Patologia Associada ao Trigo: Alergia IgE e Não IgE Mediadas

171 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A ARTIGO DE REVISÃO Patologia associada ao trigo Alergia IgE e não IgE mediada doença celíaca hipersensibilidade não celíaca FODMAP Pathology associated with wheat IgE and nonIgE mediated allergy celiac disease nonceliac hypersensitivity FODMAP Fermentable Oligosaccharides Disaccharides Monosaccharides and Polyols RESUMO A alergia alimentar é uma entidade clínica cuja prevalência tem aumentado por motivos que continuam a ser am plamente discutidos A alergia ao trigo IgE mediada e não IgE mediada engloba duas entidades com fisiopatologia e clínica distintas frequentes na infância e desencadeadas por proteínas existentes no grão de trigo estas duas entidades tendem a ser ultrapassadas durante a infância Há cerca de uma década a doença celíaca era considerada extremamen te rara fora da Europa atualmente afeta 1 da população de origem europeia e a sua prevalência aumentou conside ravelmente no Norte de África Médio Oriente e parte da Ásia devido ao aumento do consumo de trigo nestas zonas do mundo Sabe se que se relaciona com a produção de autoanticorpos em presença de um desencadeante específico o glúten Mais recentemente surgiram outras entidades relacionadas com a ingestão de trigo que preocupam os pro fissionais de saúde como a sensibilidade ao glúten não celíaca eventualmente relacionada com ativação do sistema imune inato assim como síndromes relacionadas com o conteúdo em frutanos um tipo de FODMAP do trigo as suas propriedades osmóticas e a sua fermentação A evicção de trigoglúten é necessária em todas as situações clínicas até à possível resolução das mesmas sendo que no caso da doença celíaca a evicção para a vida é mandatória Palavras chave Trigo alergia IgE e não IgE mediada doença celíaca sensibilidade ao glúten não celíaca FODMAP Fátima Ferreira Filipe Inácio Serviço de Imunoalergologia Centro Hospitalar de Setúbal Hospital de S Bernardo Setúbal R e v P o r t I m u n o a l e r g o l o g i a 2 0 1 8 2 6 3 1 7 1 1 8 7 Data de receção Received in 10042018 Data de aceitação Accepted for publication in 08052018 172 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A Fátima Ferreira Filipe Inácio INTRODUÇÃO A alergia alimentar AA constitui um espetro de entidades clínicas cuja prevalência tem vindo a aumentar por razões que permanecem pouco esclarecidas A pesquisa atual tem se focado na com preensão da base imunológica da AA na identificação de fatores ambientais que possam contribuir para o aumen to da sua prevalência e no desenvolvimento de aborda gens imunoterapêuticas nutricionais e do conhecimento do microbioma que consigam alcançar o objetivo da to lerância imunológica aos alimentos1 As recomendações sobre a prevenção da AA e da doença alérgica através da dieta mudaram radicalmente com a rescisão de várias recomendações sobre a intro dução tardia de alimentos na dieta2 O trigo denominado cereal nobre é conhecido e utilizado como alimento pelo Homem desde tempos ime moriais A denominação de cereal nobre resulta do facto de a farinha obtida a partir da moagem dos seus grãos ser a única capaz de formar uma massa viscoelás tica com propriedades especiais na indústria da panifica ção Considerado alimento estratégico foi sempre sím bolo de poder durante as épocas de guerra e paz na história da Humanidade O trigo Triticum aestivum per tence à família das Poaceae e em conjunto com o arroz e o milho é dos cereais mais consumidos Existe uma grande diversidade de espécies e tipos de cultura referindo se mais de 25 000 tipos de cultura pro duzidos em todo o mundo Refira se à semelhança de outros tipos de grão a possibilidade de obter organismos geneticamente modificados OGM que podem transcre ver novas proteínas alergénicas provindas dos genes da espécie utilizada para enriquecer a cultura de cereal Se o consumidor tiver uma alergia ao produto dador de genes reações adversas poderão ocorrer aquando da ingestão do produto transgénico Até ao momento foi apenas documentado um caso de um tipo de grão de soja geneticamente modificado potencialmente alergénico mas outras investigações refutaram esta hipótese3 Re centemente foi publicada informação sobre a ligação de OGM com a doença celíaca mas admite se que essa in ABSTRACT Food allergy is a clinical entity whose prevalence has increased for reasons that continue to be widely discussed IgEmedi ated and nonIgEmediated wheat allergy encompasses two distinct pathophysiological and clinical entities common in childhood and triggered by proteins present in wheat grain these two entities tend to be overcome during childhood About a decade ago celiac disease was considered to be extremely rare outside Europe currently affects 1 of the population of European origin and its prevalence has increased considerably in North Africa the Middle East and part of Asia due to the increase in the con sumption of wheat in these areas of the world It is known to be related to the production of autoantibodies in the presence of a specific trigger denominated gluten Other entities related to wheat ingestion have recently emerged as a concern for health professionals such as sensitivity to nonceliac gluten eventually related to the activation of the innate immune system as well as syndromes related to the content of fructans a type of FODMAP of wheat its osmotic properties and fermentation Avoid ance of wheat gluten is necessary in all clinical situations until its possible resolution being that in the case of celiac disease the eviction for life is mandatory Keywords Wheat IgE allergy and nonIgE mediated celiac disease sensitivity to nonceliac gluten FODMAP 173 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A formação é incorreta dado que não existe trigo geneti camente modificado no mercado e não há nenhuma pu blicação científica suportada pelo Celiac Disease Advisery Board Foundation Para compreender o comportamento do trigo no desencadear de reações adversas alérgicas ou não é necessário ter algum conhecimento básico dos principais constituintes