O CB1 é o mais abundante receptor GPCR no cérebro presente principalmente em neurônios présinápticos do sistema nervoso central mas também se encontra no sistema nervoso periférico com quantidades menores comparadas ao receptor CB2 e tecido adiposo GODOYMATOS et al 2006 Os receptores CB1 distribuídos no sistema nervoso central são responsáveis por efeitos psicotrópicos ou seja altera função cerebral o humor comportamento e consciência Esse tipo de receptor está densamente distribuído no sistema nervoso central presente na pars reticulata da substância escura cerebelo hipocampo estriado e córtex cerebral e são responsáveis também por influenciar neurotransmissores na présinapse podendo causar alterações de percepção funcionamento motor apetite sono neurodesenvolvimento e liberação hormonal COSTA 2017 Outro receptor amplamente conhecido é o CB2 e está localizado principalmente no sistema imunológico e hematopoiético ou seja presente em células imunes microgliais e baço Quando ativado exerce influência sobre a proteína Gi promovendo a inibição da adenilciclase ativando a cascata proteínas quinases ativadas por mitógenos também conhecida como MAPK no qual tem como principal papel regular as funções celulares que inclui mitose apoptose expressão do gene diferenciação e entre outras ações para a 8 manutenção da homeostase COSTA 2017 Esses receptores aumentam de forma proporcional com estímulos inflamatórios e podem ser mais expressos até mesmo em neurônios que sofrem algum tipo de lesão sendo assim demonstram efeito antiinflamatório eficaz ESCOBAR 2018 222 Endocanabinoides Em aproximadamente 1992 foram identificados a presença de endocanabinoides assim chamados pois são agonistas endógenos dos receptores canabinoides CB1 e CB2 sendo os mais conhecidos e relevantes a etanolamina araquidonoil ou anandamida AEA e o 2araquinodoilglicerol 2AG Esses compostos endógenos são derivados de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa principalmente do ácido araquidônico A produção e secreção dos endocanabinoides acontecem por demanda de acordo com alterações da homeostase celular que ocorre no corpo e dentritos dos neurônios em resposta ao influxo de cálcio induzido por glutamato ou GABA que gera a ativação de fosfolipases que irão converter os fosfolipídeos em endocanabinoides COSTA 2017 Quando liberados na fenda sináptica ocorre estímulo dos receptores CB1 nos terminais présinápticos neuronais que age como mediador local de maneira parácrina e autócrina e serão captados pelas células neuronais através de transportadores e então hidrolizados por enzimas específicas GODOY MATOS et al 2006 A anandamida AEA foi o primeiro endocanabinoide endógeno descoberto e o mais estudado sendo comparada com o fitocanabinoide Δ9THC presente na Cannabis já que ambas possuem afinidade pelo receptor CB1 no qual apresenta efeitos farmacológicos similares HONÓRIO et al 2005 Devido ao amplo conhecimento à respeito da presença dos receptores canabinoides distribuídos no organismo já é sabido que há várias funções fisiológicas relacionadas a esse sistema como habilidade de modular o eixo hipotalâmico hipofisário modulação a resposta imune e inflamatória alteração de frequência cardíaca e vasodilatação influência sobre o sistema respiratório reprodutor e entre diversas outras funções RIBEIRO 2012 GODOY MATOS et al 2006 223 Fitocanabinoides As plantas do gênero Cannabis possuem mais de 100 compostos denominados de 9 fitocanabinoides no qual são substâncias terpenoides lipofílicos derivados do resorcinol no qual possuem ação farmacológica semelhantes aos endocanabinoides CARVALHO et al 2017 Em 1964 por Gaoni e Mechoulam ocorreu o primeiro caso comprovado do isolamento de um princípio ativo da planta Cannabis Δ9tetrahidrocanabinol Δ9THC