Farmacologia de Antibacterianos II: Tetraciclinas e Cloranfenicol

FARMACOLOGIA DE ANTIBACTERIANOS II Eduardo C Palma CENTRO UNIVERSITÁRIO METODISTA IPA CURSO DE FARMÁCIA DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA II 4 Tetraciclinas Cloranfenicol Antimicrobianos surgidos no final da década de 40 1947 S venezuelae 1948 S aurefaciens e S rimosus Atuam como inibidores da síntese protéica ligandose à diferentes subunidades do RNA ribossomal Tetraciclina ligamse de maneira reversível à subunidade 30S impedindo o acoplamento do RNAt alinhamento dos anticódons do RNAt aos códons do RNAm Cloranfenicol ligamse de maneira reversível à subunidade 50S no local da peptidil transferase impedindo a reação de transpeptidação cloranfenicol tetraciclinas 4 Tetraciclinas Cloranfenicol Bacteriostáticos cloranfenicol é bactericida com algumas espécies H influenzae N meningitidis e S pneumoniae Representaram grande avanço devido ao espectro que abrange muitos microrganismos cloranfenicol expressão antimicrobiano de amplo espectro Atualmente eficácia discutível e uso restrito aumento da taxa de resistência e potencial de efeitos adversos alto particularmente com o cloranfenicol Tetraciclinas Cloranfenicol R4 R3 R2 R1 OH OH CH3 H Oxitetraciclina H OH CH3 H Tetraciclina OH H CH3 H Doxiciclina H H CH3 NCH3 Minociclina TETRACICLINAS Espectro inclui bactérias típicas e bactérias desprovidas de parede celular Rickettsia Chlamydia Legionella Mycoplasma pneumoniae e alguns protozoários P falciparum pouca aplicação clínica Penetram nos microrganismos por difusão passiva e principalmente transporte ativo acumulandose no interior citoplasma Diferenças entre os representantes quanto a absorção 6070 tetra e oxi 95100 mino e doxi Alimentos cátions divalentes antiácidos e pH alcalino reduzem significativamente a absorção Distribuição baixa nos fluidos LCR 10 a 26 das concentração séricas Passam barreira placentária e são excretadas no leite Tetra e oxitetraciclina tem ação curta t12 68h doxi e minociclina tem ação longa t12 1618h Doxicilina sofre indução enzimática por CBZ barbitúricos e álcool Vantagem de não se acumular nos casos de IR não requer ajuste de dose 4 Tetraciclinas Cloranfenicol TETRACICLINAS Resistência geralmente mediada por plasmídeo Pode ser marcador de resistência a outros fármacos AG sulfas e cloranfenicol 1 Redução da penetração ou mecanismo de efluxo 2 Proteção ribossomal proteínas que impedem o acesso ao ribossoma 3 Inativação enzimática Esquemas de administração Intervalo h Dose usual oral diária 6 12 g Tetraciclina 1224 100200 mg Doxiciclina 1224 100 200 mg Minociclina 4 Tetraciclinas Cloranfenicol TETRACICLINAS Indicações infecções do trato genital gonorréia e outras DSTs uretrite por Chlamydia peste tularemia Francisella tularensis e brucelose Acne Pneumonia por M pneumoniae e Chlamydia e cólera Eventualmente usadas em infecções por protozoários P falciparum E hystolitica No entanto devido ao desenvolvimento de resistência o uso foi suplanatado por outros agentes Reações adversas efeitos no TGI irritação direta modificação da flora normalsuperinfecção estrutura óssea e dentes crianças hepatotoxicidade toxicidade vestibular e renal são mais raros 4 Tetraciclinas Cloranfenicol CLORANFENICOL Espectro amplo inclui Gram positivos aeróbios e anaeróbios e Gram negativos além de Rickettsia H influenzae N meningitidis e S pneumoniae P aeruginosa geralmente são resistentes Toxicidade potencial risco de vida desenvolvimento de resistência e disponibilidade de outros fármacos antimicrobiano usado com cautelaobsoleto Dose de 24gdia 6q6h Ou 50 100mgkgdia VO ou IV Alta lipossolubilidade apresentando excelente biodisponibilidade e penetração liquórica bem como a distribuição nos demais tecidos É biotransformado por glicuronidação sendo os metabólitos excretados na urinária necessita ajuste da dose em insuficiência hepática Recémnascidos carecem de mecanismo eficiente de conjugação podendo ocorrer acumulação do fármaco síndrome do bebê cinzento 4 Tetraciclinas Cloranfenicol CLORANFENICOL Resistência problema clínico de importância crescente Mediada por plasmídeo Inativação do fármaco por uma acetiltransferase 2 grupos OH da molécula nitroredução e alterações na permeabilidade ao fármaco Indicações somente em situações específicas Febre tifóide salmonelose em áreas de baixo poder aquisitivo e disponibilidade de outros medicamentos meningite por H influenzae N meningitidis e S pneumoniae em pacientes