do grão água proteínas lípidos e hidratos de carbono açúcares amido e fibras Em termos de estrutura física o trigo está dividido em três macrorre giões gérmen pericarpo e endosperma o gérmen é o embrião de uma nova planta encontra se numa das ex tremidades do grão é rico em proteínas enzimas açú cares e lípidos O gérmen é retirado durante a moagem O pericarpo equivale à casca serve de proteção do grão e é rico em celulose e minerais O endosperma parte principal da semente é constituído por amido e proteína 80 do peso do grão e é desta região que se extrai a farinha As proteínas do trigo são classificadas em cinco frações consoante o seu comportamento perante distin tos solventes albuminas 6 10 solúveis em água globulinas 6 10 solúveis em soluções salinas gliadi nas 35 solúveis em álcool gluteninas 35 solúveis em meio ácido ou alcalino e resíduo proteico 104 As albuminas e as globulinas são proteínas de estru tura com funções enzimáticas alfa amilase beta amilase inibidores da beta amilase As gliadinas e as gluteninas em conjunto constituem o glúten são proteínas de ar mazenamento e conferem à farinha a viscoelasticidade suficiente para que se transforme em pão4 Relativamen te às gliadinas é ainda possível agrupá las em diferentes tipos consoante a sua mobilidade eletroforética α βγ e ω gliadina Discutiremos no capítulo referente às rea ções IgE mediadas ao trigo as nomenclaturas dos princi pais alergénios conhecidos Os carboidratos do trigo são classificados em solúveis amido e açúcares e insolúveis celulose hemicelulose O amido é constituído por n moléculas de glicose que se organizam em polímeros lineares ou ramificados cuja relação é diferente dependendo da proveniência do ami do assim o amido do milho é diferente do amido da batata que são diferentes do amido do trigo Cerca de 15 2 do grão de trigo dependendo do genótipo é constituído pelas fibras compostos oligossacarídeos não digeríveis no nosso aparelho gastrointestinal As fibras têm a propriedade de absorver grandes quantidades de água facilitando a ação de enzimas di PATOLOGIA ASSOCIADA AO TRIGO ALERGIA IGE E NÃO IGE MEDIADA DOENÇA CELÍACA HIPERSENSIBILIDADE NÃO CELÍACA FODMAP FERMENTABLE OLIGOSACCHARIDES DISACCHARIDES MONOSACCHARIDES AND POLYOLS ARTIGO DE REVISÃO Figura 1 Composição da proteína da farinha de trigo Figura 2 Composição do glúten 174 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A gestivas proporcionam redução no tempo de retenção do bolo alimentar no tubo digestivo reduzindo a obs tipação Também reduzem o teor de colesterol no bolo alimentar absorvendo o e eliminando o dessa forma nas fezes A farinha de trigo integral é excelente fonte de fibras Considerando os vários componentes do trigo e a sua global utilização na alimentação é compreensível que se associem ao trigo várias entidades clínicas cuja divisão esquemática se apresenta na Figura 3 Um tema que tem sido motivo de intensa investigação e controvérsia é o do timing da introdução dos alimentos na dieta das crianças e se esse timing é relevante para a sua tolerância Em 2016 a ESPGHAN European Society for Pediatric Gstroenterology Hepatology and Nutrition pu blicou recomendações para que a introdução do trigo na dieta acontecesse entre o 4º e o 12º mês de vida pare cendo que a altura ideal seria entre o 7º e o 8º mês altura em que estaríamos em presença de uma possível janela de tolerância imunológica5 Fátima Ferreira Filipe Inácio Figura 3 Patologias relacionadas com o trigoglúten 175 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A ALERGIA ALIMENTAR AO TRIGO IGE MEDIADA Proteínas alergénicas e clínica As reações IgE mediadas são tipicamente carateriza das por uma inflamação linfocítica tipo T helper 2 com o respetivo padrão de citocinas interleucina IL 4 IL 5 IL 13 esta inflamação leva as células B à produção de anticorpos específicos do tipo IgE A ligação de antigénios com as moléculas de IgE à superfície de mastócitos e basófilos leva à desgranulação destas células com liber tação de mediadores responsáveis pelas alterações fisio patológicas e manifestações clínicas Caraterísticas genéticas individuais e fatores ambien tais desempenham um papel no favorecimento da desre gulação imunológica As caraterísticas intrínsecas dos alergénios alimentares também contribuem ou não para favorecer uma resposta imune alérgica De facto os prin cipais alergénios alimentares são glicoproteínas de 10 70 kDa hidrossolúveis relativamente estáveis ao calor ácido e degradação por proteases O trigo é um dos cinco alimentos mais comuns a desencadear reações alérgicas em crianças Na Alema nha Japão e Finlândia foi reportado como o terceiro alergénio mais comum depois do leite e do ovo6 A pre valência da alergia ao trigo quer em crianças quer em adultos é de cerca de 1 04 4 dependendo da idade e da região78 É conhecido que a alergia ao trigo IgE mediada é em geral transitória sendo que alguns estudos concordam que aos 8 anos cerca de 50 terá adquirido tolerância 65 aos 12 e aos 16 anos cerca de 75 Em geral os indivíduos que não adquirem tolerância são aqueles com formas mais graves de doença910 O quadro clínico da alergia ao trigo depende da idade11 Os sintomas desenvolvem se em minutos a 1 2 horas após a ingestão de trigo Nas crianças mais jovens os sintomas gastrointestinais prevalecem como vómitos diarreia ou mais raramente dor abdominal tipo cólica Em cerca de 40 das crianças observam se sintomas cutâneos sob a forma de eritema prurido urticária angioedema ou agra vamento de um eczema atópico pre existente1213 A anafi laxia é a forma mais grave de reação Nos adolescentes e adultos prevalecem as formas mais graves de alergia po dendo ocorrer sintomas de anafilaxia em 40 50 dos casos o que é típico da alergia ao trigo11014 Tem sido proposto que as albuminas globulinas e gliadinas são as proteínas mais relevantes nas reações de hipersensibilidade mediadas por anticorpos específicos de classe IgE15 A lista da World Health Organization inclui 27 alergé nios do trigo16 A relevância clínica de muitos deles ainda tem que ser determinada A molécula alergénica melhor