Imunologia Básica: Primeira Linha de Defesa do Organismo

Profa Dra Pollyana Melo UNIDADE II Imunologia Básica Primeira linha de defesa do organismo É rápida e não é específica Ela é constituída por Resposta inflamatória Barreiras naturais do organismo Sistema do complemento Resposta imune inata Entre as barreiras naturais do organismo temos a pele as mucosas como os revestimentos das vias respiratórias e do intestino o aparelho geniturinário o pH ácido do estômago etc De acordo com a sua natureza elas são classificadas em barreiras mecânicas químicas biológicas Barreiras naturais do organismo Fonte adaptado de httpswww3tres3comptartigossistema imunitarioeimunidadenoporcoapele11392 Queratinocitos Bactéria comensal Estrato córneo Estrato lúcido Estrato granuloso Estrato espinoso Estrato basal Derme Camada subepidérmica Epiderme Célula de Langerhans Linfócito T citotóxico Célula dendrítica plasmocítica Célula Natural Killer Fibroblasto Linfócito Monócito Mastócito Célula dendrítica dérmica Caso as barreiras naturais não tenham sido suficientes para conter a entrada do patógeno os leucócitos entram em ação A linha de defesa inicial mediada por essas células é caracterizada por uma resposta generalizada e constituída por mecanismos de defesa que já fazem parte do repertório celular do nosso organismo mesmo antes do estabelecimento de uma infecção Fazem parte da resposta inflamatória Histamina Serotonina Citocinas e eicosanoides Com o intuito de promover o reparo tecidual Inflamação É uma resposta de natureza protetora aos tecidos Pode ser ocasionada por microrganismos corpo estranho destruição tecidual reação autoimune e até mesmo pela presença de cristais precipitados Além dos sinais clássicos que aparecem no local da lesão podem ocorrer manifestações sistêmicas como a febre Elas são decorrentes da ação de mediadores químicos citocinas e prostaglandinas sobre o sistema nervoso central Aspectos fisiológicos da inflamação Fonte httpswwwslideservecomsharonafarmacologiaantiinflamatriosnoesterides Agente inflamatório Fenômenos irritativos Fenômenos vasculares Fenômenos exsudativos Fenômenos resolutivos Fenômenos reparativos Fenômenos alterativos Mediadores Calor Rubor Dor Tumor Sinais cardinais Inflamação crônica Inflamação Cura por reabsorção do exsudato e regeneração Cura por cicatrização Fonte adaptado de livrotexto Inflamação aguda Fonte adaptado de httpswwwstudocucompt brdocumentuniversidadede cuiabapatologia geralresumos7inflamacao agudaresumopatologia geral7171171view NORMAL Matriz extracelular Arteríola Linfócito ou macrófago residente eventual Vênula INFLAMADO Edema expande a matriz extracelular Depósito de fibrina e outras proteínas plasmáticas Emigração de leucócitos 2 3 Dilatação arteriolar Dilatação venular Expansão do leito capilar Aumento do fluxo sanguíneo Fonte adaptado de httpwwwprofbiocombraulasinunologia1aula08pdf Macrófago Fibroblasto Mastócito CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO Músculo liso VASOS Endotélio Membrana basal MATRIZ DO TECIDO CONJUNTIVO Fibras elásticas Fibras colágenas Proteoglicanos Leucócito polimorfonuclear Linfócito Plaquetas Monócitos Fatores da coagulação cininogênios e componentes do complemento Eosinófilo Basófilo 1 A inflamação crônica e aquela na qual devido a persistência do agente causador a resposta inflamatória se mantém por mais tempo Alguns exemplos que desencadeiam o processo de inflamação crônica são Falha na eliminação de um patógeno Exposição a agentes químicos como o tabagismo Reações autoimunes Pode ser inespecífica ou granulomatosa Inflamação crônica Fonte adaptado de httpswwwresearchgatenetfigureThe granulomacompositioninsomeparasitic diseasesaGAEwelldevelopedgranuloma withfig1343629298 Acanthamoeba spp T gondii Leishmania spp T solium S mansoni egg Multinucleated giant cell Macrophage Epithelioid macrophage Plasma cell Collagen Lipid vacuole Fibroblast Neutrophil Eosinophil Fibrin Apoptotic macrophage Dendritic cell T cell B cell Os sinais cardinais da inflamação são calor rubor tumor dor e perda de função tecidual Como a ocorrência desses sinais permite que o tecido que está sofrendo uma injúria evolua para um reparo tecidual Interatividade Os sinais cardinais da inflamação são calor rubor tumor dor e perda de função tecidual Como a ocorrência desses sinais permite que o tecido que está sofrendo uma injúria evolua para um reparo tecidual Tanto as alterações vasculares como as alterações celulares da inflamação em conjunto atuam para que no local da injúria cheguem células de defesa e mediadores químicos suficientes