alérgicos a penicilinas eventualmente tifo Rickettsia se não for possível tetraciclinas Reações adversas relacionadas ao mecanismo de ação Efeitos no TGI náuseas e vômitos e reações de hipersensibilidade distúrbios na medula óssea relacionados à dose anemia leucopenia e trombocitopenia reação idiosincrática grave anemia aplástica gosto desagradável e superinfecção Interações importantes inibição enzimática para dicumarol fenitoína tolbutamida e clorpropamida Fenobarbital fenitoína e rifampicina induzem o metabolismo do cloranfenicol 4 Tetraciclinas Cloranfenicol 5 Macrolídeos Obtida do Streptomyces erithreus em 1952 McGuire e colaboradores a ERITROMICINA permitiu a obtenção de diversos derivados semisintéticos sendo a CLARITROMICINA e a AZITROMICINA os únicos de interesse clínico eritromicina Estrutura básica de dois açúcares ligados a um anel de lactona macrocíclica 1416 átomos Atuam de maneira semelhante aos compostos anteriores ligandose a subunidade 50S ribossomal impedindo a translocação do peptidil RNAt do sítio aceptor A para o sítio doador P Inibição competitiva na ligação de macrolídeos e cloranfenicol Mesmo local de ação São bacteriostáticos Em concentrações elevadas podem ser bactericidas Atividade contra Grampositivos aeróbios S aureus Streptococcus sp Corynebacterium diphteriae Gram negativos aeróbios Campylobacter Legionella pneumophila B pertussis Chlamydia sp Tpallidum Mycoplasma pneumoniae Pouca atividade contra enterobacteriáceas H influenzae e B fragilis Cepas resistentes à penicilina geralmente são resistentes à macrolídeos Resistência mediada por plasmídeo 1 Redução da penetração ou mecanismo de efluxo 2 Proteção ribossomal proteínas que impedem o acesso ao ribossoma 3 Produção de estearases enterobacteriáceas 5 Macrolídeos Eritromicina é absorvida de maneira irregular e sofra ação de alimentos e pH ácido Ésteres estolato estearato são menos afetados Claritromicina é absorvida rapidamente mas tem pouca biodisponibilidade 50 55 Azitromicina tem rápida absorção mas sofre ação de alimentos e hidróxidos redução de até 43 Se distribui adequadamente nos tecidos exceto LCR tecidos ósseos e liquido sinovial Dosagens Azitromicina tem vantagens farmacocinéticas ampla distribuição concentração elevada dentro das células fagócitos concentrações elevadas nas secreções e tecidos 5 Macrolídeos Intervalo Dose 6 14 gdia VO Eritromicina 12 05 1gdia VO IV Claritromicina 24 05 10 IV VO Azitromicina Primeira escolha em pneumonia atípica L pneumophila e M pneumoniae Infecções uretrais endocervicais retais ou epididimais nãocomplicadas por Chlamydia Difteria coqueluche gastrenterite Campylobacter sp Alternativa as penicilinas em pacientes alérgicos ou portadores de faringites otites e sinusites por S pneumoniae Reações adversas praticamente isentos Restritas a desconforto gastrintestinais Eritromicina estolato pode causar hepatite colestática aguda hipersensibilidade febre icterícia e comprometimento hepático Interações farmacológicas inibidor enzimático para teofilina ciclosporina terfenadina triazolam valproato e varfarina Aumento da biodisponibilidade da digoxina Interações mais comuns com eritromicina 5 Macrolídeos 6 Sulfonamidas e trimetoprima Primeiros antimicrobianos quimioterápicos sistêmicos a terem uso clínico eficaz Klarer e Mitzch 1932 Prontosil rubrum Diversos representantes O uso indiscriminado levou ao aumento da resistência Atualmente uso em situações restritas como infecções urinárias e intestinais Mecanismo de ação bloqueio competitivo da enzima sintase do ácido diidropteróico diidrofólico Análogos estruturais do PABA 6 Sulfonamidas e trimetoprima Espectro de ação semelhante entre os representantes Atuam sobre bactérias fungos e protozoários Exercem ação bacteriostática contra Grampositivos S pyogenes S pneumoniae Gramnegativos H influenzae Neisseria Vibrio Cholerae Pasteurella Salmonella sp Shigella sp e coliformes e Chlamydia trachomatis Não tem atividade conta enterococos P aeruginosa e riquétsias Resistência por mutação 1 Produção excessiva de PABA 2 Produção de enzima diidropteroato sintase com baixa afinidade plasmídeo 3 Perda de permeabilidade 6 Sulfonamidas e trimetoprima Dividemse em 3 grandes grupos 1 Sulfas orais absorvíveis rápida absorção e distibuição ampla incluindo LCR 2 Sulfas orais não absorvíveis sulfazalazina Uso eventual em colite ulcerativa enterite e doenças intestinais É clivada pela microflora em sulfapiridina toxicidade em altas doses e 5aminosalicilato