compreendida é a rω 5 gliadina Tri a 191017 e foi identificada em todos os doentes com anafilaxia induzida pelo exercício após in gestão de trigo em 80 das crianças com sintomas de anafilaxia após ingestão de trigo e em 20 de crianças com alergia alimentar e eczema atópico101819 Foi já pu blicada a sequenciação de epitopos da rω 5 gliadina abrindo perspetivas em termos de abordagem diagnós tica e intervenção terapêutica específica20 Figura 4 Potenciais componentes dos cereais que induzem SG PATOLOGIA ASSOCIADA AO TRIGO ALERGIA IGE E NÃO IGE MEDIADA DOENÇA CELÍACA HIPERSENSIBILIDADE NÃO CELÍACA FODMAP FERMENTABLE OLIGOSACCHARIDES DISACCHARIDES MONOSACCHARIDES AND POLYOLS ARTIGO DE REVISÃO 176 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A A segunda molécula alergénica para a qual existem testes diagnósticos é uma non specific lipid transfer protein nsLTP Tri a 14 esta molécula encontra se na fração albuminasglobulinas não fazendo parte da porção glúten gliadinasgluteninas21 Esta molécula encontra se em doentes com alergia alimentar ao trigo e anafilaxia indu zida por exercício dependente de trigo Pensa se atual mente que esta LTP não exibe reatividade cruzada com Fátima Ferreira Filipe Inácio Figura 5 Diagnóstico diferencial das formas de patologia relacionadas com glúten HC e EO Avaliação inicial Considerar diagnóstico diferencial Alergia ao trigo Doença celíaca Sensibilidade ao glúten não celíaca Testes cutâneos picada específicos IgE sérica específica para trigo PPO com glúten trigo total Testes PPO Sim Confirmado o diagnóstico de AA Não Excluída AA tTG IgA EMA IgA total IgA antigliadina tTG eou anti gliadina Não Suspeita de SG Sim Endoscopia com biópsia Biópsia positiva DC confirmada Biópsia negativa DC potencial PPO com gluten SG confirmada PPO com gluten SG excluída Figura 5 Diagnóstico diferencial das formas de patologia relacionadas com glúten 177 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A pólen de gramíneas mas não existem dados suficientes para excluir esta hipótese10 Há autores que reportaram relação entre os inibido res da α amilasetripsina e o desencadear de alergia ao trigo ou anafilaxia induzida por exercício dependente de alimentos21 O papel desta molécula na asma do padeiro é bem documentado Na prática clínica alergológica diária a exclusão de reações cruzadas é muito importante O trigo tem reação cruzada com outros cereais nomeadamente com a cevada e o centeio Mostrou se que as prola minas como as gama 70 e gama 35 secalinas no cen teio assim como a gama 3 hordeina na cevada têm reatividade cruzada com a rω 5 gliadina Estes três cereais contêm outras proteínas com extensa reativi dade cruzada22 Diagnóstico Uma anamnese cuidada deve ser feita em todos os casos sendo que no caso de suspeita de alergia alimentar esse processo é de extrema utilidade São utilizados meios auxiliares de diagnóstico mas deve referir se que da mesma forma que noutra qualquer alergia alimentar a prova de provocação oral PPO é o gold standard Na suspeita clínica de alergia ao trigo IgE mediada poderão ser utilizados como testes complementares de diagnóstico testes cutâneos em picada com extratos co merciais de farinha de trigo sendo que a sua especificida de é muito baixa23 É possível preparar uma solução com farinha em natureza mas a especificidade é igualmente baixa A especificidade poderia ser aumentada utilizando extratos de gliadina e se possível ómega 5 gliadina mas estes extratos não estão disponíveis para uso em rotina e são utilizados apenas em contextos de investigação As soluções usadas para a realização de testes cutâ neos com farinha de trigo consistem numa mistura de albuminas e globulinas dos grãos e como tal não contêm os alergénios insolúveis do trigo as prolaminas Esta é a razão pela qual a utilidade destes testes no diagnóstico de alergia ao trigo é inferior à da alergia ao leite ovo ou amendoim24 Na avaliação in vitro podem ser identificadas IgE espe cíficas contra extrato total de trigo mas cuja especifici dade é baixa apesar da elevada sensibilidade23 ou com ponentes moleculares específicos como nsLTP Tri a 14 ómega 5 gliadina Tri a 1923 Foi verificado que cerca de 80 das crianças que tiveram alergia ao trigo e desenvolveram tolerância con PATOLOGIA ASSOCIADA AO TRIGO ALERGIA IGE E NÃO IGE MEDIADA DOENÇA CELÍACA HIPERSENSIBILIDADE NÃO CELÍACA FODMAP FERMENTABLE OLIGOSACCHARIDES DISACCHARIDES MONOSACCHARIDES AND POLYOLS ARTIGO DE REVISÃO Quadro1 Alergia ao trigo Alimentos a excluir Tipos de produtos Exemplos Produtos gerais Esparguete e massas couscous farinha de trigo farinhas de trigo para uso culinário produtos de pastelaria e padaria bolos pastéis biscoitos bolachas todos os tipos de pão ou broa tostas flocos de cereais gelados com bolacha ou biscoito papas lácteas e não lácteas com trigo chocolates com bolacha Sopas pré confecionadas Seitan Preparações culinárias receitas Pratos de massa canja outras sopas com massas pastéis salgados rissóis croquetes empadas panados piza lasanha francesinha Alimentos processados que podem conter o alergénio Chocolates e bombons pastéis enchidos e produtos de charcutaria pão de centeio pão de milho molho de soja delíciasdomar Ingredientes na rotulagem Sêmola de trigo semolina farelo gérmen glúten malte e amido de trigo hidrolisado de farelo de trigo 178 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A tinuam a ter testes cutâneos positivos e IgE específica para extrato total de trigo elevada Alguns autores cons tataram níveis de IgE específica para extrato total entre 035 239 kUL mediana 30 kUL1024 O gold standard do diagnóstico de alergia ao trigo é a PPO Realiza se geralmente em protocolo aberto dado que a grande maioria das reações é de caráter objetivo Tem sido sugerido iniciar a prova com pequenas doses de proteína de trigo 1 50 mg fazendo incrementos de dose a cada 60 minutos a digestão do trigo é mais lenta do que a do ovo ou do leite terminando com uma dose cumulativa entre 05 1 mg de proteína de trigo23 A aler gia ao trigo é diagnosticada quando a prova é positiva até 2 horas após a ingestão da última dose