Farmacologia dos Antibacterianos: Mecanismos de Ação e Resistência

FARMACOLOGIA DE ANTIBACTERIANOS I Prof Eduardo C Palma IPA METODISTA CURSO DE FARMÁCIA DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA II Breve Histórico Antimicrobianos Infecções respondem por um elevado número de mortes no mundo Diferenças entre países desenvolvidos e subdesenvolvidos nestes últimos podem chegar a até 45 da causa de mortes Introdução Introdução Sucesso terapêutico Características do fármaco Agente infeccioso Hospedeiro 1 Antibióticos β Lactâmicos Peptideoglicano componente heteropolimérico da parede celular que fornece estabilidade e rigidez por meio de uma trelica com alto índice de ligações cruzadas Composto por cadeias de glicano que são cadeias lineares de 2 AA N acetilglucosamina e Nacetilmurâmico pelos quais passam ligações cruzadas de cadeias peptídicas G apenas 1 a 2 moléculas G 50 a 100 moléculas β Lactâmicos mecanismo de ação A biossíntese da parede celular envolve alguns estágios básicos e muitas enzimas 1 Síntese do monômero no citoplasma da célula 3 Ação da autolisinas quebrando as ligações glicosídicas e peptídcas no peptideoglicano original para entrada do monômero 2 Transporte do monômero através da membrana citoplasmática β Lactâmicos mecanismo de ação β Lactâmicos mecanismo de ação β Lactâmicos resistência 1 Inativação direta pela betalactamase Mais comum encontrado inúmeras betalactamases Algumas com alta especificidade e outras com espectro ampliado Metalobetalactamases hidrolizam também carbapenêmicos 2 Modificação das PBPs alvo Mecanismo responsável pela resistência em estafilococos meticilina produção da PBP2a e pneumococos penicilina 3 Comprometimento da penetração do fármaco até as PBPs alvo Ocorre para os Gram negativos pela falta de permeabilidade da membrana externa Modificação nas porinas canais de proteínas da membrana 4 Bomba de efluxo Gram negativos Transporte através de proteínas do periplasma de volta à membrana externa ATENÇÃO nos últimos anos pressão seletiva devido ao uso exagerado destes fármacos Atualmente 90 das cepas de S aureus produzem betalactamases β Lactâmicos 11 Penicilinas Constituem um dos grupos mais importantes Apresentam vantagens exclusivas e são considerados 1ª escolha em diversas infecções Benzilpenicilina Pen G foi o primeiro antibiótico descoberto e permanece até hoje como importante alternativa para diversas infecções Classificadas de acordo com o seu espectro de atividade antimicrobiana 11 Penicilinas Penicilina G e congêneres ativas contra cocos Grampositivos mas facilmente hidrolizadas pela penicilinase Penicilinas resistentes à penicilinase meticilina oxacilina e cloxacilina Penicilinas com espectro ampliado aminopenicilinas e bacampicilina Ativas contra microrganismos Gramnegativos Sofrem ação das lactamases de espectro ampliado Outras penicilinas de espectro expandido inclui a piperacilina carbenicilina e ticarcilina β Lactâmicos Penicilinas Penicilina Espectro Doenças Penicilina G cristalina procaína e benzatina Dose 620 milhões UIdia 03 à 24 milhões UIdia Cocos aeróbicos Grampositivos incluindo Streptococcus pneumoniae Streptococcus betahemolíticos dos grupos A B G Streptococcus viridans e Staphylococcus aureus não produtores de penicilinase Poucos Gramnegativos Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae e Pasteurella multocida Ação sobre Clostridium sp porém não atua sobre Bacteroides fragilis Efetivo sobre Treponema pallidum e Borrelia burgdorferi Benzatina faringite impetigo sífilis gomnorréia e profilaxia de febre reumática Cristalina Erisipela pneumonia sífilis meningite endocardite bacteriana algumas condições de sepse e infecções da pele e de tecidos moles Procaína pneumonia pneumocócica apenas cepas plenamente sensíveis sífilis faringite e celulite estreptocócica Atenção às pneumonias atípicas Penicilina V Dose 05 à 1 milhão UI4q4 ou 6q6 Cocos aeróbicos