principal agente psicotrópico mas que também apresenta ação farmacológica Após o isolamento e descoberta desde então diversos estudos têm sido realizados com o intuito de aprofundar o conhecimento a respeito da atividade biológica apresentada pelos compostos da planta Suas propriedades terapêuticas incluem analgesia diminuição de espasmos de pacientes portadores de esclerose múltipla e anticonvulsivante por outro lado o composto também pode causar efeitos colaterais O THC possui afinidade igualada para ambos os receptores canabinoides porém quando comparada com a AEA apresenta até quatro vezes mais afinidade pelos receptores CB1 ESCOBAR 2018 HONÓRIO et al 2005 Outro composto também bastante conhecido é o canabidiol CBD sendo esse o principal componente não psicotrópico da planta sendo assim o interesse terapêutico para tratamento de várias doenças passou a ser investigado e utilizado por muitos médicos e retirado da lista de substâncias proibidas pela Anvisa O canabidiol também apresenta efeitos farmacológicos positivos para tratamento de doenças e alterações no sistema nervoso assim como também é eficaz para tratamento de doenças crônicas COSTA 2017 ESCOBAR 2018 23 A dor e a função terapêutica da Cannabis A dor na rotina clínica do Médico Veterinário é um dos aspectos mais importantes quando se trata do bemestar animal de total responsabilidade com o paciente a dor deve ser evitada ou minimizada para promover conforto e qualidade de vida Para isso o Médico Veterinário deve estar familiarizado com os processos fisiológicos da dor e a devida conduta para promover a analgesia COUTINHO 2012 O processo de percepção e propagação da dor inicia a partir de um estímulo que pode ser provocado por um traumatismo isquemia ou inflamação que promove a liberação de mediadores inflamatórios que por sua vez ativa receptores específicos para a dor chamado de nociceptores Os nociceptores são terminações nervosas que enviam respostas após estimulados para o sistema nervoso central onde a dor é reconhecida ALEIXO et al 2017 10 O tratamento para dores neuropáticas é difícil e controverso porém com o uso de opioides bastante comum na rotina clínica a dor pode ser modulada Compostos com canabinoides assim como os opioides possuem ação analgésica esse ponto em comum sugere a sua interação funcional com receptores localizados em regiões similares do sistema nervoso Comprovado cientificamente os receptores Mu um dos principais receptores opioides e o CB1 estão localizados nos mesmos neurônios do corno dorsal superficial da medula espinhal Os receptores canabinoides tipo 2 localizados em tecido linfoide quando estimulados ajudam a mediar a liberação de citocinas das células imunológicas auxiliando na redução da dor e inflamação No cérebro os receptores CB1 modulam a liberação de neurotransmissores que evitam a atividade neuronal excessiva promovendo um efeito calmante e redução da ansiedade que consequentemente também afeta na modulação da dor BUSHLIN et al 2010 A região présináptica dos axônios também estão envolvidos no mecanismo de modulação da dor quando o receptor se conecta com canabinoides inibem o impulso nervoso devido a supressão da adenilato ciclase ASCENÇÃO et al 2016 3 PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS Esta revisão sistemática foi realizada em bases de dados eletrônicos foram incluídos trabalhos de relatos de casos da utilização da planta cannabis em animais que abordaram controle da dor dos pacientes assim como também trabalhos que comprovaram a eficácia e segurança da utilização da planta na medicina veterinária A busca eletrônica foi conduzida na base de dados Google Scholar selecionando trabalhos publicados mundialmente de 2010 a 2020 As palavraschaves utilizadas foram cannabidiol pain and dogs O