o que irá garantir que o agente agressor seja eliminado e com a presença de células como endoteliais que secretam fatores de crescimento e as fibras de colágeno o tecido poderá se recuperar com o reparo tecidual porém em alguns casos quando o processo inflamatório for longo poderá haver a perda da função tecidual com a formação de tecido cicatricial Resposta O sistema complemento é um componente da imunidade inata que também atua na imunidade adaptativa O sistema complemento é formado por um conjunto de aproximadamente 30 proteínas encontradas no soro ou aderidas à superfície de algumas células Elas interagem entre si formando uma cascata enzimática o que resulta na eliminação do antígeno e na geração de resposta inflamatória A ativação do sistema complemento pode se dar por três vias distintas Via clássica a primeira via a ser descrita depende de anticorpos para a sua ativação Via alternativa não depende de anticorpos para ser ativada Via das lectinas similar à via clássica mas não depende de anticorpos São os componentes as proteínas C1p C1r C1s C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 e C9 Sistema do complemento Nomenclaturas usadas para as proteínas do sistema São numeradas de acordo com o descobrimento Síntese hepática ou em células como macrófagos e células epiteliais Quando clivada a porção b é a menor e a maior O uso da letra i representa inativação Clivagem de C3 C3 C3a C3b Fonte adaptado de livrotexto A via alternativa do sistema complemento se ativa diretamente na superfície de muitos patógenos Não depende de anticorpo Via alternativa do sistema do complemento Fonte adaptado de httpscanalcecierj edubrrecurso8346 C3 C3b C3a iC3b C3b inativo célula do hospedeiro Superfície do microrganismo Fator D C3b B Bb Ba Estabilizada por C3b properdina C3 C3 C3 C3 C5 C5a C5 convertase C3 convertase Superfície do microrganismo C3b C3b C3b C3b C5b Bb C3a C3b C3b C3b C3b Via clássica do sistema do complemento Fonte adaptado de httpscanalcecierjedub rrecurso8348 C3a C3 C3 C3 C3b C3b C3b C3b C1q C1 C1s C1r Haste Cabeça 1 2 3 4 Imunocomplexo C4 C4b C4b C4a C2a C4b C4b C3b C3b C3b C2a 5 6 7 C2b C3 convertase C5 convertase C5 C5b C5a Via das lectinas do sistema do complemento Fonte httpscanalcecierje dubrrecurso8351 A consequência biológica da ativação da via terminal ou lítica do sistema complemento é a lise da célulaalvo que pode ser uma bactéria um protozoário um vírus uma célula infectada por parasitas intracelulares etc As C5 convertases geradas pelas vias alternativa clássica e lectina iniciam a etapa final da ativação do sistema complemento pela clivagem do componente C5 o que gera os fragmentos C5a e C5b Via terminal do sistema do complemento Fonte httpscanalcecierjedubrrecurso8347 Receptores para os produtos do complemento Fonte adaptado de OLIVEIRA Lílian M G Bahia KANASHIRO Milton M Imunologia v 1 Rio de Janeiro Fundação CECIERJ 2010 Receptor Principais células Ligantes e principais funções biológicas C1qRp Células mieloides células endoteliais e plaquetas C1q e MBL Participa da fagocitose de partículas ou de restos celulares opsonizados por C1q e MBL C3aR Neutrófilos monócitos eosinófilos astrócitos neurônios e células da glia C3a Participa da degranulação de mastócitos e basófilos C5aR Granulócitos monócitos mastócitos células endoteliais epiteliais e da glia C5a Participa da quimiotaxia da liberação de histamina geração de radicais de O2 reativo e do aumento da expressão de moléculas de adesão CR1 Hemácias linfócitos B polimorfonucleares monócitos células foliculares dendríticas C3b C4b e com menor afinidade para iC3b Promove a fagocitose de partículas opsonizadas por esses fragmentos Participa da remoção de imunocomplexos na circulação Cofator do fator I na clivagem de C3b em iC3b e C3f e também na clivagem de iC3b em C3c e C3d Além disso acelera o decaimento funcional das C3 e C5 convertases da via clássica CR2 Linfócitos B maduros e células foliculares dendríticas C3dg C3d iC3b Participa na ativação do linfócito B e na produção de anticorpos CR4 Neutrófilos monócitos e macrófagos iC3b Participa da fagocitose e medeia a adesão de neutrófilos e eosinófilos ao endotélio Opsonização e fagocitose Resposta inflamatória Lise microbiana mediada pelo complemento Outras remover complexos imunes Função biológica do sistema do complemento No caso de uma infecção bacteriana como o sistema do complemento irá agir para colaborar com a eliminação do patógeno Interatividade No caso de uma infecção bacteriana como o sistema do complemento irá agir para colaborar com a eliminação do