Estabilidade e Conservação de Medicamentos: Conceitos e Regulamentação

77 FARMACOTÉCNICA Unidade II 5 ESTABILIDADE E CONSERVAÇÃO DE MEDICAMENTOS CONCEITOS REGULAMENTAÇÃO TIPOS DE ESTABILIDADE FATORES QUE INFLUENCIAM E REAÇÕES DE DEGRADAÇÃO A manipulação de medicamentos consiste na veiculação de uma ou mais substâncias ativas em uma forma farmacêutica que seja adequada para atender a uma determinada via de administração e produzir o efeito terapêutico esperado Dentro desse contexto a condição de estabilidade é fundamental para que esse medicamento tenha a sua qualidade assegurada STORPIRTIS NELLA GAI 2011 De um modo bem simples a estabilidade pode ser entendida como a propriedade de uma formulação em manter por todo o período de utilização eou prazo de validade as suas características originais Ou seja relacionase com o tempo em que o medicamento pode ser utilizado com segurança Para que isso seja possível é muito importante que as matériasprimas utilizadas na composição do medicamento sejam de qualidade e tenham a sua estabilidade conhecida Assim destacase a importância do farmacêutico na escolha aquisição análise e aprovação de insumos e materiais de embalagem De acordo com a Organização Mundial da Saúde WHO 2009 a estabilidade é dependente da exposição da substância ativa ou formulação a fatores ambientais como frente a uma variação de temperatura Além disso depende também do processo de fabricação e da compatibilidade de todos os componentes da formulação e destes com o material da embalagem primária que mantém o contato direto com a formulação como frasco frascoampola blister entre outros Lembrete A embalagem primária é aquela que mantém o contato direto com a formulação como frasco frascoampola blíster entre outros 51 Regulamentação técnica da estabilidade A legislação pertinente à estabilidade de medicamentos ver próximo quadro atualmente é fundamentada principalmente nas seguintes resoluções da Anvisa a RDC 672007 para produtos manipulados em farmácias magistrais e no âmbito hospitalar a RDC 3182019 que trata dos critérios para a realização de estudos de estabilidade das substâncias ativas e medicamentos sintéticos e a RDC 4122020 para os produtos biológicos As duas últimas são aplicadas aos produtos registrados aqueles que são produzidos nas indústrias É válido destacar que essa regulamentação é baseada nos guias da qualidade do ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceutical for Human Use O ICH é 78 Unidade II um conselho composto por autoridades regulatórias e representantes da indústria farmacêutica de diferentes países que trata das questões envolvidas com a produção de medicamentos de uso humano e tem como finalidade a uniformização dos aspectos técnicos da qualidade de medicamentos Quadro 8 Resoluções da Anvisa relacionadas à estabilidade de medicamentos Resolução Descrição RDC 672007 Dispõe sobre boas práticas de manipulação de preparações magistrais e oficinais para uso humano em farmácias RDC 3182019 Estabelece os critérios para a realização de estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos e medicamentos exceto biológicos e dá outras providências RDC 4122020 Estabelece os requerimentos e condições para a realização de estudos de estabilidade para fins de registro e alterações pósregistro de produtos biológicos e dá outras providências Saiba mais Para consultar os guias da qualidade do ICH acesse ICH Quality guidelines sd Disponível em httpsbitly3fg4oc1 Acesso em 25 maio 2021 52 Tipos de estabilidade A qualidade de um produto farmacêutico é atestada mediante diferentes atributos e como já mencionado anteriormente o produto deve se manter estável por um período adequado de modo que o paciente possa administrar o medicamento com segurança Esses atributos são definidos durante o desenvolvimento do produto e se enquadram em diferentes tipos de estabilidade que são avaliadas nesse período Para que se possa entender facilmente os tipos de estabilidade vale a pena discutir um pouco sobre o conceito de especificação da qualidade Todo medicamento após a sua manipulação ou produção deve ter algumas características avaliadas as quais são utilizadas para atestar a sua qualidade Assim cada uma dessas características possui uma especificação ou seja um critério de aceitação As especificações salvo algumas exceções características específicas de um determinado produto são geralmente baseadas em farmacopeias nas monografias dos produtos e das substâncias ativas ou na ausência destas em literatura oficialmente reconhecida e nas próprias resoluções vigentes CIRILO BARA GIL 2010 Na tabela a seguir segue um exemplo hipotético de um documento de especificação para uma solução injetável Para que esse produto seja liberado para utilização todos os resultados dos testes constantes do documento devem estar em concordância com as especificações estabelecidas É a partir da manutenção dessas especificações que o produto é considerado estável 79 FARMACOTÉCNICA Tabela 4 Exemplo de documento de especificação para um medicamento na forma de solução injetável Solução injetável 15 mgmL Teste Especificação Referência Aspecto Frasco transparente contendo uma solução levemente amarelada límpida incolor e isenta de partículas Interna Densidade 1015 gmL 1035 gmL Interna Teor 950 1100 FB 6ª ed pH 55 75 FB 6ª ed Impurezas Individuais NMQ 01 USP 40 Totais NMQ 05 Esterilidade Estéril FB 6ª ed Farmacopeia brasileira Farmacopeia americana Não mais que O conjunto dessas especificações está relacionado aos atributos da qualidade do produto que podem ser divididos em diferentes tipos de estabilidade física química microbiológica terapêutica toxicológica e genotóxica ROY 2011 Observação Dificilmente haverá a perda isolada de um tipo de estabilidade geralmente elas ocorrem de maneira simultânea 521 Estabilidade física Suponha que o produto exemplificado na tabela anterior tenha sido estocado por um determinado período e submetido a um novo conjunto de testes Se ao