Grampositivos Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes e S aureus não produtor de penicilinase Amigdalite erisipela Profilaxia de endocardite infecciosa e febre reumática Oxacilina 612 gdia Staphylococcus aureus penicilinase resistente e coagulasenegativos Não tem efeitos sobre bactérias Gramnegativas Somente quando não for possível o uso da penicilinaG Penicilinas Penicilina Espectro Doenças Aminopenicilinas amoxicilina e ampicilina Dose 112 gdia 05 à 15 gdia Cocos grampositivos S aureus e S epidermidis não produtores de beta lactamase S saprophyticus Streptococcus pneumoniae E faecalis S pyogenes e S viridans H influenzae gramnegativos E coli P mirabilis Salmonella typhi Shigella sp H influenzae Neisseria gonorrhoeae resistência significativa N meningitidis Listeria monocytogenes e anaeróbios gram positivos não produtores de betalactamases incluindo Clostridium sp e Actinomyces israelli OBS ampicilina tem atividade irregular contra alguns gramnegativos E coli P mirabilis S tiphy e Shigella Infeções respiratórias otite média aguda rinosinusite faringite infeção urinária meningite pref ampicilina profilaxia de endocardite e gonorréia No tratamento da sepse usadas em associação a outros antibióticos Piperacilina Dose 245 g8q8 tazobactam Klebsiella sp Pseudomonas aeruginosa Proteus sp e Enterobacter sp Cocos gram positivos incluindo enterococos Sempre associada ao tazobactam para cepas produtoras de betalactamases de S aureus H infuenzae Enterobacteriaceae sp Pseudomonas sp Klebsiella sp Citrobacter sp Serratia sp e anaeróbios em geral inclusive Bacteroides fragilis Infecções graves por bactérias sensíveis gramnegativas como sepse pneumonias pielonefrite infecções de pele ossos e articulações e ginecológicas Penicilinas Amplamente distribuidas no organismo Alguns representantes ultrapassam BHE na presença de inflamação Rapidamente excretadas principalmente pelos rins t12 curtos Não requerem ajuste de dose em DH Leve ajuste em IR Reações adversas Fármacos notadamente atóxicos efeitos graves devido à reações de hipersensibilidade sensibilização e reatividade cruzada 1015 Digestivas Náuseas e diarreia elevação das transaminases hepatite e colestase intrahepática Hematológicas anemia hemolítica leucopenia trombocitopenia eosinofilia agranulocitose Em pacientes com comprometimento da função renal pode ocorrer convulsões mioclônicas Local de administração flebite β Lactâmicos GERAÇÃO REPRESENTANTES CARACTERÍSTICAS 1a Geração Cefadroxilo Cefalexina o Cefalotina Cefazolina Boa atividade contra cocos Grampositivos estafilococos sensíveis a OXA e estreptococos Atividade modesta contra Gramnegativos limitada à E coli P mirabilis e K pneumoniae Enterococos normalmente são resistentes Ativas contra aeróbios da cavidade oral 2a Geração Cefaclor o Cefuroxima o iv Cefoxitina Atividade um pouco maior contra Gramnegativos H influenzae Subgrupo cefamicina boa atividade contra anaeróbios B fragilis Principal uso em infecções respiratórias 3a Geração Ceftriaxona Cefotaxima Cefoperazona Ceftazidima Cobertura ampla contra Gram e relativa capacidade de atravessar a BHE Comparável às de 1a geração contra Gram pneumococos Enterobactérias P aeruginosa Serratia N gonorrhoeae atenção a resistência 4a Geração Cefepima Comparável à 3a geração mais resistente a algumas betalactamases 5ª Geração Ceftobiprol e ceftarolina Atividade antiMRSA e amplo espectro Gram positivos Pobre atividade contra Proteus e bacilos Gram negativos não fermentadores B cepacia Cefalosporinas Considerações importantes Reações adversas Imipenem meropenem e ertapenem Betalactâmicos com maior espectro de ação ATENÇÃO Grampositivos aeróbios Streptococcus pneumoniae estreptococos grupo A e B S aureus oxacilinasensíveis Os S aureus oxacilinaresistentes são rotineiramente resistentes ao Imipenem Pouco confiáveis contra enterococos Gramnegativos N meningitidis N gonorrhoeae