Slide - Química de Susbstâncias Heterocíclicas - 2023-1

Araraquara, 15/05/2023 CURSO DE FÁRMACIA FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS QUÍMICA ORGÂNICA II - QUÍMICA DE SUBSTÂNCIAS HETEROCÍCLICAS Vanderlan da S. Bolzani bolzaniv@gmail.com.br Vanderlan.bolzani@unesp.br Depto. de Bioquímica e Química Orgânica Compostos heterocíclicos alifáticos são aminas cíclicas, amidas cíclicas, éteres cíclicos e tioéteres cíclico e esta classe de Heterociclos que não contêm ligações duplas são chamados de saturados; Propriedades dos heterocíclicos alifáticos: são afetadas principalmente pela tensão do anel. Exemplos de compostos heterocíclicos alifáticos, exemplo mostrados na figura abaixo; CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS HETEROCICLÍCAS Os compostos (substâncias ) heterocíclicas se dividem em duas categorias, com base na no arranjo eletrônico, estrutural a molécula: a) Compostos heterocíclicos alifá2cos b) Compostos heterocíclicos aromá2cos São análogos ao benzeno e também seguem a regra de Huckel. Regra de Huckel, qualquer composto aromático deve ser de natureza cíclica com geometria planar devido a ligações duplas conjugadas e deve ter (4n+2)π elétrons; Exemplos de compostos heterocíclicos aromáticos são mostrados na figura a seguir COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS: Compostos heterocíclicos podem ser divididos em três categorias, com base na variedade estrutural, sejam saturados ou insaturados podem conter mais de um heteroátomos na estrutura molecular, iguais ou diferente. Exemplos: 1. Compostos heterocíclicos de cinco membros: Esses compostos heterocíclicos podem ser considerados derivados do benzeno pela substituição de uma ligação C=C por um heteroátomo com um par de elétrons disponível ou (livre). Com base no número de heteroátomos presentes no anel cíclico, esta classe de compostos heterocíclicos pode ser subdividida nas seguintes categorias. 1 a. Compostos heterocíclicos com um heteroátomo: Exemplos comuns desta classe de compostos são furano, tiofeno e pirrol, exemplo a seguir 1 b. Compostos heterocíclicos com mais de um heteroátomo: Esses heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Exemplos comuns desta categoria de compostos heterocíclicos são pirazol, imidazol, tiazol, oxazol, triazol e tetrazol, etc. Exemplo na figura a seguir. 2-nitroimidazol 2-NITROIMIDAZOL é um agente terapêutico antifúngico da classe dos azóis, também são utilizados no tratamento profilático ou de suporte em pacientes imunossuprimidos, como portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), transplantados, e em quimioterapia antineoplásica, 1-(β-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol (metronidazol) – potente atividade in vitro e in vivo contra os protozoários anaeróbios T. vaginalis e E. histolytica; Metronidazol tem potente atividade contra bactérias gram-negativas e gram-positivas, como o protozoário Giardia lamblia. Foi extremamente útil contra uma variedade de patógenos anaeróbios; Metronidazol 2. Compostos heterocíclicos de seis átomos na estrutura molecular: 2.a. Esta classe pode ser considerada como derivada da substituição de um átomo de carbono do benzeno por um átomo isoeletrônico 2.b. Semelhante aos compostos heterocíclicos de cinco membros, os heterocíclicos de seis membros também podem ser subdivididos nas categorias seguintes: Pirazole Imidazole Oxazole Thiazole Traizole Tetrazole 2.d. Compostos heterocíclicos condensados: Esta classe consiste na presença de dois ou mais anéis na mesma estrutura molecular. Podem ser parcialmente carbocíclicos e parcialmente heterocíclicos. Exemplos comuns desta categoria de heterocíclicos são os núcleos Indólicos, Quinolina, Isoquinolina, Cabazol, Benzofuramos, etc; ou podem ser completamente heterocíclicos, exemplos comuns desta categoria de compostos heterocíclicos são purina, pteridina etc. 2.c. Compostos heterocíclicos com um heteroátomos derivados de benzeno, os exemplos mais comuns desta classe são piridina, pirano, tiopirano: A nomenclatura dos compostos heterocíclicos é dividida