avaliar o aspecto o colaborador responsável pela execução das análises notar uma alteração na coloração da solução ou a presença de precipitado essas são indicações de mudança na condição original do produto nesse caso ocorreu a perda da estabilidade física Características físicas do produto ou insumos São exemplos de instabilidade física manchas em comprimidos e cápsulas formação de precipitado em soluções alteração da coloração do pó ou solução 80 Unidade II presença de odor formação de sedimento compacto cake em suspensões estufamento de comprimidos alteração da consistência de pomadas géis e supositórios separação de fases de um creme quebra da emulsão 522 Estabilidade química É a capacidade de a substância ativa manter a sua integridade química de modo que não haja perda de efetividade do medicamento e formação de substâncias indesejáveis A perda da estabilidade química está relacionada com a ocorrência de reações químicas que podem ser iniciadas pela presença de fatores ambientais extrínsecos ou em função de algum componente da formulação MEIRELLES 2014 ROY 2011 Voltando ao exemplo da tabela anterior a perda da estabilidade química poderia ser atestada pela redução do teor da substância ativa abaixo de 95 e formação de um produto de degradação ultrapassando assim o limite de impurezas Todo método analítico utilizado para avaliação da estabilidade deve ser capaz de detectar a presença das eventuais impurezas que podem ser formadas Na figura a seguir é apresentada a estrutura do captopril e do seu principal produto de degradação o dissulfeto de captopril EUROPEAN PHARMACOPOEIA COMMISSION 2007 CH3 H H HS Captopril N O CO2H CH3 CH3 H H H H Dissulfeto de captopril N N O O S S CO2H HO2C Figura 22 Estruturas químicas do captopril e do dissulfeto de captopril Fonte European Pharmacopoeia Commission 2007 p 14071408 81 FARMACOTÉCNICA 523 Estabilidade microbiológica A estabilidade microbiológica se refere à condição em que os limites microbianos sejam respeitados e eles são determinados de acordo com o tipo de preparação estéreis e não estéreis A solução injetável da tabela anterior é um produto estéril e deve ter essa condição mantida por todo o período de validade Dessa forma deve haver ausência de qualquer tipo de microrganismo viável capaz de multiplicação No caso dos produtos não estéreis é permitida a existência de microrganismos viáveis até um certo limite desde que não sejam patogênicos ver tabela a seguir Tabela 5 Exemplos de limites microbianos para produtos não estéreis Via de administração Total de bactérias aeróbias UFCg ou mL Total de fungos UFCg ou mL Pesquisa de patógenos Produto acabado de origem sintética Aquoso para uso oral 200 20 Ausência de Escherichia coli em 1 g ou mL Uso vaginal 200 20 Ausência de Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans em 1 g ou mL UFC unidades formadoras de colônia Adaptada de Anvisa 2019b p 413 Alguns produtos que são derivados do metabolismo dos microrganismos como algumas enzimas têm a capacidade de degradar componentes da formulação e com isso a presença de um elevado número desses contaminantes pode contribuir para a perda de outros tipos de estabilidade Como consequências da degradação de componentes do produto por microrganismos podem ser citados HODGES 2016 PINTO KANEKO PINTO 2015 redução da potência da substância ativa redução da biodisponibilidade do medicamento formação de pigmentos aparecimento de odores pela degradação de proteínas formação de gás pela fermentação de açúcares ineficácia do sistema conservante separação de fases de uma emulsão decorrente da degradação do sistema emulsivo redução da viscosidade da preparação pela degradação do agente espessante 82 Unidade II 524 Estabilidade terapêutica É o tipo de estabilidade que se relaciona com a manutenção da potência das substâncias ativas o que garante a ação do medicamento Um problema de instabilidade terapêutica pode ser ocasionado pela diminuição do teor do ativo devido a uma degradação Entretanto se explorarmos um pouco mais esse conceito levando em consideração a ação do medicamento outras situações podem contribuir para a queda da estabilidade terapêutica como no caso do polimorfismo Dependendo da natureza do fármaco e das suas condições de armazenamento principalmente nos casos das formas sólidas pode haver a alteração da sua forma cristalina e isso pode ocasionar mudança na solubilidade e comprometimento da sua liberação da forma farmacêutica etapa de dissolução Observação Alguns fármacos têm a habilidade de existir em diferentes formas cristalinas polimorfismo que podem apresentar características físicoquímicas diferentes como ponto de fusão e solubilidade Se ocorrer algum problema na desintegração ver próxima figura ou dissolução de um comprimido ou cápsula por exemplo haverá diminuição da quantidade da substância ativa disponível para absorção e consequente redução do seu efeito O conceito de desintegração consiste na fragmentação do comprimido em pequenas partículas para facilitar o processo de dissolução que é a solubilização das partículas do fármaco nos fluidos do trato gastrintestinal A B Figura 23 Comprimido intacto A com problemas de desintegração no estômago B com processo de desintegração satisfatório Adaptada de httpsbitly3oNrJ82 Acesso em 25 maio 2021 83 FARMACOTÉCNICA 525 Estabilidade toxicológica Uma das preocupações durante a manipulação e estocagem de um medicamento é a formação de substâncias que tenham potencial tóxico Além disso dependendo dos grupos funcionais presentes nas substâncias ativas alguns produtos de degradação ou metabólitos podem ter propriedade genotóxica que é a capacidade de provocar danos ao DNA Como pôde ser observado na tabela anterior existem limites de impurezas mas mesmo dentro da especificação devese assegurar que a substância formada não gere problemas de saúde para o paciente sendo o controle dessa questão o que garante a estabilidade toxicológica do produto Saiba mais Para mais informações