Mecanismos Celulares moleculares da Ação Anti Inflamatoria dos Glicocorticoides

36 Corpus et Scientia Corpus et Scientia RESUMO MECANISMOS CELULARES E MOLECULARES DA AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA DOS GLICOCORTICÓIDES Rafael Carvalho Torres Daniella Bianchi Reis Insuela Vinicius de Farias Carvalho Mestrando em Biologia Celular e Molecular Instituto Oswaldo Cruz Fundação Oswaldo Cruz Graduado em Biomedicina Unirio Laboratório de Inflamação Instituto Oswaldo Cruz Fundação Oswaldo Cruz rctorresiocfiocruzbr Mestranda em Biologia Celular e Molecular Instituto Oswaldo Cruz Fundação Oswaldo Cruz Graduada em Biomedicina Unirio Laboratório de Inflamação Instituto Oswaldo Cruz Fundação Oswaldo Cruz dbianchiiocfiocruzbr Pesquisador Adjunto do Instituto Oswaldo Cruz Fundação Oswaldo Cruz Doutor em Farmacologia UFRJ Laboratório de Inflamação Instituto Oswaldo Cruz Fundação Oswaldo Cruz vfriasiocfiocruzbr Glicocorticóides regulam vários processos fisiológicos e é a terapia antiinflamatória mais efetiva para doenças inflamatórias crônicas como a asma Glicocorticóides suprimem a inflamação através de vários mecanismos celulares e moleculares Seus efeitos sobre as células inflamatórias incluem indução de apoptose inibição de citocinas e inibição da migração Os mecanismos moleculares de ação dos glicocorticoides estão associados com a supressão de múltiplos genes inflamatórios que são ativados em doenças inflamatórias crônicas através da ligação de receptores de glicocorticoides a coativadores e recrutamento de histona desacetilase 2 para o complexo de transcrição ativado Receptores de glicocorticoides ativados também interagem com sítios de reconhecimento no DNA para ativara transcrição de genes antiinflamatórios Nesta revisão nós abordamos os efeitos antiiflamatórios dos glicocorticoides com ênfase nos seus mecanismos de ação celulares e moleculares Palavraschave Glicocorticóides Inflamação Receptor de glicocorticóides Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 37 Corpus et Scientia Corpus et Scientia ABSTRACT 1 INTRODUÇÃO Glicocorticóides estão entre os fármacos mais utilizados no mundo e são eficazes no tratamento de várias doenças inflamatórias e imunológicas incluindo asma dermatites artrite reumatóide e alguns casos de câncer DE BOSSCHER et al 2010 Os glicocorticóides foram isolados e posteriormente sintetizados pela primeira vez no final da década de 1930 por Edward Kendall e Tadeus Reichstein e em 1940 28 esteróides adrenais já haviam sido isolados por eles incluindo cortisona hidrocortisona cortisol corticosterona e 11deoxicorticosterona Em 1949 Philip Hench descreveu que a cortisona possuía extrema eficácia no tratamento de pacientes com artrite reumatóide e um ano depois desta descoberta foi atribuído a Hench Kendall e Reichstein o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina RUBIN 2007 No entanto o uso oral dos glicocorticóides de forma crônica mostrouse limitado uma vez que este tratamento induz diversos efeitos colaterais sistêmicos severos associados às ações catabólicas dos glicocorticóides em tecidos mesenquimais incluindo atrofia da pele fraqueza muscular e osteoporose STANBURY GRAHAM 1998 Com isso o entendimento molecular dos efeitos dos glicocorticóides em CELLULAR AND MOLECULAR MECHANISMS OF ANTI INFLAMMATORY ACTION OF GLUCOCORTICOIDS Glucocorticids regulate several physiological processes and are the most effective antiinflammatory therapy for chronic inflammatory diseases as asthma Glucocorticoids suppress inflammation through various cellular and molecular mechanisms Their effects on inflammatory cells include inducing apoptosis inhibition of cytokine release and inhibition of migration The molecular mechanisms of action of glucocorticoids are associated with suppression of multiple inflammatory genes that are activated in chronic inflammatory diseases