em duas categorias: a) Método trivial ou comum de nomenclatura; b) Método de nomenclatura IUPAC, também designado de sistemática. c) No entanto, a maioria dos compostos heterocíclicos são conhecidos por seus nomes triviais comuns. d) Durante os primórdios da química orgânica, os nomes dos compostos orgânicos heterocíclicos eram dados com base em sua ocorrência, sua primeira preparação e algumas propriedades características. b) A maioria dos compostos heterocíclicos foram nomeados com base na fonte de onde o composto foi obtido. O nome de muitos produtos naturais tem base na sua origem. Por exemplo picolina; a picolina é derivada do alcatrão. Isso é baseado na palavra latina pictus significa tarry permanente! NOMENCLATURA DOS COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS PICOLINAS α-Picolina, 2-Metilpiridina β-Picolina, 3-Metilpiridina γ-Picolina, 4-Metilpiridina Furfural, furfuraldeido, furfurol Nome IUPAC Furan-2-carbaldehyde Atualmente, mais de 60 nomes triviais são reconhecidos pelo sistema de nomenclatura IUPAC. Esses nomes reconhecidos são, no entanto, significativos porque são usados como base para a construção de outros compostos, os nomes comuns são usados para denominar compostos policíclicos e/ou seus derivados. Exemplos de compostos heterocíclicos com nomes triviais reconhecidos oficialmente são mostrados abaixo. A nomenclatura dos compostos heterocíclicos é atribuída pela combinação de ‘prefixo’ (que indica o heteroátomo presente) com a “origem” (indica o tamanho do anel, bem como a saturação e insaturação no anel) e “sufixos”. Os prefixos comuns mostrados no slide seguinte. Deve-se notar que o 'a' final é descartado quando o prefixo é seguido por vogal. A nomenclatura do composto heterocíclico começa com o heteroátomos. Se mais de dois heteroátomos diferentes estiverem presentes em qualquer composto heterocíclico, os prefixos são listados na ordem em que aparecem com relação ao anel. Se houver dois ou mais de dois heteroátomos do mesmo tipo presentes em um composto heterocíclico, eles são indicados por di-, tri- etc. A posição do átomo saturado é indicada numericamente com o prefixo 'H-' como parte do nome do sistema de anéis. Note-se que, quando houver escolha de numeração, a posição indicada é dada com o menor número possível. Algumas Regras para a nomenclatura de heterocíclicos Prefixos Comuns para Heteroátomos Prefixo comum para heteroátomos (dispostos na ordem preferencial) Figure 9. Examples of some heterocyclic compounds with systematic names A teoria dos orbitais moleculares é amplamente utilizada para entender a estrutura de compostos heteroaromáticos. De acordo com a regra de Huckel, os elétrons nos orbitais p são vistos e entendidos separadamente dos elétrons que estão envolvidos na formação das ligações no plano do anel que confere aromaticidade; Os seis orbitais p são combinados para dar seis orbitais moleculares π deslocalizados (3 orbitais moleculares ligantes π e 3 orbitais moleculares π antiligantes). Cada um dos seis orbitais moleculares π pode acomodar no máximo dois elétrons. Os 3 orbitais moleculares π ligantes são de energias mais baixas do que os 3 orbitais moleculares π antiligantes. Compostos heterocíclicos de cinco e seis membros, representados pelos orbitais moleculares π do pirrol e π da piridina serão os exemplos modelo para estes heterocíclicos ESTRUTURA MOLECULAR DE HETEROAROMÁTICOS PROPRIEDADES DESTA CLASSE Heterocíclicos de 5 membros. Pirrol é composto aromático mais simples desta família, com 5 átomos hibridizados sp2. O par de elétrons do átomo de N no caso do pirrol, participa da deslocalização e constitui um composto aromático com 4n+2. Heterocíclicos de 6 membros (com um heteroátomo) são estruturalmente análogos ao benzeno. A piridina é o exemplo mais comum desta classe de compostos heterocíclicos. Piridina com (4n+2) π -eletrons (Hückel segue a regra de Hückel). MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS Nicotiana tabacum (Solanaceae) é uma planta herbácea perene, da família das solanáceas, NICOTINA O tabagismo é reconhecido