sobre a notificação identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas acesse BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 53 de 4 de dezembro de 2015 Estabelece parâmetros para a notificação identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas classificados como novos genéricos e similares e dá outras providências Brasília 2015 Disponível em httpsbitly3wCOJJP Acesso em 25 maio 2021 53 Fatores extrínsecos Como mencionado anteriormente a estabilidade é dependente de uma série de variáveis algumas fazem parte do produto como as características físicoquímicas dos componentes da formulação o processo de fabricação e os materiais da embalagem primária ou das condições ambientais nas quais ele é exposto Essas condições de exposição são chamadas fatores extrínsecos e a influência de algumas delas sobre a estabilidade da substância ativa é estudada já na fase inicial do desenvolvimento do produto na etapa de préformulação farmacêutica com a realização dos testes de degradação forçada e até mesmo de fotoestabilidade Nesses testes geralmente a substância ativa é submetida às hidrólises ácida alcalina e neutra oxidação e fotólise BRASIL 2015 MONTALVÃO GIL 2010 Assim é possível conhecer quais são os potenciais fatores extrínsecos que podem desencadear reações de degradação e consequentemente a perda da estabilidade da formulação Além da degradação forçada outro conjunto de ensaios realizado é o de estresse térmico com a substância ativa isolada e em combinação com os possíveis excipientes que farão parte da formulação estudo de compatibilidade fármacoexcipiente 84 Unidade II De posse dessas informações o formulador tem a base para adotar a estratégia mais adequada para a seleção da forma farmacêutica utilização de excipientes e manipulação do produto além da seleção de materiais de embalagem Existem diferentes soluções farmacotécnicas que podem ser utilizadas para garantia da estabilidade elas serão discutidas mais adiante São considerados fatores extrínsecos umidade temperatura oxigênio dióxido de carbono luz microrganismo 54 Reações de degradação As substâncias que compõem o medicamento são compostas por uma variedade de moléculas que de acordo com os grupamentos constituintes podem ter maior ou menor vulnerabilidade frente a uma reação química GIL MONTALVÃO BATISTA 2010 Na figura a seguir são mencionadas as principais reações de degradação que ocorrem em medicamentos O2 O2 O2 O2 Hidrólise Oxidação Isomerização Fotólise Dimerização O2 O2 O2 CO2 Figura 24 Fatores ambientais e reações que podem desencadear a degradação dos componentes da formulação 85 FARMACOTÉCNICA 541 Hidrólise Por hidrólise entendese a reação que gera a quebra da molécula da substância ativa quando em contato com a água e representa um dos principais mecanismos de degradação Assim é fundamental antes da seleção da forma farmacêutica e dos componentes de formulação saber como o fármaco se comporta na presença de água Entretanto é válido lembrar que toda a ocorrência e intensidade de uma reação são dependentes dos grupamentos que compõem a molécula da quantidade dos reagentes e da presença de catalisadores A hidrólise é bastante comum para fármacos derivados de ácidos carboxílicos como aqueles que possuem em sua estrutura os grupamentos éster e amida No quadro a seguir estão listados alguns exemplos de substâncias ativas vulneráveis à hidrólise Quadro 9 Grupamentos químicos e exemplos de moléculas sujeitas à hidrólise Grupo Exemplos Éster Ácido acetilsalicílico AAS procaína tetracaína benzocaína escopolamina metilfenidato succinato sódico de hidrocortisona meperidina e atropina Lactona éster cíclico Espironolactona pilocarpina varfarina ácido ascórbico eritromicina Amida Lidocaína cloranfenicol benzilpenicilina Lactama amida cíclica Nitrazepam clordiazepóxido cefalosporinas penicilinas Carbamato Meprobamato tibamato carbamato de clorfenesina Adaptado de Gil Montalvão e Batista 2010 Solomons Fryhle e Snyder 2018 Yoshioka e Stella 2002 Na figura a seguir seguem exemplos de reações de hidrólise de alguns fármacos Entre os ésteres a reação mais comum se dá pela quebra do grupo acetila como observado para o ácido acetilsalicílico a pilocarpina b e rifampicina c No caso da amoxicilina d observase que a hidrólise ocasiona a quebra do anel lactama É muito comum que a reação de hidrólise seja catalisada pela presença de espécies ácidas e básicas sendo considerada específica quando esse fenômeno se dá diretamente pela presença de íons hidrogênio catálise ácida ou por íons hidroxila catálise básica O conhecimento dos fatores que favorecem as reações de hidrólise pode auxiliar nas estratégias mais adequadas para a formulação como na manipulação de uma solução com pH de maior estabilidade 86 Unidade II O O O O O O O O O O O N N H N N OH OH OH HO HO CH CH NH2 NH2 CH3 CH3 CH3 CH3 COOH COOH C C S S N HN OH O O O O HN HN OH OH O N N N N O O O a b Ácido acetilsalicílico Pilocarpina Ácido pilocárpico Hidrólise do grupo acetila Hidrólise do grupo formila Rifampicina c Oxidação Amoxilina d Ácido amoxicilóico Ácido salicílico Ácido acético OH OH OH OH OH CH2OH Hidrólise Hidrólise Hidrólise Quebra do anel βlactâmico Figura 25 Exemplos de hidrólise de fármacos a ácido acetilsalicílico b pilocarpina c rifampicina e d amoxicilina Adaptada de Roy 2011 p 158 Além dos catalisadores essas reações também podem ser favorecidas pela combinação da umidade com outros fatores extrínsecos como temperatura e luminosidade Tomamos como exemplo para esse último caso uma reação de fotohidrólise na qual uma molécula com potencial de fotoinstabilidade sofre uma reação de hidrólise desencadeada pela luz MATTA OLIVEIRA 2021 TØNNESEN 2004 87 FARMACOTÉCNICA Tendo em vista tudo o que foi discutido notase que o potencial para a ocorrência da reação depende de uma série de fatores sendo variável entre as substâncias Na próxima tabela são apresentados exemplos de valores de constante aparente da reação de hidrólise k para