through binding of glucocorticoid receptors to coactivators and recruitment of histone deacetylase 2 to the activated transcription complex Activated glucocorticoid receptors also interact with DNA recognition sites to activate transcription of antiinflammatory genes In this review we approached the antiinflammatory effects of glucocorticoids with emphasis on their cellular and molecular mechanisms of action Keywords Glucocorticoids Inflammation Glucocorticoids receptor Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 ISSN 19816855 Corpus et Scientia 38 tipos celulares específicos é necessário para o desenvolvimento de estratégias que superem os efeitos colaterais mantendo os efeitos terapêuticos dos mesmos Nesta revisão nós discutimos os efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides com ênfase nos mecanismos moleculares de ativação do receptor de glicocorticóides GR em diferentes tipos celulares do sistema imune 2 SÍNTESE E REGULAÇÃO DOS GLICOCORTICÓIDES Glicocorticóides são hormônios esteróides ou seja tem em sua estrutura um núcleo esteróide formado por quatro anéis com 17 átomos de carbono que remetem ao seu precursor a molécula de colesterol Ao contrário da produção dos hormônios protéicos a síntese dos glicocorticóides independe de transcrição gênica imediata bem como de modificações póstraducionais A produção deste hormônio depende da presença de enzimas específicas responsáveis pela conversão do colesterol nos hormônios esteróides KRAEMER 2007 Os órgãos classicamente responsáveis pela síntese dos glicocorticóides são as adrenais ou suprarenais que são glândulas endócrinas localizadas sobre os rins Há evidências de que outros órgãos incluindo pele intestino timo e coração podem ser capazes de sintetizar glicocorticóides uma vez que já foi detectada a presença de enzimas esteroidogênicas bem como níveis significativos de glicocorticóides mesmo após adrenalectomia nestes órgãos TAVES et al 2011 A síntese dos glicocorticóides iniciase na membrana interna da mitocôndria onde o colesterol é convertido enzimaticamente à pregnenolona pela citocromo CYP11A Para tal o colesterol é transportado a partir da membrana mitocondrial externa pela proteína reguladora esteroidogênica aguda Em humanos a pregnenolona é enviada ao retículo endoplasmático rugoso e convertida em progesterona e 17αhidroxipregnenolona pelas enzimas 3βHSD e CYP17 respectivamente Em seguida através de hidroxilações subsequentes essas moléculas originam os esteróides incluindo mineralocorticóides glicocorticóides e hormônios sexuais DAVIES MACKENZIE 2003 A regulação da síntese e consequentemente dos níveis circulantes de glicocorticóides é feita através do eixo Hipotálamo PituitáriaAdrenal HPA Em condições fisiológicas os níveis de glicocorticóides variam ao longo do dia estando o hormônio presente em altos níveis durante os períodos de maior atividade diária tendo o seu pico correspondente ao inicio do período de Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 ISSN 19816855 Corpus et Scientia 39 atividades CHUNG SON KIM 2011 Em situações de estresse os níveis circulantes dos glicocorticóides são automaticamente elevados Para tal células localizadas nos núcleos paraventriculares hipotalâmicos secretam o fator liberador de corticotropina CRF e vasopressina AVP que atuam em receptores específicos CRF1 e AVPR1B respectivamente presentes na região anterior da hipófise Na hipófise a ativação de CRF1 induz a produção e liberação do hormônio adrenocorticotrófico ACTH que é potencializada pela ativação simultânea do AVPR1B YAYOU NAKAMURA ITO 2009 O ACTH liberado ativa seu receptor específico denominado MC2R presente no córtex da adrenal A ativação do MC2R na adrenal induz a síntese de enzimas esteroidogênicas bem como o transporte do colesterol através da membrana mitocondrial culminando na produção e liberação de glicocorticóides XING