TerapêuticaOrientação Uma vez confirmada a presença de alergia ao trigo recomenda se que o indivíduo cumpra rigorosas medidas de evicção deste cereal e dos que tiverem reação cruza da por exemplo centeio cevada mas essa evicção deve ser orientada com a ajuda de provas de provocação8 Pensa se que diferentes espécies de trigo têm a mesma alergenicidade e por isso não é recomendado aos doen tes com alergia ao trigo tentar outras variantes Não há estudos que descrevam alterações da alergenicidade do trigo durante o processamento23 Os doentes devem ser instruídos quanto à leitura atenta e sistemática dos rótulos para evitar ingestões acidentais que poderão ser graves Há ainda a considerar eventuais exposições acidentais por contaminação de alimentos com proteínas de trigo as quais podem ser suficientes para desenvolver sintomas graves A identificação pessoal da existência de uma alergia é recomendada De acordo com o padrão de reação de monstrado pelo doente deve ser igualmente prescrita medicação de alívio e life saving podendo esta incluir adrenalina para autoadministração enfatizando junto do doente a necessidade de a transportar consigo Foi publicado um estudo referindo se à primeira uti lização de imunoterapia oral em jovens com anafilaxia desencadeada pela ingestão de trigo Dois anos após o início obteve se dessensibilização em 60 dos doentes25 Outros estão em curso ANAFILAXIA INDUZIDA POR EXERCÍCIO DEPENDENTE DA INGESTÃO DE TRIGO AIEDT A anafilaxia induzida por exercício AIE é um tipo par ticular de anafilaxia e pode ocorrer independentemente de ingestão alimentar ou em relação estreita com ingestão de alimentos AIEDA O trigo é atualmente reconhecido como uma importante e frequente causa de AIEDA tam bém designada AIEDT Pode manifestar se em qualquer idade mas os adolescentes e adultos sem história anterior de alergia alimentar parecem ser os mais envolvidos26 O diagnóstico preciso de AIEDT é extremamente importante para evitar reações graves recorrentes No entanto foi referido um período entre 32 62 meses até ao diagnóstico26 Usando péptidos sintéticos já se identificaram sete epitopos na sequência primária das ómega 5 gliadinas como os alergénios major Diagnóstico A história clínica detalhada é fundamental As apre sentações clínicas incluem prurido urticária flushing angioedema dispneia disfagia sensação de aperto na garganta rouquidão aperto torácico síncope sudação profusa náuseas dor abdominal tipo cólica diarreia que ocorrem durante a prática de exercício de intensidade variável habitualmente média alta intensidade até 4 horas após uma refeição que incluiu trigo27 Devem utilizar se testes cutâneos em picada para os extratos já referidos eou doseamento de IgE específica para trigo glúten e ómega 5 gliadina quando disponíveis26 A AIEDT poderá ser confirmada se o diagnóstico for questionável após reprodução das condições necessárias ao aparecimento dos sintomas o que poderá passar pela Fátima Ferreira Filipe Inácio 179 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A realização de uma prova de esforço máximo em passadei ra embora sempre considerando os seus riscos Estas pro vas são de elevado risco dado que a quantidade de alimen to ingerido e a intensidade do exercício necessário para induzir uma reação não podem ser totalmente controlados têm sido reportadas reações anafiláticas graves262829 Uma prova de provocação PP negativa não deve excluir o diag nóstico pois podem ter sido abolidos vários cofatores num ambiente de provocação controlado isto é a intensidade do exercício exposição a pólenes ingestão concomitante de anti inflamatórios não esteroides ou álcool e a fase do período menstrual na mulher2829 Tal como para qualquer episódio de anafilaxia foram referidos níveis elevados de triptase sérica em indivíduos com AIEDT após um episódio agudo e esta determinação poderá ser útil se medida no período de 6 horas após um episódio agudo29 ALERGIA AO TRIGO NÃO IGE MEDIADA Esta entidade engloba um grupo de quadros clínicos abordados num outro artigo pelo que não nos deteremos numa explicação alargada da mesma No entanto para obtermos um caráter comparativo optamos por men cionar brevemente alguns aspetos da enterocolite indu zida por proteínas EIP Os alimentos mais frequentemente implicados têm sido o leite de vaca soja arroz e aveia embora também existam casos descritos com vários outros alimentos nomeadamente o trigo30 3132 Ocorre geralmente em bebés ou crianças pequenas mas há casos reportados no adulto em geral relacionados com ingestão de marisco31 De um modo muito geral podemos afirmar que linfócitos T específicos de antigénio e produtores de citocinas levam a inflamação e alteração da arquitetura da mucosa intestinal Tipicamente manifesta se por vómitos repetitivos e profusos associados a letargia com início 2 4 horas após ingestão do alergénio implicado pode seguir se diarreia horas depois Pode apresentar se como uma emergência médica devido à importante desidratação e instabilidade hemodinâmica Diagnóstico Os testes cutâneos em picada e a determinação de IgE específica sérica são tipicamente negativos32 Alguns autores referem no entanto que um subgrupo de doentes acaba por apresentar testes cutâneos positivos ou IgE específica positi va no decorrer do tempo3133 O mecanismo desta alteração não é claro e são necessários mais trabalhos para determinar a prevalência da variante atípica IgE positiva da EIP Pode ser recomendada uma PPO mas esta considera se desnecessária se ocorrerem sintomas típicos em 24 horas após a ingestão alimentar particularmente se mais do que uma vez se não houver explicação alternativa para os sintomas e a criança se mantiver bem se o ali mento for eliminado da dieta31 OrientaçãoPrognóstico A evicção total do trigo é mandatória A avaliação da aquisição de tolerância é feita através de realização de PPO baseada em protocolos que diferem dos comuns para a patologia IgE mediada dado que o mecanismo imunológico é distinto Não existem ainda muitos dados sobre a resolução da EIP mas alguns autores referem que esta entidade resolve tipicamente por volta