alguns fármacos Embora esses dados tenham sido obtidos em diferentes condições fato que não permite uma análise mais detalhada é possível utilizála para efeito comparativo A velocidade de reação é diretamente dependente dessa constante assim quanto maior o seu valor maior o potencial da substância em sofrer a reação de hidrólise Pelos dados apresentados na tabela a seguir verificase que a benzilpenicilina é o fármaco que possui maior susceptibilidade em sofrer reação de hidrólise Tabela 6 Exemplo de constantes aparentes de hidrólise k para fármacos Fármaco k s1 pH Ácido acetilsalicílico 37 106 25 C 690 Benzocaína 57 108 25 C 920 Succinato sódico de hidrocortisona 90 106 652 C 700 Meperidina 18 107 897 C 619 Benzilpenicilina 15 104 25 C 270 Paracetamol 10 109 25 C 600 Cloranfenicol 60 106 854 C 600 Adaptada de Yoshioka e Stella 2002 542 Oxidação Entre as reações responsáveis pela degradação de substâncias ativas a oxidação é uma das mais comuns e desperta bastante atenção dos formuladores Esse tipo de reação pode ser desencadeado pelo oxigênio molecular autooxidação ou pelo contato com o oxigênio proveniente do ar atmosférico Além disso também pode ser catalisado pela presença de radicais livres formados por uma reação de fotólise em decorrência da exposição do fármaco à luz ou por traços de metais que fizeram parte do processo de síntese das matériasprimas ou presentes na composição dos materiais de embalagem O potencial para que uma substância possa sofrer uma reação de oxidação depende principalmente dos grupamentos que compõem a molécula do fármaco e da presença de agentes oxidantes Derivados fenólicos catecolaminas esteroides aldeídos e dienos conjugados são exemplos de substâncias em que o contato com o ar deve ser evitado FLORENCE ATWOOD 2003 YOSHIOKA STELLA 2002 No quadro a seguir são listados alguns fármacos sujeitos à oxidação Além dessas substâncias algumas vitaminas A E e C e compostos poliinsaturados como óleos e gorduras também devem ter a sua estabilidade avaliada mediante a ocorrência de reações de oxidação 88 Unidade II Quadro 10 Exemplos de fármacos susceptíveis à oxidação Grupo Exemplos Catecolamina Metildopa dopamina e epinefrina Etanolamina Procaterol Tiol Captopril Fenotiazina Prometazina Dienos conjugados Anfotericina B Esteroides Prednisolona hidrocortisona Adaptado de Gil Montalvão e Batista 2010 Florence e Atwood 2003 Yoshioka e Stella 2002 A figura a seguir traz a esquematização das reações de oxidação da metildopa a na qual o grupo catecol é transformado em uma quinona do ácido ascórbico b que é catalisada por metais havendo a remoção de hidrogênio transformandoo em ácido deidroascórbico e da prometazina c que pode ser oxidada por uma via complexa gerando diferentes produtos HO HO O O O HO Oxidação Oxidação O O O N N N NH N N S S S S S S O O O HO O O O OH OH CH3 H2C CH3 CH3 CH3 H2C OH OH OH OH CH CH HO HO CH3 H2N H2N CH2CHNCH32 CH2CHNCH32 a Metildopa Ortoquinona derivados b Ácido ascórbico c Prometazina Ácido deidroascórbico Figura 26 Degradação oxidativa a metildopa b ácido ascórbico e c prometazina Adaptada de Roy 2011 p 158 Yoshioka Stella 2002 p 2426 89 FARMACOTÉCNICA 543 Fotólise A sensibilidade à luz é uma característica apresentada por muitas substâncias e as reações por ela desencadeadas especialmente pela radiação ultravioleta UV são atribuídas a complexos mecanismos Alguns exemplos de fármacos fotossensíveis são hidrocortisona nifedipino prednisolona riboflavina clorpromazina ácido ascórbico hidroquinona fenotiazida cloroquina primaquina vitamina K furosemida e mefloquina entre outros GIL MONTALVÃO BATISTA 2010 ROY 2011 YOSHIOKA STELLA 2002 A degradação de fármacos pela luz se dá pela ocorrência de processos oxidativos hidrolíticos ou reações secundárias próxima figura H H N N N F F Fotólise Fotólise Fotooxidação Luz UV Luz UV Luz UV a Ergosterol b Ciprofloxacino c Menadiona vitamina K3 Epóxi menadiona Ergocalciferol vitamina D2 H N O O O O OH HO HN NH2 HO OH O O O Figura 27 Exemplos de fotodegradação de fármacos a ergosterol b ciprofloxacino e c menadiona vitamina K3 Adaptada de Roy 2011 544 Isomerização A conversão de um fármaco em seus isômeros pode resultar em sérias consequências como a diminuição ou cessação de sua atividade terapêutica ou até mesmo na formação de uma substância com potencial toxicidade Embora seja menos frequente a ocorrência de reações de isomerização deve ser monitorada de modo a garantir a eficácia do medicamento e a segurança do paciente 90 Unidade II Uma das reações de isomerização relatadas para fármacos é a epimerização em que ocorre a formação de epímeros que são estereoisômeros que apresentam diferença em sua configuração absoluta em relação a um único centro quiral Nesse sentido pode ser destacada a epimerização reversível que ocorre com a tetraciclina em pH de 2 a 6 formando a 4epitetraciclina próxima figura a qual apresenta atividade terapêutica menor que o isômero de origem Epimerização OH HO CH3 OH OH CONH2 NCH32 OH OH Tetraciclina OH HO CH3 OH OH CONH2 NCH32 OH O OH 4epitetraciclina Figura 28 Processo de epimerização no carbono 4 da tetraciclina formando a 4epitetraciclina Fonte Pena et al 1998 p 840 Outros exemplos de fármacos que sofrem reação de isomerização são a pilocarpina e o retinol vitamina A No primeiro caso ocorre inativação da molécula após a hidrólise básica seguida de epimerização e no segundo ocorre uma isomerização geométrica com diminuição da atividade terapêutica ocasionando a formação do isômero cis que possui efeito menor do que a molécula na forma trans 545 Polimerização A polimerização compreende a reação em que ocorre a combinação entre moléculas de um mesmo fármaco para formar uma molécula de maior complexidade acontecendo principalmente em soluções aquosas concentradas Esse tipo de reação pode ocorrer em substâncias que contêm o grupamento lactama em sua estrutura 91 FARMACOTÉCNICA A amoxicilina sódica apresenta dimerização polimerização bimolecular em soluções