Reconhecimento Captura e Processamento de Antígenos

Os anticorpos, ou imunoglobulinas, representam uma família de glicoproteínas relacionadas estruturalmente, produzidas pelos linfócitos B, ligadas a membrana ou secretadas. Os anticorpos ligados a membrana funcionam como receptores que são os intermediários na ativação das células B pelos antígenos. Os anticorpos secretados agem como mediadores da imunidade humoral específica, desempenhando vários mecanismos efetores que servem para eliminar os antígenos ligados.\n\nAs regiões de ligação de antígenos das moléculas de anticorpos variam muito e uma pessoa produz até 10⁶ tipos diferentes de anticorpos, cada um com uma especificidade antígenica distinta.\n\nTodos os anticorpos têm uma estrutura central simétrica comum composta de duas cadeias pesadas idênticas unidas por ligações covalentes e duas cadeias leves idênticas, cada uma ligada a uma cadeia pesada. Cada cadeia possui pelo menos dois domínios Ig debrados, independentes, com cerca de 110 aminoácidos contendo sequências conservadas e pontes de dissulfeto entre as cadeias.\n\nOs domínios N-terminal das cadeias leves e pesadas formam as regiões V dos anticorpos, que diferem entre os anticorpos de diferentes especificidades. Cada região variável das cadeias leves e pesadas contém três regiões hipervariáveis separadas por cerca de 10 aminoácidos que são nomeadas espacialmente para formar o sítio de ligação de antígenos da molécula de anticorpo. IgG secreta\n\nCadena pesada\nSítio de ligação ao antígeno\nN\nDobrada\n\nCadena leve\nSítio de ligação ao antígeno\nC\n\nCadena leve\nRegião Fab\n\nSítio de ligação ao componente receptor de Fc\n\nCauda\nPonte de disulfeto\n\nEstrutura cristalina da IgG secretada\n\nIgM de membrana\n\nSítio de ligação ao antígeno\nN\n\nMembrana plasmática do infecção\n\nC\n\nC1\n\nC2\n\nC3 Os anticorpos são classificados em diferentes isotipos e subtipos com base nas diferenças nas regiões C das cadeias pesadas, que consistem em três ou quatro domínios constante da imunoglobulina, e essas classes e subclasses possuem propriedades funcionais diferentes. As classes de anticorpos são denominadas IgM, IgD, IgG, IgE e IgA. As duas cadeias leves formam uma única molécula de Ig (Imunoglobulina) são do mesmo isotipos, k ou g, que diferem em seu índice domínio constante (C).\n\nA maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pelas regiões constantes das cadeias pesadas, mas essas funções são desencaadeadas pela ligação dos antígenos a sítios de ligação na região variável espacialmente distantes.\n\nOs antígenos são substâncias ligadas especificamente pelos anticorpos e pelos receptores de antígenos das células T. Os antígenos que se ligam a anticorpos pertencem a uma grande variedade de moléculas biológicas, incluindo os açúcares, lipídios, carboidratos, proteínas e ácidos nucleicos. Por outro lado, os receptores de antígenos das células T só reconhecem peptídeos.\n\nAntígenos macromoleculares contêm múltiplos epitopos, ou determinantes, e cada qual pode ser reconhecido por um anticorpo. Epitopos lineares de antígenos proteicos podem ser. formados por uma sequência de aminoácidos, enquanto determinantes conformacionais podem ser formados pela dobra de uma cadeia polipeptídica. A afinidade da interação entre o sítio de combinação de um anticorpo e um único epítopo é medida pela constante de dissociação (Kd). Antígenos polivalentes contêm vários epítopos idênticos aos quais moléculas idênticas de anticorpos podem se ligar. Os anticorpos podem se ligar a dois ou, no caso da IgM, até a 10 epítopos idênticos simultaneamente, levando a uma maior atividade da interação antígeno-anticorpo. As concentrações relativas de antígenos polivalentes e anticorpos podem favorecer a formação de complexos imunes que podem se depositar nos tecidos e causar danos. A ligação do anticorpo ao antígeno pode ser altamente específica, distinguindo pequenas diferenças na estrutura química, mas podem ocorrer reações cruzadas nas quais pelo menos dois antígenos podem ser ligados pelo mesmo anticorpo. Podem ocorrer várias mudanças na estrutura dos anticorpos fabricados por um clone de células B no decorrer de uma resposta imunológica. As células B inicialmente produzem apenas Igs ligadas à membrana, mas mudanças na porção carboxiterminal da molécula de anticorpo leva à secreção de Igs solúveis com as mesmas especificidades que os receptores originais da membrana. As mudanças no uso dos genes dos segmentos C sem alterações nas regiões V constituem a base da recombinação de troca, que leva a mudanças nas funções efetoras sem alterações na especificidade. As mutações localizadas nas regiões V de um anticorpo específico