resultado inicial correspondeu a 1650 trabalhos Uma análise inicial foi realizada com base nos títulos que resultou em 32 trabalhos selecionados após essa etapa foram excluídos aqueles que não era possível obter o trabalho completo resultando em 16 outra etapa consistiu na leitura dos resumos e materiais e métodos e foram excluídos trabalhos que haviam apenas dados laboratoriais focando então em resultados clínicos com uso do composto resultado em 5 trabalhos para esta revisão sistemática 11 4 APRESENTAÇÃO E ANÁLISE DOS DADOS A tabela 1 mostra os resultados dos trabalhos analisados que foram selecionados por meio dos procedimentos metodológicos da revisão sistemática Foram incluídos a quantidade de animais no final de cada experimento realizado e a dose do composto a base de Cannabis Tabela 1 Resultados obtidos nos trabalhos selecionados na revisão sistemática Autor Ano Nº de Animais Posologia MARTELO et al 2019 8 cães 016mgkg sid ÁLAVA 2019 1 cão 1mgkg bid GAMBLE et al 2018 16 cães 2mgkg bid KOGAN et al 2020 32 cães 025mgkg bid ELLIS et al 2019 1 égua 05mgkg bid Dos relatos de casos analisados quatro deles foram em cães diagnosticados por meio de exame clínico e de exames de imagem com osteoartrite o intuito da utilização do composto da Cannabis foi diminuir a dor crônica causada pela afecção e proporcionar mais qualidade de vida aos pacientes O trabalho de Ellis et al 2019 apresentou um relato de caso de uma égua que também apresentava dor crônica idiopática A farmacocinética de produtos feitos com Cannabis tem sido testada na medicina veterinária com o intuito de explicar o mecanismo de ação em animais Um estudo feito por Trapero et al 2020 em 6 cães teve como objetivo avaliar a farmacocinética de um produto contendo canabinoides Nesse experimento os cães foram tratados com três pulverizações consecutivas diariamente durante 14 dias e tiveram o sangue coletado antes da administração e vários outros momentos após O estudo certificou que os animais toleraram e produziram o perfil farmacocinético esperado com níveis máximos de canabinoides detectados entre uma e duas horas sugerindo acúmulo progressivo após tratamento com múltiplas doses No trabalho de Martello et al 2019 foi avaliada a eficácia de uma nova dieta suplementada que teve como principal intuito reduzir a dor crônica e melhorar a mobilidade dos cães diagnosticados com osteoartrite os comprimidos administrados aos cães continham ingredientes naturais como canabidiol Boswellia serrata e extrato de Cucumis melo A Boswellia apresenta propriedades antiinflamatórias e analgésicas e o extrato de Cucumis 12 além de também apresentar ações antiinflamatórias tem ação antioxidante O tablete foi administrado de forma oral durante trinta dias consecutivos e a dose diária foi calculada de acordo com as instruções do fabricante Candioli Pharma Cada tablete de 12g continha 1008 mg de Cucumis melo 3564 mg de óleo de semente de cânhamo 150mg de Casperome Boswellia serrata Roxb e 24mg de Canabidiol 999 puro Estimase que cada animal recebeu diariamente cerca de 204 a 256 mg de Canabidiol a cada 15 kg Oito entre dez cães completaram o estudo um cão foi diagnosticado com um transtorno que não foi relatado no dia 21 e o segundo o tutor decidiu suspender a administração do suplemento no qual o motivo não foi explícito Os cães passaram por análise médica no dia 0 no dia 15 e no dia 30 no qual os tutores responderam questionários para mensurar a dor e a evolução dos pacientes Os oito cães apresentaram uma diminuição significativa da dor principalmente entre o período de 15 a 30 dias apresentando um excelente resultado e comprovando por meio da pesquisa o sucesso do CBD mesmo em dose baixa comparado aos outros estudos vale ressaltar que o composto não foi utilizado puro