aquosas armazenadas em baixas temperaturas Outro exemplo é a ampicilina sódica que quando em solução aquosa concentrada também possui tendência para polimerização Tratase de um problema uma vez que tais substâncias possuem potencial alérgico no ser humano 6 ESTABILIDADE E CONSERVAÇÃO DE MEDICAMENTOS ESTRATÉGIAS PARA ESTABILIZAÇÃO E DETERMINAÇÃO DO PRAZO DE VALIDADE Anteriormente foram discutidos os tipos de estabilidade e os fatores que devem ser controlados para que substâncias ativas e medicamentos tenham a sua qualidade assegurada por todo o período de utilização Entre as reações de degradação a hidrólise a oxidação e a fotólise são as mais importantes Ao conhecer os fatores que podem desencadear esses processos os formuladores estão aptos para adotar as estratégias de manipulação mais adequadas assim como selecionar excipientes materiais de embalagem e condições de armazenamento corretos para a formulação Ao longo deste texto serão abordadas as ferramentas farmacotécnicas utilizadas para a estabilização de produtos farmacêuticos e os aspectos relacionados com a determinação do prazo de validade 61 Estratégias farmacotécnicas para a estabilização de produtos farmacêuticos A estabilidade de um medicamento está relacionada à manutenção de diversos parâmetros seja de natureza física seja de natureza química seja de natureza microbiológica Do ponto de vista da integridade química a estabilidade da formulação está diretamente atrelada às características das substâncias ativas que indicam a susceptibilidade da ocorrência de reações Dessa maneira na etapa inicial do desenvolvimento do produto fase de préformulação é muito importante estudar a substância ativa e o seu potencial para reações de degradação Para isso são realizados estudos de estresse como a degradação forçada a exposição fotolítica e a compatibilidade fármacoexcipiente Para facilitar o entendimento desses testes o quadro a seguir traz uma breve descrição de cada um deles Quadro 11 Estudos de estresse realizados na fase inicial do desenvolvimento de um medicamento Estudo Descrição Degradação forçada O fármaco é submetido a aquecimento e refluxo na presença de diferentes soluções ácida básica oxidante e diferentes soluções tampão Compatibilidade fármacoexcipiente A estabilidade do fármaco é avaliada pela exposição de misturas binárias entre o fármaco e cada excipiente sob temperaturas elevadas Exposição fotolítica O fármaco é submetido à radiação intensa de luz UV ou fluorescente Adaptado de Meirelles 2014 Brasil 2015 92 Unidade II Para facilitar o entendimento de como são realizados esses ensaios a figura a seguir traz o esquema do sistema de refluxo para a degradação forçada A frascos contendo a mistura de fármaco com excipiente para os estudos de compatibilidade B e a câmara de fotoestabilidade para a exposição fotolítica C A Fármaco em solução Aquecimento B C Figura 29 Sistema de refluxo para A estudos de degradação forçada B frascos contendo uma mistura fármacoexcipiente para incubação C câmara de fotoestabilidade Adaptada de A Fiorotto 2019 p 38 C Davis 2009 p 297 Saiba mais Para mais informações sobre exposição fotolíticafotoestabilidade acesse BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 318 de 6 de novembro de 2019 Estabelece os critérios para a realização de estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos e medicamentos exceto biológicos e dá outras providências Brasília 2019 A partir desses estudos com o conhecimento de todos os fatores que podem influenciar a estabilidade da substância ativa o formulador pode lançar mão das diferentes ferramentas farmacotécnicas para estabilização da formulação 611 Estabilização de preparações sujeitas à hidrólise Por hidrólise entendese a reação que ocorre na presença de água Assim para evitar esse tipo de reação devese reduzir a exposição do produto à umidade Entre as alternativas farmacotécnicas que podem ser adotadas para controlar a ocorrência de reações de hidrólise podem ser citados 93 FARMACOTÉCNICA acondicionamento de formas sólidas em embalagem com fechamento hermético e de material impermeável revestimento de comprimidos com uma composição que evite a adsorção de água utilização de solventes alternativos como glicerina propilenoglicol ou álcool em formas líquidas substituição quando permitida do veículo aquoso por óleos vegetais anidros veiculação da substância ativa muito comum para antibióticos em uma suspensão extemporânea utilização do processo de liofilização para estabilização de fármacos controle do pH da solução para a região de maior estabilidade armazenamento da formulação líquida sob condição refrigerada 2 C a 8 C Lembrete Nas preparações extemporâneas a formulação está na forma sólida e o veículo é adicionado imediatamente antes da administração Após a adição do líquido o medicamento tem um prazo máximo de utilização Como pode ser observado diferentes estratégias podem ser adotadas sendo fundamental a escolha da forma farmacêutica As formas sólidas como os comprimidos e as cápsulas em geral são mais estáveis do que as formulações em que o fármaco é veiculado na forma líquida Entretanto nem sempre são opções interessantes como no caso de pacientes pediátricos A utilização de solventes alternativos à água o controle de temperatura e ajuste de pH viabilizam a utilização de muitos produtos na forma líquida Solventes de menor polaridade levam à diminuição da velocidade de reação de espécies carregadas mas a sua escolha deve também ser embasada em função da sua toxicidade e compatibilidade com a substância ativa Por outro lado quando a água é a melhor opção de veículo o potencial para a ocorrência de reações pode ser reduzido com o ajuste de pH e controle da temperatura A figura a seguir traz as curvas que mostram o comportamento da constante de reação de degradação k por hidrólise em função da variação de pH É possível observar que na faixa de pH entre 4 e 5 o seu valor é mais baixo havendo assim um potencial diminuído para