dos 6 anos31 ALERGIA AO TRIGO MISTA IGE MEDIADA NÃO IGE MEDIADA Este tipo de alergia é tratado em artigo específico pelo que não será desenvolvido nesta revisão A grande maioria destas respostas são caraterizadas por uma in filtração eosinofílica do tubo digestivo e são chamadas doenças eosinofílicas gastrointestinais O trigo pode igualmente ser o alergénio neste tipo de patologia eosinofílica relacionado com esofagite e gastrite eosinofílicas mas não com inflamação intestinal34 PATOLOGIA ASSOCIADA AO TRIGO ALERGIA IGE E NÃO IGE MEDIADA DOENÇA CELÍACA HIPERSENSIBILIDADE NÃO CELÍACA FODMAP FERMENTABLE OLIGOSACCHARIDES DISACCHARIDES MONOSACCHARIDES AND POLYOLS ARTIGO DE REVISÃO 180 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A DOENÇA CELÍACA Até aos últimos 10 20 anos a doença celíaca DC era considerada extremamente rara fora da Europa e quase completamente ignorada pelos profissionais de saúde se não coubesse na definição clássica quanto à idade de aparecimento e às manifestações clínicas A ideia clássica é a do desenvolvimento da doença celíaca durante os três primeiros anos de vida quando o cereal é introduzido na dieta Atualmente é uma patologia co mum em países predominantemente povoados por pes soas de origem europeia Europa América do Norte e do Sul e Austrália afetando 1 da população Têm sido reportados casos no Norte de África Médio Oriente e parte do continente asiático nestes últimos devido à substituição em parte do arroz por produtos contendo trigo A doença tem um segundo pico de incidência na terceira década de vida35 Um fenómeno interessante e origem de alguma per plexidade para os profissionais de saúde é que o núme ro de indivíduos que consomem uma dieta isenta de glúten parece superior ao número projetado de doentes diagnosticados com doença celíaca o que faz pensar numa possível vulgarização de diagnósticos autorre portados O glúten é o principal complexo proteico do trigo e tem proteínas que induzem reações de hipersensibilidade as gliadinas monoméricas e as gluteninas agregados proteicos com equivalentes na cevada e no centeio quanto mais próxima a relação taxonómica com o trigo maior a probabilidade de induzir a doença Não existe consenso quanto ao papel da aveia mas a avenina tam bém uma prolamina pode estar implicada A reação ao glúten é mediada por ativação de células T na mucosa gastrointestinal levando à indução de clones de auto anticorpos do tipo IgA e IgG dirigidos à transglu taminase tecidular tTG a tTG é uma enzima citoplas mática ubiquitária que pode ser libertada extracelular mente particularmente em resposta a lesão e stress tecidular Sabe se que um único fragmento de gliadina com 33 monómeros é o péptido mais imunogénico e que o mesmo é resistente à degradação enzimática pelo suco gástrico pancreático e péptidos da bordadura em esco va36 Pensa se que exista uma disfunção das células T como o principal fator responsável pela enteropatia37 Recentemente foi colocada a hipótese de determinados vírus intestinais reovírus induzirem uma resposta pro inflamatória a antigénios da dieta alterando a homeos tase imunológica e em particular potenciando proprie dades pró inflamatórias em locais onde a tolerância oral é induzida38 A predisposição genética tem um papel muito impor tante na doença celíaca e tem sido feito muito progresso na identificação dos genes envolvidos Sabe se que a doença celíaca está fortemente associada a genes de clas se II do MHC major complex of histocompatibility HLA DQ2 95 e HLA DQ8 localizados no cromossoma 6p21 a presença de HLA DQ2 ou DQ8 é necessária para o desenvolvimento da doença mas não suficiente per se e o risco estimado é de cerca de 4036 Manifestações clínicas O espetro clínico da doença celíaca é complexo mas deve ser levantada a hipótese da sua existência em in divíduos com qualquer das apresentações eou familia res de primeiro grau de pessoas com doença celíaca dor abdominal inexplicável ou sintomas gastrointestinais sintomas clássicos de diarreia crónica flatulência di ficuldade de crescimento fadiga prolongada perda de peso inexplicável úlceras orais graves ou persistentes défice de ferro vitamina B12 ou folato diabetes ou doença da tiroide de natureza autoimune síndrome do cólon irritável em adultos lesões cutâneas papulovesi culares e pruriginosas nos cotovelos joelhos nádegas Existem formas atípicas e formas silenciosas da doença descobertas ocasionalmente por despiste serológico A prevalência de DC é maior em indivíduos com his tória familiar da mesma doenças autoimunes défice de IgA algumas síndromes genéticas Down Turner Wil liam e especialmente diabetes do tipo I e tiroidite Fátima Ferreira Filipe Inácio 181 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A Diagnóstico O primeiro passo num diagnóstico correto é ter um elevado grau de suspeição e o conhecimento de que a doença celíaca se pode apresentar sob múltiplas formas Segundo Guandalini36 a percentagem de um diagnósti co nos EUA seria de 15 deixando 85 dos doentes não diagnosticados e expostos a potenciais riscos de complicação A determinação de anticorpos IgA antitransglutamina se anti tTG é o teste inicial recomendado com uma sen sibilidade de 98 e especificidade de 96 A IgA anti endomísio anti EMA tem especificidade de cerca de 100 e sensibilidade superior a 9039 Um nível elevado de anti tTG e anti EMA 10 vezes ou mais está quase sempre associado a uma enteropatia celíaca típica confirmada por biópsia e exame patológico do intestino delgado Nos indi víduos com défice de IgA não haverá níveis aumentados de IgA anti tTG ou anti EMA e têm que ser despistados usan do testes baseados na determinação de IgG37 O diagnóstico definitivo ainda se baseia na demonstra ção de alterações histológicas na mucosa do intestino del gado documentadas a partir de biopsias obtidas do duode no via endoscopia40 Existem recomendações da ESPGHN41 que sugerem a possibilidade de evitar biópsias duodenais e estabelecem a combinação de um haplotipo HLA consis tente um título positivo de IgA anti EMA e uma tTG ele vada em mais de 10 vezes o normal Guandalini et al referem que