et al 2011 Na presença de níveis elevados de glicocorticóides os mesmos atuam em seus receptores GR presentes nos núcleos paraventriculares hipotalâmicos e na adenohipófise reduzindo a síntese e secreção de ACTH HUSSELL et al 2010 Esse processo denominado de feedback negativo é importante em situações de hiperatividade do eixo HPA sendo que falhas nessa regulação podem acarretar no aparecimento ou agravamento de doenças SILVA et al 2009 Atualmente tem se demonstrado que a funcionalidade do eixo HPA pode ser influenciada pelo sistema endocanabinóide uma vez que antagonistas seletivos do receptor canabinóide do tipo 1 quando administrados concomitantemente com a dexametasona nos núcleos paraventriculares hipotalâmicos inibem o efeito de feedback negativo exercido pela dexametasona HILL et al 2010 TASKER HERMAN 2011 Além disso os níveis de glicocorticóides ainda podem ser modulados em seus locais de ação antes da sua interação com seus receptores através da interconversão entre cortisol forma ativa e a cortisona forma inativa do hormônio Esta modulação é realizada pela enzima 11βhidroxiesteróide dehidrogenases 11βHSD que possui duas isoformas A 11βHSD 1 está associada com a formação de glicocorticóides ativos nos tecidos a partir da sua forma inativa Como exemplo a expressão aumentada da 11βHSD1 no hipocampo e córtex cerebral de animais idosos e consequentemente de cortisol nestes tecidos associa se com o aparecimento de deficiências cognitivas HOLMES et al 2010 A 11βHSD2 está relacionada com a conversão tecidual do cortisol em cortisona e sua atuação é fundamental em gestantes que apresentam altos níveis circulantes de glicocorticóides atuando como barreira funcional na placenta destas com efeito protetor para o feto DY et al 2008 Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 ISSN 19816855 Corpus et Scientia 40 3 RECEPTOR DE GLICOCORTICÓIDES GR O GR é um receptor presente no citoplasma celular Em humanos o material genético codificante do receptor de glicocorticóides foi isolado em 1985 HOLLENBERG et al 1985 O gene encontrase no cromossomo cinco e através de um processo de splicing alternativo do RNA mensageiro pode originar duas isoformas altamente homólogas do receptor denominadas GRα e GRβ No entanto há uma pequena região não homologa que é responsável pela diferenciação funcional das isoformas do GR O GRα é amplamente expresso no citoplasma dos mais diversos tipos celulares e sua ativação responde pelos efeitos biológicos determinados pelos glicocorticóides NICOLAIDES et al 2010 Na ausência de ligantes o GRα forma um complexo heterodimérico com chaperonas incluindo as proteínas de choque térmico Hsp 90 70 e 50 que estabiliza o receptor na sua conformação inativa FANG et al 2006 Na presença dos glicocorticóides o GRα sofre modificações conformacionais que resultam em sua dissociação das Hsps Em seguida o complexo glicocorticóideGR translocase para o núcleo por um processo que envolve proteínas importadoras presentes na membrana nuclear incluindo importinaα e 13 GOLDFARB et al 2004 TAO et al 2006 No núcleo o complexo glicocorticóideGR ligase ao elemento de resposta ao glicocorticóide GRE presente no DNA celular e funciona como um fator de transcrição gênica regulando positiva ou negativamente a expressão dos genes alvos JONH et al 2008 O GRβ é encontrado principalmente no núcleo e os glicocorticóides conhecidos são incapazes de ligarse a ele Este receptor encontrase ligado ao DNA interferindo com a ligação do complexo glicocorticóide GR ao DNA Dessa forma o GRβ tem efeito dominante negativo sobre a transcrição mediada pelo GRα funcionando como um inibidor natural da ação dos glicocorticóides OAKLEY et al 1999 Neste contexto já foi demonstrado que alguns indivíduos que são resistentes ao tratamento com glicocorticóides apresentam elevada expressão de GRβ HAMILOS et al 2001 LI et al 2010 O GR é uma