a ocorrência de hidrólise 94 Unidade II A 0 Log10 k 1 2 3 4 5 pH 6 7 8 9 B 0 Log10 k 1 2 3 4 5 pH 6 7 8 9 C 0 Log10 k 1 2 3 4 5 pH 6 7 8 9 10 Figura 30 Variação da constante de reação de degradação k por hidrólise de uma substância em função do pH Em A curva típica catalisada por ácido B catalisada por base C não catalisada Adaptada de Aulton 2016 p 1620 Além dessas alternativas a preparação extemporânea de antibióticos e a tecnologia da liofilização são processos que permitem a veiculação de muitos fármacos na forma líquida A liofilização é bastante empregada para a produção de soluções injetáveis principalmente de uso oncológico É um processo que remove ao máximo o teor de água da formulação melhorando a sua estabilidade para posterior reconstituição Para isso o produto obtido deve ser armazenado em um recipiente que proteja a formulação da umidade e no momento da adição do veículo o material se dissolve prontamente Na figura a seguir são ilustrados os frascos contendo o produto durante o processo de liofilização inicialmente na forma de solução A e B durante a secagem C D e E e ao final do processo F totalmente seco e pronto para reconstituição e administração G A B C D E F G Figura 31 Solução injetável durante do processo de liofilização af e após reconstituição no momento de administração g Adaptada de AF GEA sd p 5 G Disponível em httpsbitly38iemVZ Acesso em 27 ago 2021 Como toda ocorrência de reação está atrelada a um período os fabricantes devem apresentar o estudo de estabilidade em uso de modo que haja a informação sobre o tempo adequado para a utilização desse produto após a adição do veículo 95 FARMACOTÉCNICA 612 Estabilização de preparações sujeitas à oxidação Para entender quais são as estratégias farmacotécnicas para evitar a ocorrência de reações de oxidação é importante relembrar como elas podem acontecer Uma vez que a oxidação é a perda de elétrons muitas vezes desencadeada pela presença do oxigênio molecular ou pela exposição da formulação ao ar atmosférico podendo ocorrer também na presença de radicais livres ou traços de metais a estabilização da formulação se dá pelo controle desses mecanismos Assim seguem as opções que podem ser utilizadas pelos formuladores utilização de embalagem com fechamento hermético substituição de oxigênio por um gás inerte após o envase de soluções controle de pH da formulação emprego de agentes quelantes utilização de antioxidantes A escolha do material da embalagem primária é fundamental para garantir a estabilidade da formulação no caso das reações de oxidação além do fechamento hermético e da composição do material de acondicionamento o desenho deste também é um fator que deve ser considerado Orifícios menores para a dispensação da formulação são mais interessantes para produtos de dose múltipla que são susceptíveis à oxidação Outro recurso é a substituição do ar interno do frasco por uma atmosfera inerte Isso pode ser realizado pela aplicação de um jato de nitrogênio após o envase de soluções e antes da selagem do frasco Em relação ao controle de pH uma possibilidade é deixar a solução mais ácida uma vez que a oxidação ocorre facilmente na região da alcalinidade se essa for uma alternativa viável Devese considerar que além da questão da estabilidade o ajuste do pH da formulação pode ser importante para manter a substância ativa em solução ou até mesmo para melhorar a aceitabilidade do medicamento por uma determinada via de administração Substâncias quelantes e antioxidantes são exemplos de excipientes bastante empregados para evitar as reações de oxidação Os primeiros atuam na captação de traços de metais que poderiam servir como catalisadores da reação enquanto os antioxidantes reagem com o oxigênio presente na formulação reduzindo a sua disponibilidade ou transformando os radicais livres em espécies não reativas No quadro a seguir são listados exemplos de substâncias com atividade quelante ou antioxidante 96 Unidade II Quadro 12 Substâncias utilizadas para evitar reações de oxidação em produtos farmacêuticos Classe Exemplos Antioxidantes Ácido ascórbico bissulfito de sódio metabissulfito de sódio palmitato de ascorbila BHT butilhidroxitolueno BHA butilhidroxianisol alfatocoferol e propilgalato Quelantes Ácido cítrico edetato dissódico de cálcio e EDTA ácido etilenodiamina tetraacético Adaptado de Allen Jr Popovich e Ansel 2007 Aulton 2016 Roy 2011 613 Estabilização de preparações sujeitas à fotólise Para fármacos que são sensíveis à luz a melhor estratégia para a proteção é sem dúvida a diminuição da exposição seja durante a manipulação seja durante o seu armazenamento em materiais de embalagem adequados Por outro lado como muitas das reações desencadeadas pela luz são decorrentes de processos hidrolíticos ou oxidativos algumas alternativas já mencionadas nos itens anteriores também podem ser aqui aplicadas em combinação No ambiente de manipulaçãoprodução a iluminação pode ser substituída por lâmpada âmbar ou amarelada uma vez que o espectro de irradiação emitido por elas não tem potencial para desencadear a fotodegradação de substâncias TØNNESEN 2004 Em relação à formulação no caso de comprimidos a aplicação de uma película de revestimento contendo agentes que absorvem a radiação pode ser uma estratégia a ser adotada no caso das cápsulas a seleção de invólucros coloridos e opacos também pode ser uma maneira de proteger a formulação da exposição à luz Vidros de coloração âmbar frascos leitosos blísteres de alumínio ALUALU blísteres com plástico alaranjado ou âmbar e sachês são exemplos de embalagens utilizadas para o acondicionamento de medicamentos fotossensíveis 614 Estabilização de preparações sujeitas à deterioração microbiana Em relação ao aspecto microbiológico os produtos farmacêuticos são divididos em duas classes estéreis e não estéreis No primeiro caso a condição de esterilidade é fundamental e aplicável a produtos injetáveis e de uso oftálmico Para os demais produtos admitese a presença de carga