existe no entanto a possibilidade de um número subs tancial de doentes não ser diagnosticada36 Resumindo determinação de IgA sérica total e IgA anti tTG determinação de IgA anti EMA se anti tTG fraca mente positiva considerar IgG anti EMA IgG antigliadina ou IgG anti tTG se houver défice de IgA a confirmação é feita por exame histopatológico de biópsias do intestino delgado a mucosa está envol vida existindo atrofia ou ausência de vilosidades as criptas estão hiperplásicas e existe infiltração linfo plasmocitária na lâmina própria em crianças com idade inferior a 2 anos pode usar se como alterna tiva a determinação de IgA anti tTG combinada com a IgG antigliadina os anticorpos antigliadina pare cem ter uma sensibilidade superior nas crianças com idade inferior a 2 anos Alguns autores sugeriram um modelo de diagnóstico final simplificado doença42 por eles designado a regra dos 4 em 5 em que pelo menos 4 dos seguintes estão incluídos sintomas típicos de DC positividade de autoanticorpos IgA tTG séricos em alto título haplotipo HLA DQ2 eou HLA DQ8 enteropatia celíaca observada em biópsia do intes tino delgado resposta a dieta de evicção de glúten TerapêuticaOrientação É mandatória a exclusão total de produtos contendo glúten Os doentes com DC necessitam de evicção du rante toda a vida e sabe se que mesmo vestígios de glúten podem ser suficientes para induzir lesão na mucosa do intestino delgado É fundamental esclarecer os doentes quanto a alternativas que não contenham glúten leitura de rótulos grupos de apoio Alguns cereais indicados como alternativa são sorgo millet teff trigo sarraceno arroz selvagem quinoa Existem vários sites credenciados por exemplo wwweatrightorg Academy of Nutrition and Dietetics e httpwwwcureceliac diseaseorgliving with celiacresourcesjump start your gluten free diet ebook University of Chicago Celiac Disease Center A abordagem inicial de um doente com sintomas gas trointestinais autoatribuídos a dado alimento é muitas vezes feita em consulta de Imunoalergologia Deve referir se no entanto que a orientação de cada doente de acordo com os achados de screening é feita de acor do com o trabalho de equipas multidisciplinares que en PATOLOGIA ASSOCIADA AO TRIGO ALERGIA IGE E NÃO IGE MEDIADA DOENÇA CELÍACA HIPERSENSIBILIDADE NÃO CELÍACA FODMAP FERMENTABLE OLIGOSACCHARIDES DISACCHARIDES MONOSACCHARIDES AND POLYOLS ARTIGO DE REVISÃO 182 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A volvem especialidades como gastroenterologia nutrição e idealmente psicologia da saúde A doença celíaca é uma doença com morbilidade ex tensa associada défices de vitaminas minerais osteope nia anemia alteração do peso tumores como adeno carcinoma da orofaringe esófago pâncreas intestino delgado e cólon e linfomas Monitorizações regulares destes doentes são mandatórias DERMATITE HERPETIFORME DH Fazemos uma breve abordagem desta entidade porque apesar de não ser frequente podemos encontrá la na nos sa prática clínica Trata se de uma doença cutânea que se apresenta por papulovesículas que secam formando crostas intensamente pruriginosas e com sensação de queimadura associada a distribuição é simétrica caracteristicamente atingindo os cotovelos em 90 dos doentes mas também as nádegas joelhos couro cabeludo pescoço e tronco A idade média de apresentação é de 40 anos de idade A sua característica patognomónica é a existência de depósitos cutâneos de IgA demonstráveis por imuno fluorescência em zonas de pele não lesada Apenas 10 dos doentes têm sintomas gastrointes tinais e estes se existirem são geralmente ligeiros No entanto encontra se atrofia de vilosidades no intestino delgado em cerca de 70 dos doentes Existe também um padrão tipo celíaco de autoanticorpos no soro anti tTG anti EMA anti gliadina Diagnóstico Consiste em demonstração de IgA em padrão granular ou fibri lhar em depósitos cutâneos de pele não lesada por imunofluorescência em biópsia cutânea evidência serológica de auto imunidade tipo celíaca de acordo com as guidelines para o diagnóstico e tratamento da DH43 um diagnóstico de DH prova do é tomado como prova indireta da presença de lesão intestinal e a biópsia duodenal é desnecessária nos doentes com DH TerapêuticaOrientação Depois do estabelecimento do diagnóstico é recomen dada evicção de glúten Na maior parte dos casos as lesões desaparecem em 6 8 semanas Por vezes nos casos não respondedores pode ser necessário instituir terapêutica com dapsona a sulfapiridina é uma segunda opção A su plementação com zinco também mostrou alguma vantagem SENSIBILIDADE AO GLÚTEN SG NÃO ALÉRGICA E NÃO AUTOIMUNE Há casos de reações adversas desconforto gastroin testinal persistente a produtos contendo glúten nos quais não existem mecanismos alérgicos nem de auto imunidade Alguns indivíduos referem melhoria quando iniciam uma dieta isenta do mesmo Embora os sintomas de SG possam ser semelhantes aos relacionados com a doença celíaca neste caso não existem autoanticorpos específicos ou lesão do intestino delgado Já em 1978 o termo sensibilidade não celíaca ao glúten tinha sido liga do a um caso clínico que descreveu a resolução de sin tomas gastrointestinais num doente excluída doença celíaca com a adoção de uma dieta isenta de glúten44 A SG não pode ser distinguida clinicamente da DC dado que os sintomas podem ser comuns dor abdominal 68 e diarreia 33 Deve referir se porém que na SG existem com frequência sintomas extraintestinais como alterações do humor 22 rash 40 cefaleias 35 dor muscular dor articular fadiga crónica 33 e eventualmente perda de peso37 Para além do glúten outros componentes dos cereais foram propostos como indutores dos sintomas os fru tanos explicam sintomas intestinais mas não outros e os inibidores da α amilasetripsina ATI Quer o glúten quer os ATI ativam o sistema imune inato e adaptativo Fátima Ferreira Filipe Inácio 183 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A Habitualmente os sintomas gastrointestinais iniciam se horas a dias após a ingestão de produtos com trigo na sua composição Tem havido tentativas de explicação do mecanismo por detrás desta entidade Os