mas sim associado com componentes naturais que melhoraram a eficácia e a palatabilidade visto que os animais não tiveram problemas quanto a administração Gamble et al 2018 também publicaram trabalho analisando a melhora clínica de cães diagnosticados com osteoartrite através de evidências radiográficas Durante o estudo os cães foram autorizados a receber apenas AINEs óleo de peixe eou sulfato de glucosamina e condroitina sem qualquer alteração nesses medicamentos por quatro semanas antes ou durante o período do estudo que levou dez semanas Inicialmente foram recrutados vinte e dois cães para o experimento um cão foi removido devido a osteossarcoma no momento da inscrição os outros cães apresentaram alterações no decorrer do estudo devido à torção gástrica diarreia e pododermatite recorrente devido ao óleo placebo A administração do CBD alguns animais apresentaram problemas de agressão prévio pielonefrite e insuficiência renal restando 16 cães até o final do experimento O cânhamo industrial usado continha 10mgml de CBD como uma mistura igual de CBD e ácido carboxílico de CBD CBDa 024mgml de tetrahidrocanabidiol THC 027mgml de canabicromeno CBC e 011mgml de canabigerol CBG e todos os outros canabinoides utilizados eram inferiores a 001mgml Cada cão recebeu via oral um dos dois tratamentos em ordem aleatória CBD 2mgkg a cada 12 horas ou placebo com um volume equivalente de azeite contendo óleo de anis e óleo de hortelãpimenta a cada 12 horas 13 também Cada tratamento foi realizado por quatro semanas havendo um período de lavagem de duas semanas entre os tratamentos e cada cão teve seu sangue coletado para hemogramas e análises químicas nas semanas dois e quatro do experimento O óleo CBD resultou em uma diminuição significativa nos escores de dor quando comparado à linha de base na avaliação na semana 2 e na semana 4 O óleo placebo apresentou resultados maiores na média da escala de dor utilizada no estudo e sem alterações entre a semana 2 e 4 Os valores da bioquímica sérica não foram diferentes entre o placebo em comparação com o óleo de CBD exceto a fosfatase alcalina ALP que apresentou um aumento significativamente ao longo do tempo desde a linha de base até a semana 4 nove dos dezesseis cães apresentaram essa elevação A glicose aumentou em cães que receberam o placebo em cada momento e os níveis de creatinina aumentaram ao longo do tratamento em ambos os cães que receberam o óleo de CBD e naqueles que receberam o óleo placebo embora todos os valores permaneceram dentro dos valores de referência Apesar dos animais terem apresentados resultados positivos em relação a dor ocorreram alguns efeitos colaterais como o aumento da fosfatase alcalina e da creatinina mesmo estando dentro dos parâmetros ideais é um fator que deve ser observado a longo prazo Comparando com os trabalhos de Álava 2019 Martello et al 2019 e Kogan et al 2020 que também utilizaram compostos a base de Cannabis para tratamento de osteoartrose em cães a dose utilizada foi superior a todos os relatos de casos desta revisão Brutlag e Hommerding 2018 pesquisadores do Colorado State University publicaram um estudo examinando a farmacocinética do CBD em 30 cães os cães receberam o óleo de CBD micro encapsulado 10mgkg a 20mgkg diariamente durante 6 semanas foram incluídos menções inespecíficas da elevação de enzimas hepáticas porém sem evidências clínicas correspondente de doença Outro fator ressaltado neste artigo é que em doses elevadas efeitos adversos relacionados ao sistema renal podem acontecer afirmando que mesmo não sendo frequente a insuficiência renal aguda pode ser uma afecção secundária devido a altas doses de canabinoides Relatado por Murphy et al 2012 o departamento de saúde de Wyong foi notificado pelas autoridades de saúde pública sobre