microbiana desde que dentro dos limites aceitáveis e ausência de patogenicidade PINTO KANEKO PINTO 2015 Observação Os produtos estéreis são aqueles que passam por um processo de esterilização tornandose isentos de microrganismos viáveis capazes de multiplicação condição que é garantida até a abertura da embalagem primária 97 FARMACOTÉCNICA Para garantir a estabilidade microbiana agentes conservantes podem ser utilizados em produtos não estéreis e estéreis de dose múltipla Tais substâncias agem por diferentes mecanismos celulares como a desnaturação de proteínas impedindo o crescimento de microrganismos O emprego dessas substâncias depende das características da formulação como pH e compatibilidade com os demais componentes assim como da via de administração do produto A seguir listamos alguns exemplos de conservantes utilizados em produtos farmacêuticos ácido benzoico benzoato de sódio fenol clorobutanol cloreto de benzalcônio cloreto de benzetônio metilparabeno propilparabeno ROY 2011 62 Determinação do prazo de validade de produtos farmacêuticos O prazo de validade é o tempo em que se garante que o medicamento tenha a capacidade de fornecer o efeito esperado pelo paciente É o período em que as características do produto se mantêm estáveis dentro dos limites estabelecidos durante a sua fabricação desde que mantido na embalagem primária e nas condições de armazenamento recomendadas Para os produtos manipulados em farmácias em vez de prazo de validade se atribui um prazo de uso uma vez que o produto atende a uma prescrição individualizada de um paciente e é manipulado para uso imediato Dessa forma esse período pode variar de dias até alguns meses em função das características da forma farmacêutica da substância ativa e demais componentes da formulação do processo de manipulação embalagem e condições de armazenamento próxima tabela O farmacêutico responsável pela manipulação deve se basear na literatura e nos seus conhecimentos técnicos para atribuir a data mais adequada para o uso do medicamento que se possível deve acompanhar a duração do tratamento ANVISA 2012 98 Unidade II Tabela 7 Temperaturas preconizadas para as diferentes condições de armazenamento Condição de armazenamento Faixa de temperatura C Em congelador 20 a 0 Em refrigerador 2 a 8 Em local frio 8 Local fresco 8 a 15 Temperatura ambiente 15 a 30 Local quente 30 a 40 Calor excessivo 40 Adaptada de Brasil 2012c Roy 2011 No caso das especialidades farmacêuticas que são os produtos fabricados pelas indústrias farmacêuticas detentoras do registro o tempo de prateleira deve ser considerado dessa forma o prazo de validade é determinado com base nos estudos de estabilidade A RDC n 3182019 estabelece os critérios para a realização de estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos IFAs e de medicamentos com exceção dos produtos biológicos que possuem resolução específica De acordo com essa resolução o estudo de estabilidade é aquele projetado para testar e avaliar a variação da qualidade do IFA ou do medicamento em relação ao tempo quando sob influência de fatores ambientais temperatura umidade e luz fatores relacionados ao produto propriedades físicas e químicas do IFA dos excipientes da forma farmacêutica do processo de fabricação e dos materiais de embalagem de forma a se estabelecer o prazo de reteste do IFA ou o prazo de validade do IFA e do medicamento em análise BRASIL 2019b Nesse sentido são detalhados a seguir os principais estudos de estabilidade aplicáveis a medicamentos 621 Estudo de estabilidade acelerado O estudo de estabilidade acelerado permite avaliar alterações de natureza física química e microbiológicas que podem acontecer com os medicamentos quando submetidos a condições forçadas de armazenamento Tais condições são descritas no anexo II da Resolução n 318 sendo mostrados na tabela a seguir Tabela 8 Condições de armazenamento e condições preconizadas para a realização de estudo de estabilidade acelerado em medicamentos Condição de armazenamento Condições do estudo de estabilidade acelerado 25 C a 15 C Não há Sob refrigeração 2 C a 8 C 25 C 2 C 60 UR 5 UR ou 30 C 2 C 75 UR 5 UR ou 30 C 2 C 65 UR 5 UR 99 FARMACOTÉCNICA Condição de armazenamento Condições do estudo de estabilidade acelerado Temperatura ambiente 15 C a 30 C produtos de base aquosa 40 C 2 C 25 UR 5 UR Temperatura ambiente 15 C a 30 C demais produtos 40 C 2 C 75 UR 5 UR Umidade relativa Adaptada de Brasil 2019b Esses valores de temperatura e umidade que devem ser utilizados no estudo dependem do tipo de material da embalagem primária do produto e são baseados nas diretrizes da Organização Mundial da Saúde OMS e do ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use comitê mencionado anteriormente De acordo com esses órgãos as condições empregadas nos estudos de estabilidade devem seguir a classificação da zona climática em que o país onde o medicamento será comercializado está enquadrado O Brasil é classificado na zona IV clima quente e úmido em que a temperatura e umidade médias consideradas são 30 C e 75 de umidade relativa AULTON 2016 BRASIL 2005 ROY 2011 O estudo realizado na condição acelerada é conduzido pelo período de seis meses e auxilia na determinação do prazo de validade provisório do produto no momento da concessão do registro além de avaliar o efeito de pequenas alterações de temperatura e umidade fora dos cuidados preconizados para a conservação do medicamento 622 Estudo de estabilidade de longa duração Assim como o estudo de estabilidade acelerado o estudo de estabilidade de longa duração é projetado para avaliar as características físicas químicas e microbiológicas de medicamentos mas difere do primeiro por ser feito nas condições de armazenamento do produto e no prazo de validade proposto pela empresa fabricante Essas condições também são baseadas na zona climática IV e são transcritas na tabela a seguir Tabela 9 Condições de armazenamento e condições preconizadas para a realização de estudo