ATI protegem a planta do cereal de pragas e parasitas inibindo as suas enzimas di gestivas A criação de espécies de trigo que são cada vez mais resistentes levou ao aumento de ATI nas culturas Os ATI resistem à degradação proteolítica no intestino humano e são potentes ativadores de células do sistema imune inato incluindo células dendríticas monócitos e macrófagos através da estimulação do toll like receptor 4 TLR 445 A ativação do TLR 4 induz a libertação de vá rias citocinas pró inflamatórias e quimiocinas iniciando a resposta inflamatória A subsequente potenciação de rea ções imunológicas adaptativas pela migração de células dendríticas para os gânglios linfáticos mesentéricos e o contacto com células T já estimuladas poderia concorrer para agravar a inflamação em locais extraintestinais Atualmente não existem estudos que comparem di retamente o trigo moderno enriquecido em ATI com culturas antigas que contenham baixos níveis de ATI para suportar o papel destes na SG46 Diagnóstico Atualmente o diagnóstico é de exclusão TerapêuticaOrientação A dieta de evicção posteriormente seguida de uma prova de reintrodução em modelo aberto reintrodução monitorizada de alimentos contendo glúten são os mé todos usados para aferir a melhoriadesaparecimento de sintomas com a eliminação do glúten da dieta esta abor dagem tem no entanto pouca especificidade e tem o risco do efeito placebo relacionado com a eliminação do glúten da dieta na perceção da melhoria dos sintomas A adoção de uma dieta sem glúten poderá levar à redução do consumo de fibra de cereal ou grão total afetando o risco cardiovascular47 e não deveria ser en corajada a não ser no caso de doença celíaca46 FODMAP FERMENTABLE OLIGOSSACCHARIDES DISACCHARIDES MONOSACCHARIDES AND POLYOLS Os FODMAP são um grupo alargado de açúcares constituintes de vários alimentos laticínios específicos frutas vegetais trigo e outros grãos O trigo e outros cereais aveia cevada contêm FODMAP que pertencem ao grupo dos frutanos e que são fracamente absorvidos Estes açúcares são de pequena dimensão e têm um efeito osmótico no intestino resultando num aumento do aporte de água ao longo do mesmo Continuam o seu percurso até ao intestino grosso onde são fermentados por bactérias produzindo se gás no processo A produção de gás pode levar a flatulência distensão abdominal desconforto e dor abdominal A combinação de gás no intestino grosso adicionado ao maior volume de água pode alterar a motili dade intestinal levando a diarreia ou obstipação O trigo contribui com a maior parte dos frutanos ingeridos O glúten conjunto de proteínas no grão de trigo não pode ser classificado como FODMAP apesar disso os produtos isentos de glúten parecem ter algum benefício em indivíduos com sensibilidade a FODMAP uma vez que estes produtos alimentares sem glúten têm também quase sempre quantidades muito reduzidas de frutanos e oligossacáridos Os FODMAP não absorvidos como no caso dos frutanos e poliois são tanto mais indutores de sintomas PATOLOGIA ASSOCIADA AO TRIGO ALERGIA IGE E NÃO IGE MEDIADA DOENÇA CELÍACA HIPERSENSIBILIDADE NÃO CELÍACA FODMAP FERMENTABLE OLIGOSACCHARIDES DISACCHARIDES MONOSACCHARIDES AND POLYOLS ARTIGO DE REVISÃO Quadro 2 Tipos de FODMAP Fermentáveis Oligossacáridos Frutanos e galato oligossacáridos GOS Dissacáridos Lactose Monossacáridos Frutose E Poliões Sorbitol manitol maltitol xilitol isomalte 184 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A quanto mais sensível for o intestino por exemplo indi víduos com síndrome do cólon irritável tenderão a ser mais sintomáticos Em estudos recentes48 conclui se que são os frutanos em vez do glúten que induzem os sintomas em doentes com sensibilidade não celíaca ao glúten autorreportada Diagnóstico O diagnóstico de intolerância a FODMAP é clínico No caso da frutose lactose e sorbitol pode ser possível realizar um teste de quantificação do hidrogénio ou ureia no ar exalado TerapêuticaOrientação É essencial estabelecer uma estratégia e um plano dietético Deve ser consultado um nutricionista com ex periência na área para orientar um plano alimentar asse gurando que os alimentos proibidos são substituídos por alternativas viáveis e só e apenas por períodos de 2 8 semanas até os sintomas desaparecerem Posteriormen te será feita uma reintrodução gradual É importante não esquecer que os FODMAP têm um efeito de prebiótico natural isto é estimulam o cresci mento de uma flora saudável no tubo digestivo como bifidobactérias As consequências a longo prazo de uma dieta baixa em FODMAP tem que ser considerada CONCLUSÃO Torna se cada vez mais claro que as reações adversas ao trigoglúten não são limitadas às mais conhecidas en tidades clínicas como a alergia IgE mediada responsável por quadros clínicos caraterísticos de instalação rápida e por vezes com risco de vida ou à tão atualmente discutida doença celíaca Na realidade existe um espetro de patologias associadas ao consumo deste cereal nos quais mecanismos não IgE mediados eventuais mecanis mos de ativação da imunidade inata ou até mecanismos relacionados com as propriedades físicas e químicas dos açúcares alimentares se encontram envolvidos A elevada prevalência e o leque alargado de reações levantam a questão do porquê destas proteínas serem sensibilizantes para tantos indivíduos Uma explicação possível é a seleção de variedades de trigo com alto teor de glúten desde que se conhece a sua utilização há 10 000 anos por razões essencialmente tecnológicas Tem sido também levantada a hipótese de que espécies genetica Fátima Ferreira Filipe Inácio Quadro 3 Exemplos de alguns alimentos contendo FODMAP Excesso de frutose Frutanos Lactose GOS Poliois Alcachofra espargos Alcachofra alho cebola chicória Leite e leite condensado sobremesas com leite Leguminosas Maçã alperce mirtilo lichia nectarina pêssego pêra ameixa Figo Melancia nectarina Iogurte Pistáchio caju Couve flor Maçã manga melancia pêra Trigo cevada centeio Queijo não maduro ricotta cottage mascarpone Cogumelos Sumos de fruta Gelado Isomalte 953 maltitol 965 manitol 421 sorbitol 420 xilitol 967 Mel 185 