patógeno O sistema do complemento irá formar um complexo de ataque à membrana MAC na superfície do patógeno independente da forma de ativação do complemento vias alternativa clássica ou lectina Com isso a célula do microrganismo irá romper morrendo Além disso o complemento ainda participa com funções de opsonização e fagocitose entre outras Resposta A imunidade adaptativa ou específica desenvolvese ao longo da vida em função das características particulares de cada patógeno que entra em contato com o organismo É necessário que haja uma exposição ao antígeno Destacamse os linfócitos T imunidade celular TCD4 auxiliar ou helper TCD8 citotóxico Treg regulador linfócitos B imunidade humoral Resposta imune adquirida Ontogênese dos linfócitos Célulapluripotente Progenitor linfoide Precursor da célula T CLI PróB B folicular B zona marginal PróT B1 Tαβ Tγβ Célulatronco Prólinfócito Prélinfócito Linfócito imaturo Órgão gerador Órgão periférico Linfócito maduro Fonte adaptado de livrotexto Na medula óssea as células B amadurecem associadas intimamente às células reticulares do estroma encontradas junto com o endósteo e associadas ao seio central Essas células são chamadas de células reticulares adventícias e apresentam características mistas com semelhança aos fibroblastos células endoteliais e miofibroblastos e são capazes de sustentar a diferenciação das células B por meio da produção de IL7 Rearranjo VDJ com a síntese de uma cadeia Igα e Igβ com a síntese da cadeia μ o préBCR Duas cadeias μ pareiam e formam o BCR Mais de 75 dos linfócitos B que amadurecem na medula não irão atingir a corrente sanguínea Ontogênese dos linfócitos B Ontogênese dos linfócitos B Fonte adaptado de httpsdocplayercombr164490077Ontogeniaeativacaodelinfocitoshtml Reconhecimento do antígeno Células T auxiliares outros estímulos Proliferação e diferenciação da célula B Proliferação Célula B imatura IgM IgD Antígeno Célula B ativada Célula B expressora de IgG Célula B expressora de Ig de alta afinidade Plasmócito IgM IgG IgG de alta afinidade Secreção de anticorpo Troca de isotipo Maturação da afinidade Célula B de memória Moléculas acessórias e função efetora de linfócito B Fonte adaptado de httpwwwprofbiocombraulasinunologia1aula05pdf Antígeno BCR BCR Célula B Célula TCD4 IL245 MHC II Peptídeo TCR Molécula Função BCR IGM ou IGD Receptor do antígeno CD79a e CD79b ou IGA e IGB Transdução de sinal CD19 CD21 CD81 Aumentam o sinal da transdução para ativação da célula B MHC CLASSE II Apresenta antígenos para o linfócito T CD4 CD40 Troca de classe do anticorpo CD21 Ativação da célula B e ligação do componente C3d do sistema complemento CD32 Receptor Fc da IgG sinal negativo Fonte adaptado de livrotexto É no timo que ocorrem o desenvolvimento e a maturação dos linfócitos T Esse processo ocorre durante toda a vida mas é reduzido significativamente após a puberdade em um processo conhecido como involução tímica As células linfoides ou timócitos são precursoras dos linfócitos T e estão na região do córtex do timo Na região medular desse órgão essas células estão na forma mais madura Tanto no córtex como na medula do timo os progenitores das células T passam por processos de proliferação e diferenciação que levam à geração de células T maduras por meio de um gradiente corticomedular de migração Ontogênese dos linfócitos T Somente 5 dos linfócitos T irão para a corrente sanguínea No processo de seleção negativa todas as células que se ligarem com alta avidez em um antígeno no timo irão sofrer apoptose seleção negativa Amadurecimento e diferenciação dos linfócitos T Fonte adaptado de Estudo da expressão de ligantes e receptores de matriz extracelular nas células endoteliais tímicas e sua participação na migração docplayercombr Timócito Epitélio subcapsular Complexo tímico nurse Célula epitelial corticalll Célula medular epitelial Macrófago Célula dendrítica Fibroblasto CD4 CD8 CD4 CD8 CD4 CD8 CD4 CD8 Funções efetoras do linfócito T Fonte httpsdocplayercombr164490077 Ontogeniaeativacaode linfocitoshtml Qual é a razão da eliminação por apoptose da maioria das células T e células B durante o processo de síntese diferenciação e amadurecimento dos linfócitos nos órgãos linfoides primários Interatividade Qual é a razão da eliminação por apoptose da maioria das células T e células B durante o processo de síntese diferenciação e amadurecimento dos linfócitos nos órgãos linfoides primários As células T e B irão passar por um processo de seleção No caso de seleção negativa significa que essas células durante a sua ontogênese não sintetizaram