como uma doença crônica causada pela dependência à nicotina presente nos produtos à base de tabaco. Doenças crônicas não transmissíveis (DNCT): Exemplos: Leucemia mieloide aguda; Câncer de bexiga; Câncer de pâncreas; Câncer de fígado; Câncer do colo do útero; Câncer de esôfago; Câncer nos rins; Câncer de laringe (cordas vocais) O 4º. Relatório da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 16 de novembro de 2021, sobre tendências globais do tabaco, mostra que existem 1,3 bilhão de usuários de tabaco no mundo, em comparação com 1,32 bilhão em 2015. Espera-se que esse número caia para 1,27 bilhão até 2025; ELETRONEGATIVIDADE DOS HERETOÁTOMOS DE 5 MEMBROS IMPORTANTE PARA REATIVIDADE DESTE CONJUNTO DE SUBSTÂNCIAS ORGÂNICAS IMPORTANTES PARA SETORES CHAVE DA ECONOMIA, EM ESPECIAL DO SETOR DE MEDICAMENTOS EXTRAÇÃO DO ÓLEO DE OSSOS: O óleo de osso é rico em pirrol. As impurezas básicas e ácidas do óleo são removidas por tratamento sequencial com soluções ácidas diluídas e soluções básicas diluídas. O óleo obtido da extração é submetido à destilação fracionada, sendo coletada a fração obtida entre 99,85oC e 149,85oC. A fração coletada é então purificada com KOH para obter o potássio-pirrol. A destilação a vapor do potássio- pirrol dá pirrol puro (método ondustrial). MÉTODOS DE PREPARO DO PIRROL REDUÇÃO CATALÍTICA DE SUCCINIMIDA COM PÓ DE Zn PARA A PRODUÇÃO DE PIRROL REVISÃO DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS E DERIVADOS PREPARO INDUSTRIAL DE PIRROL Industrialmente, o pirrol é preparado passando uma mistura de furano e amônia sobre alumina acima de 400°C. Alunina 400oC A atorvastaGna tem um núcleo pirrol e foi comercializada pela primeira vez como Lipitor® pela Pfizer em 1996; Mercado global em 2022 foi da ordem de US$ 236.8 milhões Atorvastatina Lipitor® quebrou recordes ao se tornar o produto farmacêuRco mais vendido do mundo de todos os tempos, acumulando cerca de US$ 125 bilhões em vendas ao longo de quase 15 anos. • Síntese de Pall-Knorr: Método importante para obtenção de pirróis. • Neste método usa-se uma dicetona 1,4- dissubstituída sob aquecimento com amônia ou uma amina primária. O produto final é pirrol e derivados correspondentes. Síntese de Pall-Knorr Detalhe mecanistico da reação CONTINUAÇÃO DE MÉTODOS DE SÍNTESE DE PIRROL, FURANO E TIOFENO METIL 1,4 DISSUBSTITUÍDOS A PARTIR DE COMPOSTOS DICARBONÍLICOS 1. Propriedades físicas do pirrol. O pirrol é um líquido incolor com ponto de ebulição de 131°C; 2. PIRROL é altamente sensível ao ar e quando é exposto ao ar torna-se gradualmente resinifica, tornando-se castanho escuro; 3. O PIRROL é ligeiramente solúvel em água, mas completamente miscível em éter e etanol; v PROPRIEDADES FÍSICAS DO PIRROL IMPORTANTES PARA A SUA REATIVIDADE v PROPRIEDADES QUÍMICAS 1. O pirrol é um composto aromático e mais reativo que o benzeno; POR QUE? 2. Devido à natureza aromática, o pirrol apresenta todas as reações características do anel aromático. Como as reações de substituição eletrofílica (SEAr) como halogenação, nitração, sulfonação, reações de Friedel-Crafts, etc. Substituição eletrofílica aromática ● Sofrem nitração, sulfonação, acilação de Friedel-Crafts, etc. ● Muito mais reativos que o benzeno. ● Tão reativos quantos os fenóis e aminas aromáticas. ● Pirrol, furano e tiofeno sofrem substituição eletrofílica preferencialmente em C-2. slow fast Estabilidade dos intermediários da SEAr em C-3 e em C-2 do pirrol EXEMPLOS DE SEAr NOS ANEIS HETEROCÍCLICOS DE 5 MEMBROS, v Para os sistemas não substituídos ou substituídos C-1 v Para os sistemas di-substituídos em C-1 e C-4 Reações de substituição eletrofílica aromática (SEAr) dos heterocíclicos de 5 átomos Ordem de reatividade de pirrol, furano, tiofeno e benzeno REATIVIDADE RELATIVA DE HETEROCICLOS DE ANEL DE CINCO MEMBROS Exemplo para a reação de Friedel–Crafts a. Benzeno a. Tiofeno a. Furano a. Pirrol MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE HETEROCÍCLICOS SATURADOS COM 5 ATOMOS Heterociclos saturados de cinco membros EXEMPLO: HIDROGENÇÃO CATALÍTICA PARA A SÍNTESE DE TIOFENO