para um antígeno levam a um aumento da afinidade para aquele antígeno (amadurecimento por afinidade). O MHC (complexo principal de histocompatibilidade) é uma região genética ampla que codifica as moléculas das classes I e II, assim como outras proteínas. Os genes MHC são altamente polimórficos, com mais de 250 alelos para alguns desses genes na população. As moléculas do MHC foram originalmente reconhecidas por seu papel no desencadeamento de respostas das células T que causavam a rejeição de transplantes. Sabemos agora que as moléculas das classes I e II codificadas pelo MHC se ligam a peptídeos antigênicos e apresentam para serem reconhecidos pelos linfócitos T específicos. Os peptídeos antigênicos associados a moléculas da classe I são reconhecidos pelos CTLs (citotóxicos) CD8+, enquanto os peptídeos antigênicos associados a moléculas da classe II são reconhecidos pelas células T CD4+. As moléculas da classe I do MHC são compostas de uma cadeia alpha (ou pesada) em um complexo não covalente com um polipeptídeo não-polimórfico chamado β2- microglobulina. As moléculas da classe II contêm duas cadeias polimórficas codificadas pelo MHC, uma cadeia a e uma cadeia β. Ambas as classes de moléculas são estruturalmente semelhantes e consistem em uma fenda extracelular de ligações de antígenos, uma região não polimórfica semelhante à Ig, uma região transmembrana e uma região citoplasmática. A fenda de ligação de peptídeos das moléculas do MHC é constituída de d-helices nas suas laterais e uma base de dito β-lâminas pregueadas antiparalelas. A fenda de ligação de antígenos das moléculas da classe I é formada pelos segmentos α1 e β1 das duas cadeias. Os domínios semelhantes à Ig das moléculas classes I e II possuem sites de ligação para os co-receptores das células T, CD8 e CD4 respectivamente. O processamento de antígenos é a conversão de proteínas nativas em peptídeos associados ao MHC. Esse processo consiste na introdução de antígenos proteicos exógenos em APCs ou na síntese de antígenos no citosol, na degradação proteolítica dessas proteínas chegando a peptídeos, na ligação de peptídeos a moléculas do MHC e na exibição de complexos peptídicos MHC na superfície de APC para reconhecimento por linfócitos T. As moléculas do MHC se ligam somente a um peptídeo de cada vez e todos os peptídeos que ligam uma molécula em particular apresentam padrões estruturais comuns. A ligação do peptídeo tem baixa afinidade (Kd aproximadamente 10-6 M) e a taxa de degradação é muito baixa, assim, uma vez formados os complexos, eles permanecem coesos por tempo suficiente para serem reconhecidos pelas células T. A fenda de ligação dos peptídeos das moléculas da Para apresentação de antígenos associada a classe I, as proteínas citosólicas são degradadas proteolíticamente no proteossomo, gerando peptídeos com características que lhes possibilitem ligar-se a moléculas da classe I. Esses peptídeos são oferecidos do citoplasma ao RE por um transportador dependente de ATP chamado TPA. Dímeos do MHC da classe I microglobulina β-2 no RE são afixados ao complexo TAP e recebem peptídeos transportados para o RE. Complexos estáveis de moléculas do MHC de classe I com peptídeos ligados saem do RE pelo complexo de Golgi e vão à superfície celular. 2005/2020\nUNIP - Universidade Paulista : DisciplinaOnline - Sistemas de conteúdo online para Alunos.\nIMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR - 7ª Edição\nAbbas & Lichtman & Pillai\nISBN: 978-1-543-27442-4\nElsevier Editor\n\nEssas vias de apresentação de antígenos restritas ao MHC asseguram que a maioria das células do corpo sejam triadas para a possível presença de antígenos estranhos. As vias também asseguram que as proteínas dos microrganismos extracelulares geram preferencialmente peptídeos ligados a moléculas do MHC classe II para reconhecimento por linfócitos T auxiliares CD4+, os quais ativam mecanismos efetores que eliminam antígenos extracelulares. Inversamente, as proteínas sintetizadas por microrganismos intracelulares (citosólicos) geram peptídeos ligados a moléculas do MHC classe I para reconhecimento por CTLs CD8+, que funcionam erradicando células que abrigam infecções intracelulares. A imunogenicidade de antígenos proteicos estranhos depende da capacidade das vias de processamento de antígenos para gerar peptídeos a partir dessas proteínas que se ligam a moléculas próprias do MHC.\n\nExercício 1:\nQualquer resposta imune envolve, primeiramente, o reconhecimento do antígeno e posteriormente, a elaboração de uma reação dirigida ao antígeno, com a finalidade de eliminá-lo do organismo. Considero o gráfico abaixo e em seguida responda quais são as fases desta resposta imunológica?