proteína composta por regiões distintas são elas i a região amino terminal que é um domínio de ligação à moléculas coativadoras do receptor ii a região de domínio de ligação ao DNA apresentando dois motivos denominados dedos de zinco responsáveis pela ligação do receptor ao DNA iii a região hinge que confere flexibilidade ao receptor e permite sua dimerização iv o domínio de acoplamento do ligante LBD que é a região a qual o glicocorticóide se liga no receptor O LBD do GRα apresenta Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 ISSN 19816855 Corpus et Scientia 41 35 aminoácidos a mais em comparação ao LBD do GRβ o que responde pela ausência de ligação do glicocorticóide ao GRβ ZHOU CIDLOWSKI 2005 A regulação da expressão gênica induzida pelos glicocorticóides depende da interação entre o complexo glicocorticóideGR DNA e moléculas coativadoras a exemplo do coativador de receptor de esteróide do tipo 2 SRC2 Este complexo pode regular a expressão gênica por dois mecanismos i transrepressão gênica no qual observase o recrutamento da enzima histona desacetilase HDAC e consequente desacetilação de genes do complexo de transcrição de moléculas próinflamatórias o que induz a condensação do DNA e dificulta a transcrição de proteínas próinflamatórias ii transativação gênica através do aumento da acetilação pela enzima histona acetiltransferase HAT de genes codificantes de proteínas antiinflamatórias mecanismo que facilita a transcrição destes genes Tabela 1 BARNES 2011 Além disso o complexo glicocorticóideGR pode regular a expressão gênica de forma não genômica Neste caso o complexo ligase a fatores de transcrição incluindo NFκB e AP1 impedindo que os mesmos codifiquem proteínas próinflamatórias REICHARDT et al 2001 Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 ISSN 19816855 42 4 EFEITO DOS GLICOCORTICÓIDES SOBRE A FUNÇÃO DE CÉLULAS INFLAMATÓRIAS 41 Linfócitos T Os linfócitos T possuem um papel chave em orquestrar a resposta inflamatória e os glicocorticóides são eficazes em inibir a ativação proliferação e sobrevida destas células Além disso os glicocorticóides são capazes de inibir a transcrição de muitas citocinas derivadas de linfócitos T e podem causar uma mudança no perfil de resposta imune de Th1 para Th2 em concentrações fisiológicas FRANCHIMONT et al 2000 Em doses farmacológicas os glicocorticóides podem reduzir a atividade do fator de transcrição STAT4 e consequentemente a liberação de citocinas Th1 incluindo interleucina IL2 e interferon INFγ além de citocinas Th2 incluindo IL4 IL5 e IL13 e reduzem a atividade do fator de transcrição GATA3 MANEECHOTESUWAN 2009 A ação dos glicocorticóides em linfócitos T produtores de IL17 tem sido muito pouco estudada até o momento Estudos demonstram que a terapia com glicocorticóides diminui a produção de IL17 tanto em pacientes com artrite reumatóide como em pacientes asmáticos ZIOLKOWSKA et al 2000 Entretanto o papel dos glicocorticóides em células Th17 ainda é controverso uma vez que a produção de citocinas por células Th17 in vitro não foi sensível a dexametasona e pelo fato de que o tratamento com glicocorticóides não alterou o perfil de citocinas produzido em modelo murino de inflamação das vias aéreas mediada por células Th17 MCKINLEY et al 2008 42 Linfócitos B Os linfócitos B possuem um papel fundamental na resposta imune humoral devido as sua capacidade de apresentar antígenos e de quando ativados diferenciarse em plasmócitos que são as células produtoras de anticorpos WU et al 2010 O tratamento com glicocorticóides basicamente leva a redução no número de células B por indução de apoptose de seus progenitores Além disso glicocorticóides reduzem a produção de IgG em modelo de artrite LILLELGHANIAN et al 2002 ANDERSON et al 2010 Corpus et Scientia Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 ISSN 19816855 Corpus et Scientia 43 43 Macrófagos