três pessoas hospitalizadas por lesão renal aguda todos relataram ter feito o uso de canabinoides sintéticos O estudo relatou que os casos poderiam estar associados a uma toxicidade não reconhecida até então por parte do uso de canabinoides ou a presença de alguma nefrotoxina Após a notificação do caso surgiram 14 mais 16 casos em outros estados Os autores enfatizaram que profissionais de saúde devem estar cientes sobre a possibilidade de existir um potencial de toxicidade renal em usuários de produtos com canabinoides sintéticos No trabalho de Álava 2018 um cão com 10 anos de idade apresentava dor crônica devido a osteoartrite o tratamento foi realizado com a administração de Epifractán 5 que contém 5g de CBD menos de 02 de THC e ácido tetra hidrocanabinólico a cada 100ml A dose utilizada foi de 1mgkg a cada 12 horas o tratamento foi realizado durante 30 dias consecutivos e 15 dias antes foi suspenso o uso de analgésicos e antiinflamatórios No final dos 30 dias de tratamento foi constatado uma diminuição significativa de 32 na dor do paciente na bioquímica sanguínea não houve alterações significativas exceto um aumento da fosfatase alcalina que ultrapassou o valor de referência Realizando um comparativo com o trabalho de Gamble et al 2018 no qual os cães também apresentaram aumento da fosfatase alcalina uma similaridade é notada 62 dos pacientes têm idade superior a 9 anos ou seja ambos os estudos trabalharam com cães senis Um estudo realizado em 2019 por Deabold et al utilizou CBD em cães e gatos saudáveis com o intuito de avaliar a farmacocinética e segurança oito cães de 11 meses a 5 anos receberam o composto a base de CBD na dose de 2 mgkg duas vezes ao dia durante 87 dias No final do tratamento nas avaliações químicas séricas não houve diferenças estatisticamente significativas os níveis de fosfatase alcalina não excederam o intervalo de referência durante o estudo em nenhum cão o que pode ser observado é que cães senis podem apresentar o aumento da fosfatase alcalina em doses mais altas O estudo realizado por Kogan et al 2020 teve como desígnio utilizar o óleo de CBD para tratamento para dor crônica de 37 cães diagnosticados com osteoartrite 32 cães concluíram o tratamento de 90 dias com êxito os outros 5 cães não iniciaram o protocolo terapêutico devido a problemas de saúde prévios A dose utilizada inicialmente foi de 025mgkg com ajustes ao longo do tempo variando de 05mgkg a 075mgkg de 12 em 12 horas Aqueles animais que estavam sendo tratados com gabapentina a dosagem foi diminuída com o intuito de avaliar a capacidade do óleo de CBD em reduzir a dose necessária de gabapentina para observar o nível de conforto do cão No final dos 90 dias de estudo dois cães não alcançaram melhora alguma nas dores segundo seus tutores e apoiados pelas avaliações dos médicos veterinários A dose final de 15 CBD utilizada nos dois cães foram de 2mgkg a cada 12 horas o estudo não deixou claro o motivo pelo qual não houve resultados positivos e nem se esses animais estavam fazendo o uso da Gabapentina Durante o estudo 5 cães não receberam administração da Gabapentina os outros 27 fizeram o uso do medicamento associado ao CBD sendo que 10 cães pararam de tomar a Gabapentina e se manteve bem ao longo do experimento e 13 cães não conseguiram parar com o uso e se mantiveram associando as duas medicações porém 11 deles conseguiram diminuir a dose Os dois cães do estudo que precisaram de doses mais altas de CBD e que mesmo assim não obtiveram resultados clínicos não apresentaram alterações e nem elevações das enzimas hepáticas mesmo ambos tendo 8 anos de idade Alguns cães tiveram um aumento da fosfatase alcalina sendo importante ressaltar que 60 dos cães tinham acima de 9 anos de idade Além dos canabinoides terem ação