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A mente modificadas possam ter se tornado mais alergéni cassensibilizantes Para além disso o trigoglúten é um dos mais abundantes e largamente disseminados componentes da dieta para grande número de populações especialmen te de origem europeia A sua introdução cada vez mais ampla nos mercados africanos do Médio Oriente e asiá ticos tem sido acompanhada por um número cada vez maior de referências essencialmente de doença celíaca De um ponto de vista holístico pensemos também no efeito que os hidratos de carbono HC referimo nos neste caso aos contidos nos cereais mais precisamente no trigo têm no comportamento afetivo dos indivíduos São conhecidos os mecanismos pelos quais os HC açú cares grãos amido funcionam como uma ignição para serem comidos repetidamente esse craving é mediado através do centro de prazerrecompensa no cérebro tam bém estimulado por outras substâncias aditivas o açúcar estimula a libertação de dopamina que induz uma sensação de intenso prazer que o cérebro quer repetir Uma outra explicação é a metabólica que se relaciona com o índice glicémico particularmente elevado de grãos digeríveis e amido ou de açúcares como a sucrose ou a frutose em quantidades elevadas Se ingerirmos alimentos com ele vado índice glicémico induzimos picos de insulina se o nível de insulina subir o organismo limita a utilização de gorduras como fonte de energia mantida e passa a utilizar os HC mas quanto mais insulina libertamos mais de sejamos açúcares A modificação da vida de relação do ser humano a modificação do tempo na vida do ser humano não terá também a ver com aumentos de consu mo de HC e consequente aumento de patologias Concluímos também que se mantém cada vez mais necessária a qualidade da atenção que prestamos ao nos so doente A atenção ajuda nos a seguir pistas no diag nóstico e permite nos também uma interpretação pro funda associadas à narrativa de doença do nosso doente Só assim conseguiremos colocar os diagnósticos diferen ciais que se impõem e ver mais além É necessário sem cair num paradoxo conhecer bem os diagnósticos conhecer bem o doente valorizar as suas queixas para além do que pode parecer imediatamente percetível É a queixa somática É o consumo de cereal em excesso feito num contexto de compensação emo cional mas ter sempre presente que as modas e os rótulos enviesam julgamentos e que o se não tem glú ten deve fazer bem deve ser clarificado É nosso dever proceder à tantas vezes difícil tarefa de desmistificar crenças nas quais os doentes acreditam As crenças condicionam o seu estilo de vida a sua eco nomia e em última análise a sua própria liberdade MENSAGEM PARA O DOENTE O trigo tem na sua composição proteínas e açúcares com funções importantes para o nosso organismo mas que por vezes se associam a doenças Se expe rimentar sintomas de desconforto quando consome produtos alimentares com trigo consulte o seu mé dico Não faça o seu autodiagnóstico em alguns casos a alteração da dieta feita por si pode inviabilizar um diagnóstico Financiamento Nenhum Declaração de conflito de interesses Nenhum REFERÊNCIAS 1 Berinand MC Sampson HA Food allergy an enigmatic epidemic Trends in Immunology 201334390 7 2 Sicherer SH Sampson HA Food allergy Epidemiology patho genesis diagnosis J Allergy Clin Immunol 2014133291 307 3 Herman EM Genetically modified soybeans and food allergies J Exp Bot 2003541317 9 4 Marisha Sharingknowlwdge SarMal Jen Moreau Cereal grains the structure and uses of wheat ScienceAidnet httpsscienceaid netEconomicBotany 5 Szajewska H Shamir R Mearin L Ribes Koninckx C Catassi C Domellof M et al Gluten introduction risk of celiac disease A position paper by the European society for pediatric gastroen terology hepatology and nutition J Pediatr Gastroentero Nutr 201662507 13 6 Longo G Berti I Burks AW Krauss B Brabie E IgE mediates food allergy in children Lancet 20133821656 64 PATOLOGIA ASSOCIADA AO TRIGO ALERGIA IGE E NÃO IGE MEDIADA DOENÇA CELÍACA HIPERSENSIBILIDADE NÃO CELÍACA FODMAP FERMENTABLE OLIGOSACCHARIDES DISACCHARIDES MONOSACCHARIDES AND POLYOLS ARTIGO DE REVISÃO 186 R E V I S T A P O R T U G U E S A D E I M U N O A L E R G O L O G I A 7 Nwaru BI Hickstein L Panesar SS Roberts G Muraro A Sheikh A on behalf of the EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guide lines Group Prevalence of common food allergies in Europe In Muraro A Roberts G editors Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines 1st ed European Academy of Allergy and Clinical Immunology EAACI Zurich Switzerland 201423 45 8 Zuidermeer L Goldhahn K Rona RJ et al The prevalence of food plant food allergies a systematic review J Allergy Clin Im munol 20081211210 8 9 Kotaniemi Syrjanen A Palosuo K Jartti T Kuitunen M Pelkonen AS Makelaa MJ The prognosis of wheat hypersensitivity in chil dren Pediatr Allergy Immunol 201021e421 e8 10 Czaja Bulsa G Bulsa M What do we know about IgE mediated wheat allergy in children Nutrients 2017935 11 Czaja Bulsa G Bulsa M The natural history of IgE mediated wheat allergy in children with dominant gastrointestinal symptoms Al lergy Asthma Clin Immunol 20141012 12 Mansouri M Pourpak Z Mozafari H Abdollah Gorji F Shokouhi Shoormasti R Follow up of the wheat allergy in children conse quences and outgrowing the allergy Iran J Allergy Asthma Im munol 201211157 63 13 Christensen MJ Eller E Mortz CH Bindslev Jensen C Patterns of suspected wheat related allergy A retrospective single centre case note review in 156 patients Clin Trans Allergy 2014439 14 Cianferoni A Khullar K Saltzman R Fiedler J Garrett JP Naimi DR et al Oral food challenge to wheat a near fatal anaphylaxis and review of 93 food challenges in children World Allergy Or gan J 2013614 15 Tatham AS Shewry PR Allergens in wheat and related cereals Clin Exp Allergy 2008381721 6 16 Allergen Nomenclature WHOInternational Union of Immuno logical Societies Allergen Nomenclature Sub Committee Allergen Nomenclature Available onlinewwwallergenorg 17 Ebisawa M Shibata R Sato S Borres MP Ito K Clinical utility of IgE 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