Macrófagos são células derivadas dos monócitos sanguíneos e possuem um papel chave na imunidade inata e na iniciação da imunidade adaptativa HERBEIN VARIN 2010 Glicocorticóides inibem a liberação de citocinas e mediadores inflamatórios incluindo mediadores lipídicos e espécies reativas de oxigênio por macrófagos em pacientes asmáticos YANG et al 2009 Além disso de forma interessante monócitos humanos são capazes de se diferenciar em um fenótipo de macrófagos alternativo com elevada atividade antiinflamatória na presença de glicocorticóides Esses macrófagos expressam altos níveis do receptor scavenger CD163 na sua superfície além de liberarem grande quantidade da citocina antiinflamatória IL10 EHRCHEN et al 2007 44 Mastócitos Mastócitos são células derivadas de progenitores hematopoiéticos que diferenciamse nos tecidos Mastócitos são células efetoras chaves principalmente em respostas imunes associadas à IgE incluindo desordens alérgicas e combate à helmintos JIN et al 2011 O tratamento com glicocorticóides é capaz de reduzir o número de mastócitos teciduais através da indução da apoptose dos mesmos Este aumento da taxa de apoptose induzido por glicocorticóides está associado com uma marcada redução na produção de fator de célula tronco SCF eou IL3 local que são fatores de diferenciação e sobrevida de mastócitos CARVALHO et al 2009 Glicocorticóides são capazes também de inibir a desgranulação anafilática e a secreção de diversas citocinas incluindo fator de necrose tumoral TNFα IL4 IL5 IL6 e IL8 por mastócitos LIU et al 2007 KRISHNASWAMY et al 1997 45 Neutrófilos Neutrófilos são leucócitos polimorfonucleares circulantes que ao migrarem para o tecido inflamado possuem como principais funções a fagocitose e eliminação de patógenos O tratamento com glicocorticóides é capaz de suprimir a migração de neutrófilos durante a resposta inflamatória através da redução na expressão de moléculas de adesão incluindo Lselectina VLA4 LFA1 e Mac 1 na superfície dos mesmos IANAMURA et al 2001 Entretanto Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 ISSN 19816855 Corpus et Scientia 44 o tratamento com glicocorticóides é capaz de aumentar o número de neutrófilos circulantes por um mecanismo associado com a redução na sua taxa de apoptose TROTTIER et al 2008 46 EOSINÓFILOS Eosinófilos são células efetoras em desordens alérgicas e infecções helmínticas além de apresentarem um papel importante em respostas imunoregulatórias STONE PRUSSIN METCALFE 2010 Glicocorticóides apresentam um potente efeito inibitório sobre a liberação de mediadores por eosinófilos incluindo citocinas e mediadores lipídicos entretanto apresentam uma fraca eficácia em inibir a secreção de espécies reativas de oxigênio e proteínas básicas eosinofílicas SUGIMOTO et al 2003 Além disso glicocorticóides induzem a apoptose de eosinófilos por um mecanismo associado à redução na produção de fatores de sobrevida de eosinófilos a exemplo da IL5 e fator estimulador de colônias de granulócitosmacrófagos GM CSF PARK BOCHNER 2010 5 GLICOCORTICÓIDES UTILIZADOS NA TERAPIA ANTIINFLAMATÓRIA A terapia com glicocorticóides é empregada em diversas situações incluindo doenças inflamatórias e autoimunes câncer e transplantes de tecidos Dentre as doenças inflamatórias as aplicações mais típicas incluem asma rinite alérgica dermatite atópica artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal DE BOSSCHER et al 2010a A terapia antiinflamatória com glicocorticóides é realizada na maioria dos casos na forma tópica uma vez que os glicocorticóides sistêmicos apresentam efeitos adversos associados a sua aplicação prolongada DE BOSSCHER et al 2010a Os glicocorticóides tópicos podem ser encontrados em diferentes formulações são elas inaláveis pomadas cremes colírios loções soluções géis suspensões BELTRANI BARSANTI BIELORY 2005 e injetáveis ANTI GIORGI CHAHADE 2008 Esta estratégia tem