no cólon somase um efeito antinflamatório 3 Sulfas tópicas sulfacetamida uso oftálmico para conjuntivite bacteriana e sulfadiazina de prata queimaduras Ação curta t12 até 9 horas sulfisoxazol sulfametizol Ação intermediária t12 1017h sulfadiazina sulfametoxazol Ação prolongada t12 79 dias sulfadoxina 6 Sulfonamidas e trimetoprima Atualmente SULFAMETOXAZOL E TRIMETOPRIMA cotrimoxazol Atua sinergicamente sobre a dihidroifolato redutase impedindo a formação dos tetrahidrofolatos Apresentam propriedades farmacocinética semelhantes dose 51 800160mg Usos em infecções urinárias não complicadas principal uso Exacerbação da bronquite crônica infecções gastrointestinais pneumocistose P carinii e profilaxia de neutropênicos discutível 6 Sulfonamidas e trimetoprima Reações adversas ocorrem em 35 dos pacientes Distúrbios no trato genitourinário cristalúria e hematúria pacientes idosos e sulfas pouco solúveis como a sulfadiazina em pH neutro ou ácido Tratase com administração de bicarbonato Distúrbios hematopoiéticos raros anemia hemolítica granulocitopenia e trombocitopenia Maior risco de anemia em pacientes cujos eritrócitos apresentam deficiência de glicose6fosfatodesidrogenase Reações de hipersensibilidade erupções cutâneas dermatite exfoliativa urticária náusea Síndrome de SteveJohnson Kernicterus em recém nascidos Interações importantes anticoagulantes orais agentes hipoglicemiantes fenitoína potenciação do efeito por inibição do metabolismo e deslocamenteo da ligação às proteínas plasmáticas 7 Quinolonas Primeiras quinolonas ácido nalidíxico ácido oxolínico e cinoxacina década de 60 não atingiam níveis séricos adequados Úteis apenas para o tratamento de infecções nas vias urinárias inferiores 1980 grande avanço nesta família de quimioterápicos pela obtenção do primeiro derivado fluorado norfloxacino Alta atividade contra Gram negativos incluindo P aeruginosa capacidade de inibir estafilococos e grande atividade sobre neissérias e hemófilos Diversos derivados com espectro semelhante e características farmacocinéticas diferenciadas sobretudo no tempo de meia vida 7 Quinolonas Mecanismo de ação inibição das enzimas DNA girase introduz superhélices negativas em frente ao ponto de replicação para aliviar o stress conformacional e DNA topoisomerase IV atividade de relaxamenteo das cadeias durante o processo As DNAs girases atuam também na manutenção do DNA no interior da célula de forma superespiralada Efeitos da inibição relaxamento excessivo dos espirais ocupando um espaço maior dentro da célula e descontrole da síntese do RNA mensageiro e proteínas devido a presença de extremidades livres do DNA 7 Quinolonas Podem ser divididas em grupos de acordo com o espectro de ação 1 Norfloxacino atividade contra Grampositivos e negativos no entanto a CIM é cerca de 4 a 8 vezes menor que outros representantes 2 Ciprofloxacino ofloxacino levofloxacino pefloxacino apresentam excelente atividade contra Gramnegativos Enterobacteriaceae P aeruginosa Neisseria Haemophilus e Campylobacter com CIM de 12umL e atividade de moderada a boa contra Grampositivos S aureus Atividade limitada contra estreptococos e enterococos exceção levofloxacina 3 Moxifloxacino esparfloxacino gemifloxacino e gatifloxacino apenas colírio atividade ampliada contra Grampositivosparticularmene S pneumoniae Muito utilizadas em infecções respiratórias graves bronquite crônica pneumonia adqurida na comunidade e ativas contra anaeróbios moxifloxacino 7 Quinolonas Resistência basicamente dois mecanismos e geralmente cruzada com os outros representantes 1 Alteração na DNA girase 2 Alteração na penetração do agente permeabilidade da membrana ao agente FARMACOCINÉTICA Bem absorvidos após administração oral 8095 Boa distribuição nos tecidos e fluidos LCR ossos e saliva menores concentrações que as plasmáticas Tempo de meia vida é variável 3 h norfloxacino e ciprofloxacino à 10h pefloxacino 7 Quinolonas Usos clínicos infecções urinárias prostatites DSTs infecções gastro e abdominais infecções no trato respiratório gemifloxacino moxifloxacino infecções ósseas Atenção o uso indiscriminado destes agentes pex infecções respiratórias rotineiras vem desgastando o seu uso e permitindo o desenvolvimento de resistência Reações adversas Comuns 317 náusea vômitos desconforto SNC 0422 cefaléia tonturas insônia Atenção a idosos ou interação com teofilina e AINES convulsões Alergias reações cutâneas e fotossensibilidade em 0422 Artralgia leucopenia e eosinofilia 12