e H influenzae E coli espécies de Klebsiella de Salmonella e Shigella Ação sobre Pseudomonas aeruginosa é significante mas restrita inferiores a ceftazidima Excelente atividade sobre bactérias anaeróbicas Não tem atividade sobre B cepacia resistente Legionella sp Mycoplasma sp e Clostridium difficile Meropenem atividade contra Gramnegativos enterobactérias Neisseria e Pseudomonas é ligeiramente maior que o imipenem É o agente preferível IV ou IM a cada 8 horas 500mg a 2g Imipenem hidrolizado pela desidropeptidase renal é administrado com um inibidor desta enzima para uso clínico cilastatina Maior toxicidade renal e risco de convulsões Ertapenem meiavida maior permitindo uma única dose diária 1g 24q24h No entanto não atua contra Pseudomonas sp H influenzae e Acinetobacter sp Ampla distribuição nos tecidos e fluidos Reservados a infecções graves abdominais SNC pneumonias pele e tecidos moles ITU e ginecológicas Constituem os betalactâmicos de escolha para tratamento de infecções por Enterobacteriaceae E situações onde haja indícios de germes multirresistentes eou com microbiota aeróbia e anaeróbia Não usar no tratamento empírico podem induzir produção de betalactamases KPC Reações adversas Hipersensibilidade rash febre prurido urticária cautela com alérgicos às penicilinas Hematológicas eosinofilia leucopenia neutropenia trombocitopenia e trombocitose Neurológicas convulsões sonolência encefalopatia confusão mioclonia Mais comum com imipenem Elevação da ureia e creatinina sérica em 2 dos pacientes Recomendase monitorização e ajuste na disfunção renal β Lactâmicos 14 Monobactâmicos Aztreonam Resistente às betalactamases e com atividade contra Gramnegativos incluindo Enterobacteriaceae e Pseudomonas uso em fibrose cística Carece de atividade contra Grampositivos e anaeróbios Ação na PBP 3 Reações adversas Não se observa hipersensibilidade cruzada com penicilinas Pode ocasionar dor local e flebite náuseas e diarreia eosinofilia elevação da creatinina e das enzimas hepáticas Utilidade clínica ainda não foi totalmente definida β Lactâmicos 15 Inibidores da βlactamase Atividade principalmente contra βlactamases codificadas por plasmídeos Pouco ativos clinicamente contra as βlactamases cromossômicas induzidas por Gramnegativos enterobacterias pelo tratamento com cefalosporinas 2ª e 3ª gerações Ácido clavulânico Inibidor suicida associado à amoxicilina oral e a ticarcilina iv Aumenta a atividade contra Gramnegativos aeróbios S aureus exceto as resistentes à oxacilina e Bacteroides Não aumenta a atividade contra P aeruginosa Uso em otite média aguda amigdalite infecções respiratórias e celulite Inibidores da βlactamase Sulbactamo Associado à ampicilina Aumenta a atividade contra Gramnegativos aeróbios e anaeróbios e S aureus incluindo as produtoras de lactamases Não aumenta a atividade contra P aeruginosa Tazobactamo Associado à piperacilina Aumenta a atividade contra Grampositivos Neisseria H influenzae e microorganismo anaeróbios Utilizados em infecções intraabdominais pélvicas urinárias respiratórias pele e tecidos moles osteomielite Antibiótico produzido pelo S orientalis Fórmula complexa e alta massa molecular Com exceção da flavobactéria apresenta atividade contra as bactérias Grampositivas especialmente estafilococos Mecanismo da ação inibição da síntese da parede celular das bactérias sensíveis pela ligação com elevada afinidade ao terminal DalanilDalanina das unidades precursoras do peptidoglicano impedindo 1 seu alongamento transglicosidases e 2 a ligação cruzada transpeptidases betalactâmicos Ação normal das transglicosidases e bloqueio pela vancomicina A resistência à vancomicina ocorre devido a uma única enzima que modifica a unidade precursora da parede celular impedindo a ligação do antibiótico Substituição da DAla terminal por Dlactato Descritos 3 tipos fenótipos de resistência à vancomicina VRE 1 Van A confere resistência