sido utilizada pois os glicocorticóides tópicos apresentam uma alta eficácia antiinflamatória mesmo em baixas doses Um exemplo disto é o uso de glicocorticóides inalados no tratamento da asma KURUCZ et al 2003 Atualmente diversos glicocorticóides tópicos estão disponíveis no mercado incluindo os inalados budesonida Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 ISSN 19816855 Corpus et Scientia 45 dipropionato de beclometasona e flunisolida DERENDORF 2007 cremes géis e pomadas incluindo diproprionato de betametasona proprionato de fluticasona e desoximetasona BELTRANI BARSANTI BIELORY 2005 HABIB 2009 injeções incluindo diproprionato de betametasona e triamcinolona hexacetonida ANTI GIORGI CHAHADE 2008 colírios incluindo acetato de prednilosona e fosfato de dexametasona LOFTSSON STEFÁNSSON 2002 Embora a terapia com glicocorticóides inalados tenha trazido muitos benefícios aos pacientes asmáticos ainda existe uma preocupação quanto à sua utilização devido aos efeitos adversos associados à deposição desses esteróides inalados na orofaringe DERENDORF 2007 Com o intuito de reduzir esses efeitos adversos locais foi desenvolvido um glicocorticóide inalado sob a forma de prófármaco denominado de ciclesonida que é administrado na forma inativa e convertido na forma ativa apenas nas vias aéreas ADCOCK et al 2008 A ciclesonida é convertida em seu metabólito ativo desisobutirilciclesonida por esterases no pulmão Esse fármaco apresenta características farmacocinéticas incluindo pequena taxa de deposição na orofaringe rápida metabolização e alta afinidade de ligação às proteínas plasmáticas que o tornam menos propenso a causar efeitos adversos locais e sistêmicos Além disso a desisobutirilciclesonida é capaz de se conjugar a lipídios intracelulares aumentando seu tempo de permanência no pulmão o que permite que a mesma exerça seus efeitos terapêuticos com menos aplicações em comparação a outros glicocorticóides inalados DERENDORF 2007 Outra questão que não pode ser posta de lado no que concerne ao tratamento com corticosteróides é o fato de que uma pequena parcela de pacientes não respondem ao tratamento com glicocorticóides tópicos mesmo em altas doses LEUNG BLOOM 2003 Dentre os glicocorticóides utilizados sistemicamente os mais empregados são a hidrocortisona prednisolona metilprednisolona e dexametasona Todos apresentam boa biodisponibilidade oral são metabolizados no fígado e tem seus metabólitos excretados pelo rim DE BOSSCHER et al 2010b porém como observado na tabela 2 apresentam diferenças na potência antiinflamatória e no tempo de meiavida T12 Essas duas características são importantes para a escolha do glicocorticóide a ser utilizado Normalmente em tratamentos crônicos o parâmetro avaliado é a T12 pois os corticóides de longa duração apresentam maior risco de causarem efeitos adversos e por isso empregase preferencialmente glicocorticóides com T12 mais curta BOUMPAS Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 ISSN 19816855 Corpus et Scientia 46 et al 1993 Entretanto em tratamentos agudos o principal critério levado em consideração é o da potência antiinflamatória e nesse caso dáse preferência aos glicocorticóides que apresentam efeitos terapêuticos com pequenas doses que são os de maior potência antiinflamatória a exemplo da dexametasona e betametasona Além de se tentar desenvolver glicocorticóides sistêmicos com maior potência antiinflamatória outras estratégias têm sido empregadas a exemplo do desenvolvimento de moduladores do GR nãoesteroidais Embora estes moduladores não possuam estrutura química esteroidal são capazes de ligarse e ativar o GR Ao ligaremse ao GR esses moduladores possuem eficácia de transrepressão gênica similar ao dos glicocorticóides esteroidais clássicos porém induzem mínima transativação gênica DE BOSSCHER et al 2010b Com isso esta nova classe de moduladores de GR manteria os efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides reduzindo os efeitos adversos pois a transativação parece ser o mecanismo responsável pelas ações colaterais dos glicocorticóides COSÍO TORREGO ADCOCK 2005 6 EFEITOS ADVERSOS DOS GLICOCORTICÓIDES A ocorrência dos efeitos adversos dos glicocorticóides está associada principalmente a sua ação metabólica e à administração prolongada ou em altas doses Geralmente a aplicação sistêmica provoca danos mais graves aos pacientes do que a aplicação tópica apesar do uso tópico também ser capaz de causar efeitos adversos sistêmicos uma vez que eles são absorvidos pela corrente Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 ISSN 19816855 Corpus et Scientia 47 sanguínea MORTIMER TATTERSFIELD 2005 São descritos inúmeros efeitos colaterais sistêmicos dos glicocorticóides entre eles os principais são osteoporose fraturas ósseas fraqueza do músculo esquelético atrofia muscular principal miopatia dislipidemia hipertensão resistência periférica à insulina hiperglicemia retardo do crescimento em crianças diminuição da libido impotência supressão do eixo HPA hipocalemia irritação gástrica úlcera péptica glaucoma catarata distúrbios do sono irritabilidade depressão e estigmas cushingóides STANBURY GRAHAM 1998 Embora sejam menos graves os efeitos adversos locais são mais freqüentes do que os efeitos sistêmicos Os glicocorticóides tópicos utilizados para tratar doenças inflamatórias dérmicas podem ocasionar alguns problemas como afinamento da epiderme e derme dermatite perioral e eritema Os glicocorticóides sobre a forma de colírios assim como ocorre na terapia sistêmica também podem levar ao glaucoma SCHACKE DOCKE ASADULLAH 2002 Os glicocorticóides inalados podem ocasionar rouquidão disfonia e fragilidade na voz DERENDORF 2007 enquanto que os efeitos adversos locais associados à administração intraarticular de glicocorticóides incluem atrofia subcutânea no local da injeção exacerbação da calcificação intraarticular e lesão de cartilagem HUPPERTZ et al 1995 7 CONSIDERAÇÕES FINAIS O foco desta revisão foi discutir os efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides Os glicocorticóides exercem seus efeitos antiinflamatórios interferindo em múltiplas vias de transdução de sinal O entendimento dos mecanismos moleculares pelo qual os glicocorticóides ligamse e ativam seus receptores possibilitou o desenvolvimento de novos agentes a exemplo da ciclesonida mais potentes e com maior atividade tópica em inibir a resposta inflamatória e que apresentam menor número e intensidade de efeitos adversos Em adição o melhor entendimento dos mecanismos moleculares associados à ativação do GR pode levar ao desenvolvimento de novos fármacos antiinflamatórios com uma eficácia maior a dos glicocorticóides em situações onde eles são menos efetivos Rio de Janeiro v 8 n 2 p 3651 out 2012 ISSN 19816855 Corpus et Scientia 48 REFERÊNCIAS ADCOCK I M CARAMORI G CHUNG K F New targets for drug development in asthma Lancet London v 372 p 10731087 2008 ANDERSON R et al Liposomal encapsulation enhances and prolongs the antiinflammatory effects of watersoluble dexamethasone phosphate in experimental adjuvant arthritis Arthritis Research Therapy London v 12 n 4 2010 ANTI S M A GIORGI R D N CHAHADE W H Antiinflamatórios hormonais glicocorticóides Einstein São Paulo v 6 n1 p 159165 2008 BARNES P J Glucocorticosteroids current and future directions British Journal of Pharmacology London v 163 n 1 p 2943 may 2011 BELTRANI V S BARSANTI F A BIELORY L Effects of glucocorticosteroids on the skin and eye Immunology and Allergy Clinics of North America Philadelphia v 25 n 3 p 557 580 aug 2005 BOUMPAS D T et al Glucocorticoid Therapy for Immunemediated Diseases Basic and Clinical Correlates Annal of Internal Medicine Philadelphia v 119 n 12 p 11981208 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