um receptor BCR ou TCR viável ou funcional ou ainda que essas células possuem receptores com alta avidez de reconhecimento de antígenos próprios Nesses casos as células devem ser destruídas evitando a ocorrência da autorreatividade Apenas células que reconhecem fracamente antígenos próprios passarão pela seleção positiva podendo ir para os órgãos linfoides secundários para realizar vigilância imunológica Resposta A importância do MHC foi originalmente reconhecida e descrita em estudos com camundongos nos quais se observou que havia rejeição de tecidos transplantados entre membros de uma mesma espécie Essa rejeição se deve a diferenças no complexo MHC entre indivíduos O MHC é o sistema gênico mais polimórfico na população o que faz com que seja pouco provável que dois indivíduos expressem grupos de moléculas MHC idênticas A expressão de diferentes moléculas de MHC na superfície das células permite a interação com os linfócitos T o que possibilita a apresentação de antígenos O principal locus gênico do complexo principal de histocompatibilidade é composto por mais de 100 diferentes genes A região no cromossomo 6 onde estão localizados os genes do MHC humano já foi caracterizada e os genes do complexo MHC são herdados como uma unidade Complexo principal de histocompatibilidade Nos humanos a molécula do MHC classe I é resultado do produto de três genes que expressam os produtos HLAA HLAB e HLAC na superfície da célula Cada gene para as moléculas de MHC classe I codifica para uma glicoproteína transmembrana de peso molecular de 45kDa nomeada de cadeia pesada que apresenta três domínios α1 α2 e α3 Essas moleculas são expressas na superfície de uma celula e associadas de forma não covalente com a β2microglobulina que apresenta semelhança com os anticorpos Molécula MHCClasse I Fonte adaptado de httpwwwuspbrgmabdiscip zab1304aula13pdf Class I MHC Peptidebinding cleft Peptide α1 α2 α1 α2 α3 α3 N N β2m β2 microglobulin C C Transmembrane region Disulfide bond Ig domain Os produtos dos genes da classe II do MHC estão localizados na região HLAD que apresenta cerca de 1000 kb de DNA Esses genes codificam pelo menos seis cadeias α e dez cadeias β que irão constituir três moleculas de superfície HLADP HLADQ e HLADR cada uma delas constituída de duas cadeias uma α e uma β sempre aos pares Os genes das moleculas classe II do MHC codificam duas cadeias α e β com pesos moleculares entre 30 e 34kDa e 26 e 29kDa respectivamente Assim como as moléculas de classe I são glicoproteínas transmembranares com caudas citoplasmáticas hidrofílicas e domínios semelhantes as imunoglobulinas Os seus domínios são nomeados α1 e α2 e β1 e β2 Molécula MHCClasse II Fonte adaptado de httpwwwuspbrzzabdiscipz ab1304aula13pdf MHC de Classe II Fenda de ligação de peptídeo Peptídeo α1 α2 α1 α2 N N β2 β1 C C Ponte de dissulfeto Domínio Ig Região transmembrana β2 β1 MHC Classe I Ligase ao linfócito TCD8 Antígeno de fonte endógena Presente em todas as células nucleadas MHC Classe II Ligase ao linfócito TCD4 Antígeno de fonte exógena Presente nas células apresentadoras de antígenos Interação MHC com linfócitos T Fonte PARHAM P Imunne System 4 ed Garland Science 2009 Processamento de antígenos endógenos Fonte adaptado de ABBAS A K LICHTMAN A H PILAI S Imunologia celular e molecular 7 ed Rio de Janeiro Elsevier 2012 Micróbio citosólico Proteína microbiana Peptídeos no citosol Proteína desdobrada MHC classe I RE Via do MHC classe I Captação do antígeno Processamento do antígeno Biossíntese do MHC Associação peptídeoMHC Vesícula endocítica Endocitose do micróbio extracelular Cadeia invariável Ii RE MHC classe II Via do MHC classe II CTL CD8 Célula T CD4 A sinapse imunológica para que aconteça a ativação do linfócito T além da ligação da molécula do MHC com o TCR a ligação da molécula é coestimulada ao TCD4 Os coestimuladores mais potentes são as proteínas B7 membros de uma superfamília de imunoglobulinas que inclui B71 CD80 e B72 CD86 Os receptores B7 fazem ligação com o CD28 ou com o seu homólogo CTLA4 CD152 Já quando o CTLA4 se ligar ao B7 com maior afinidade em relação ao CD28 ocorrerá a inibição das células T Apresentação de antígenos e coestimuladores Fonte adaptado de httpswwwmicrobiologybook orgPortugueseimmunoport chapter10htm Linfócito T CD2 LFA1 TCR CD28 CD4 ICAM1 Class II MHC B71B72 CD80CD86 Célula apresentadora de antígeno LFA3 Agora que o conteúdo já foi ministrado para você não deixe de responder à atividade proposta no chat A atividade é essencial para ajudálo na fixação do conteúdo Bons estudos Convite à participação do chat