à vancomicina e teicoplanina E faecalis e E faecium 2 Van B menor grau de resistência Confere apenas à vancomicina E faecalis e E faecium 3 Van C menor importância clínica Apenas à vancomicina Grande preocupação e relevância clínica enterococos resistentes à vancomicina DNA plasmidial 1996 Japão 1a cepa de S aureus com resistência intermediária à vancomicina VISA EUA 8 casos VISA 2 casos VRSA Vancomicina Resistance Vancomicina 3 Aminoglicosídeos Mecanismo de ação bactericidas por inibição irreversível da síntese proteica Para iniciar o processo é necessário que ocorra penetração na célula através das porinas até o espaço periplasmático A partir daí o fármaco é transportado por um processo ativo dependente de oxigênio e de um potencial de membrana até o citoplasma pH baixo e condições anaeróbias dificultam este processo e reduzem a atividade do fármaco Fármacos com atividade na parede celular intensificam este processo penicilinas e sinergismo No citoplasma ligamse à subunidade 30S do ribossoma e levam 1 Interferência na formação do complexo de iniciação de formação dos peptídeos 2 Impedimento da translocação do RNAt do sítio A para o sítio P 3 Leitura errônea dos códons de alongamento do RNAm RESISTÊNCIA 1 Produção de transferases ou enzimas que inativam o AG Constitui o mecanismo mais importante mediado por plasmídeo Adenilação acetilação ou fosforilação dos grupamentos hidroxila ou amina no espaço periplasmático 2 Interferência na entrada do AG na célula Mecanismo que pode ser genotípico mutação 3 Alteração na proteína receptora da subunidade 30S do ribossomo Também pode ocorrer por mutação FARMACOCINÉTICA Pouco absorvidos no TGI com quase toda dose excretada nas fezes por esta via Em geral administrados IV ou IM Com exceção da canamicina e neomicina Dose variável com o agente Altamente polares penetram com dificuldade nas células Ficam excluídos do SNC e olho Inflamação ou neonatos cerca de 20 da concentração plasmática é encontrada no líquido Necessária administração intratecal Após administração IV concentramse nos rins e a sua depuração é proporcional à da creatinina A dose é ajustada de acordo com a função renal Requerem monitorização ESPECTRO DE AÇÃO e USO TERAPÊUTICO Direcionado basicamente à bacilos aeróbicos Gramnegativos Enterobacter spp E coli K pneumoniae P mirabilis P aeruginosa Providencia stuartii Serratia spp E faecalis Ação limitada contra Grampositivas A associação com penicilinas é racional pois amplia a cobertura sinergismo ATENÇÃO A INCOMPATIBILIDADE FARMACÊUTICA Uso em infecções graves como sepses pneumonia meningite endocardite bacteriana e peritonite Aminoglicosídeos Principais representantes e dosagens Antibiótico Características Dose ESTREPTOMICINA Em geral menos ativa que os demais representantes Uso limitado pelo desenvolvimento de resistência Segunda linha no tratamento da tuberculose M tuberculosis Uso em tularemia Francisella tularensis peste e brucelose 1gdia GENTAMICINA Primeira escolha em muitas infecções pelo baixo custo e eficácia a disseminação do uso tem limitado a eficácia Praticamente intercambiável com a amicacina tobramicina e netilmicina Assim como todos AG o uso é restrito a infecções potencialmente letais pela toxicidade 35 mgkgdia 8q8 ou 12q12 TOBRAMICINA Semelhante á gentamicina com leve superioridade à P aeruginoisa 152 mgkgdia 8q8 AMICACINA Relativamente é o representante com maior resistência às enzimas inativadoras 15mgkgdia 24q24 à 8q8 EFEITOS ADVERSOSTÓXICOS Ototoxicidade e nefrotoxicidade é a característica comum à todos AG Limitante do uso Maior tendência quando o tratamento é mantido por mais de 5 dias idosos ou IR Alteração nos níveis de creatinina Aumento do risco com o uso de diuréticos de alça Lesão auditiva iniciando com ruídos e perda de audição ou lesão vestibular com vertigem ataxia e perda do equilíbrio Bloqueio muscular também é observado em altas doses curare