analgésica em pacientes com osteoartrite também tem função neuroprotetora Um estudo realizado em cobaias por PHILPOTT et al 2017 teve o intuito de investigar se o CBD é antinociceptivo na osteoartrite e se a inibição da inflamação pelo CBD poderia impedir o desenvolvimento de dor e neuropatia articular dessa afecção A osteoartrite foi induzida em ratos Wistar por injeção intraarticular de monoiodoacetato de sódio MIA e tratada com CBD injetável intraarterial e de maneira tópica O estudo apresentou resultados positivos mostrando que a administração local do CBD inibiu a dor e a sensibilização periférica e o tratamento tópico reduziu o tráfico de leucócitos e a hiperemia articular durante os estágios iniciais da MIA Concluindo a eficácia de bloquear a inflamação aguda que pode levar a progressão de doenças e neuropatia articular Ellis et al 2019 publicou um relato de caso utilizando o CBD para tratamento de dor crônica em uma égua O animal tinha 4 anos de idade e tinha uma acentuada sensibilidade e desconforto na região da cernelha após serem feitos exames não houve constatação de nenhuma afecção que pudesse justificar tal comportamento sendo assim tendo como suspeita siringohidromielia trauma dor neuropática idiopática levando à hiperestesia cutânea e alodinia mecânica O animal foi tratado com dexametasona gabapentina magnésiovitamina E prednisolona e acupuntura por tanto não obteve sucesso e nem redução dos sinais clínicos 16 O tratamento com CBD foi iniciado através de um cristalino puro na dose 05mgkg sendo administrado juntamente a sua alimentação duas vezes ao dia Após 36 horas do início do tratamento o animal já apresentou uma melhora significativa nos sinais clínicos com dor e incômodo bastante reduzidos após 60 dias a dose de CBD foi reduzida à metade em um dia o animal retornou a apresentar as mesmas sintomatologias clínicas retornando então para a dose inicial e então reduzida gradativamente no qual foi mantido então 150mg aproximadamente 03mgkg Segundo os autores a eficácia do tratamento foi de 90 sem qualquer alteração indesejada sendo considerado um caso de sucesso Portanto os resultados foram satisfatórios do uso de compostos a base de Cannabis para tratamento de dor crônica tanto em pequenos animais quanto em grandes animais promovendo uma excelente analgesia e conforto aos pacientes 5 CONSIDERAÇÕES FINAIS A partir dos resultados obtidos foi possível observar a eficácia dos compostos a base de Cannabis no qual ofereceu eficiência no tratamento dando suporte para promover analgesia em afecções crônicas tanto em seu uso isolado ou associado com outros medicamentos Vale se atentar quanto ao uso em pacientes senis que são propensos a ter alterações hepáticas e renais sendo o indicado iniciar o protocolo terapêutico a partir de doses mais baixas Um fator observado por meio desta pesquisa foi a escassez de trabalhos publicados sobre relatos de casos da utilização dos compostos a base de Cannabis na medicina veterinária tanto no Brasil como no exterior A escassez pode estar relacionada as restrições provenientes da legislação de cada país visto que a legalização para o uso medicinal tem ocorrido de forma gradual no mundo 6 REFERÊNCIAS ALEIXO G A S et al Tratamento da dor em pequenos animais fisiopatologia e reconhecimento da dor revisão de literatura parte I Medicina Veterinária UFRPE v 10 n 14 p 1924 2017 ANVISA Entenda produtos derivados de Cannabis Brasil 2019 Disponível em httpportalanvisagovbrnoticiasassetpublisherFXrpx9qY7FbUcontententenda produtosderivadosdecannabis219201 Acesso em 03 de mar 2020 ASCENÇÃO Marina Doles LUSTOSA Victor Rodrigues DA SILVA Ledismar José Canabinoides no tratamento da dor crônica Revista de Medicina e Saúde de Brasília v 17 5 n 3 2017 BUSHLIN Ittai ROZENFELD Raphael DEVI Lakshmi A Cannabinoidopioid interactions during neuropathic pain and analgesia Current opinion in pharmacology v 10 n 1 p 8086 2010 BRUTLAG Ahna HOMMERDING Holly Toxicology of marijuana synthetic cannabinoids and cannabidiol in dogs and cats Veterinary Clinics Small Animal Practice v 48 n 6 p 10871102 2018 CARLINI Elisaldo Araújo A história da maconha no Brasil Jornal brasileiro de psiquiatria v 55 n 4 p 314317 2006 CERETTA Renan Antonio Avaliação dos efeitos do Canabidiol sobre os parâmetros inflamatórios e comportamentais em modelo experimental de meningite pneumocócica 2016 Tese Doutorado Unidade Acadêmica de Ciências da Saúde Universidade do Extremo Sul Catarinense COSTA Rafaela Análise das evidências científicas do uso do canabidiol em doenças psiquiátricas e neurológicas 2017 Dissertação Mestrado Centro de Ciências Biológicas Universidade Federal de Santa Catarina COUTINHO Ana Filipa Oliveira Samúdio Viana Subjetividade na avaliação da dor animal 2012 Tese de Doutorado Universidade Técnica de Lisboa Faculdade de Medicina Veterinária DEABOLD Kelly A et al Singledose pharmacokinetics and preliminary safety assessment with use of CBDrich hemp nutraceutical in healthy dogs and cats Animals v 9 n 10 p 832 2019 DE ÁLAVA Adriana Furtado Cannabis de uso medicinal para el tratamiento de dolor crónico de un labrador retriever con osteoartrosis relato del caso 2019 Tese Doutorado Facultad de Veterinaria Universidad de la Republica DE CARVALHO Cristiane Ribeiro et al Canabinoides e Epilepsia potencial terapêutico do canabidiol VITTALLERevista de Ciências da Saúde v 29 n 1 p 5463 2017 DE JESUS Antonio Carlos Justo et al Legalização da maconha para fins medicinais Revista Do Curso De Direito Do Centro Universitário Brazcubas v 1 n 1 2017 ELLIS K L CONTINO E K Treatment using cannabidiol in a horse with mechanical allodynia Equine Veterinary Education 2019 ESCOBAR Maíra Barros O potencial do canabidiol na terapêutica veterinária revisão de literatura 2018 Trabalho de conclusão de curso Graduação Centro de ciências agrárias Universidade Federal de Roraima EVORA Paulo Roberto B NOBRE Fernando O papel das Gproteínas na fisiopatologia das doenças cardiovasculares Arq Bras Cardiol v 72 n 2 p 20929 1999 18 FERNÁNDEZTRAPERO María et al Pharmacokinetics of Sativex in Dogs Towards a Potential CannabinoidBased Therapy for Canine Disorders Biomolecules v 10 n 2 p 279 2020 FONSECA B M et al O Sistema Endocanabinóideuma perspetiva terapêutica Acta Farmacêutica Portuguesa v 2 n 2 p 3744 2013 GAMBLE LauriJo et al Pharmacokinetics safety and clinical efficacy of cannabidiol treatment in osteoarthritic dogs Frontiers in veterinary science v 5 p 165 2018 GODOYMATOS Amélio F de et al O sistema endocanabinóide novo paradigma no tratamento da síndrome metabólica Arquivos Brasileiros de Endocrinologia Metabologia v 50 n 2 p 390399 2006 HONÓRIO Káthia Maria ARROIO Agnaldo SILVA Albérico Borges Ferreira da Aspectos terapêuticos de compostos da planta Cannabis sativa Química nova v 29 n 2 p 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uma avaliação imuneneuro endocrinológica 2012 Tese Doutorado em Patologia Experimental e Comparada Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade de São Paulo Agradecimentos A minha mãe pelo apoio ao longo desses anos de graduação me incentivando todos os dias a ser um profissional de excelência A minha orientadora pela paciência atenção e ensinamentos que me permitiram 19 apresentar um melhor desempenho no desenvolvimento neste trabalho Aos familiares e amigos que nos momentos mais difíceis me ofereceram palavras de conforto e incentivo Ao corpo docente da medicina veterinária por todos os ensinamentos e por me mostrar o quão gratificante é ter o privilégio e o dom de exercer essa profissão