de estabilidade de longa duração em medicamentos Condição de armazenamento Condições do estudo de longa duração 25 C a 15 C 20 C 5 C Sob refrigeração 2 C a 8 C 5 C 3 C Temperatura ambiente 15 C a 30 C produtos de base aquosa 30 C 2 C 35 UR 5 UR Temperatura ambiente 15 C a 30 C demais produtos 30 C 2 C 75 UR 5 UR Umidade relativa Adaptada de Brasil 2019b 100 Unidade II 623 Estudo de estabilidade de acompanhamento O estudo de estabilidade de acompanhamento é realizado com o objetivo de monitoramento e confirmação do prazo de validade de um medicamento e deve ser realizado com pelo menos um lote do produto por ano BRASIL 2019b As condições desse tipo de estudo são as mesmas descritas para o estudo de estabilidade de longa duração tabela anterior 624 Condução e frequência dos estudos de estabilidade Como descrito nos itens anteriores os estudos devem ser realizados com o produto na sua embalagem primária e as respectivas amostras devem ser incubadas em câmaras climáticas figura a seguir com controle de umidade e temperatura de acordo com as condições recomendadas para cada tipo de estabilidade A B C Figura 32 Modelos de A sala climatizada B câmara climática C exemplo de um blíster com a identificação da condição e período de incubação Adaptada de A e B Davis 2009 p 287 O número de amostras utilizadas para cada lote deve ser suficiente para realização do conjunto de análises que fazem parte da especificação do produto para todos os tempos contemplados no estudo A figura anterior imagem C traz o exemplo de uma amostra de estabilidade de longa duração para ser retirada da câmara e analisada após três meses de incubação Em geral são realizados testes com a seguinte frequência BRASIL 2019b Estabilidade acelerada 0 tempo inicial 3 e 6 meses Estabilidade de longa duração 0 3 6 9 12 18 24 36 meses 101 FARMACOTÉCNICA 625 Estudo de fotoestabilidade Tratase de um estudo de estabilidade por meio do qual pretendese demonstrar que o medicamento quando exposto à determinada condição de luminosidade se mantém dentro das especificações É um estudo geralmente realizado com a substância ativa na etapa de préformulação e durante o desenvolvimento da formulação com a exposição do produto acabado fora da embalagem primária Para a execução de tal estudo utilizase uma câmara de fotoestabilidade figura 29 C um equipamento que deve ser opticamente isolado devendo ter controle da temperatura além de uma fonte de luz com composição que contemple os espectros de onda das regiões do ultravioleta UV e do visível O estudo é realizado por meio da exposição das amostras de medicamentos a no mínimo 12 milhões de luxhoras e energia UV de no mínimo 200 watthorasm2 devendo o sistema ter sido previamente qualificado 626 Limites de produtos de degradação Duas das características mais importantes que são monitoradas durante os estudos de estabilidade de medicamentos a queda do teor da substância ativa e a formação de produtos de degradação A RDC n 532015 traz os limites de produtos de degradação que um medicamento pode ter Esses limites são expressos pelo percentual de IFA ou pela administração total diária do produto de degradação Conforme mostrado na tabela a seguir existem limites para notificação para identificação e para qualificação do produto de degradação O limite de notificação é aquele acima do qual o produto de degradação deve ser reportado no estudo de estabilidade o de identificação referese ao limite acima do qual o produto deverá ser identificado do ponto de vista químico ou seja deve ser apresentada a sua estrutura química Já o limite de qualificação é aquele acima do qual deve ser avaliada a segurança biológica Tabela 10 Limites de produto de degradação em medicamentos de acordo com a dose máxima diária expresso como percentual da dose máxima diária ou como administração total diária ATD do produto de degradação Tipos de limites Dose diária máxima Limites Notificação 1 g 01 1 g 005 Identificação 1 mg O menor entre 10 ou 5 µg ATD 1 mg 10 mg O menor entre 05 ou 20 µg ATD 10 mg 2 g O menor entre 02 ou 2 mg ATD 2 g 010 Qualificação 10 mg O menor entre 10 ou 50 µg ATD 10 mg 100 mg O menor entre 05 ou 200 µg ATD 100 mg 2 g O menor entre 02 ou 3 mg ATD 2 g 015 Adaptada de Brasil 2015 102 Unidade II Assim é evidente a importância do estudo de estresse no início do desenvolvimento do produto uma vez que as substâncias por ele indicadas servirão de base para o monitoramento durante a estabilidade 627 Determinação do prazo de validade de especialidades farmacêuticas A RDC n 3182019 traz a definição de prazo de validade de um medicamento como o tempo durante o qual ele poderá ser utilizado sendo este o seu período de vida útil que foi obtido baseado em estudos de estabilidade desde que mantidas as suas condições de armazenamento e transporte Para a petição de registro não há necessidade de apresentação do estudo de estabilidade de longa duração finalizado entretanto a Anvisa atribuirá um prazo de validade provisório com base nos estudos entregues próximo quadro Ao final do estudo de longa duração contudo a empresa fabricante deverá apresentar o estudo concluído e o prazo de validade definitivo será atribuído com base em uma análise estatística que demonstre a tendência dos resultados próxima figura Quadro 13 Tipo de requerimento e dados a serem apresentados para registro e alterações pósregistro de medicamentos no Brasil Tipo de requerimento O que deve ser apresentado Registro de medicamento com novo IFA no país Resultados de estudos de estabilidade de longa duração em andamento mínimo 12 meses e resultados já concluídos de estudos de estabilidade acelerada Registro de medicamentos com IFA já registrado no país Pósregistro de medicamento Registro de novas concentrações e novas formas farmacêuticas de IFA já existentes no país Alterações pósregularização de IFA Resultados de estudos de estabilidade de longa duração em andamento mínimo 6 meses e resultados já concluídos de estudos de estabilidade acelerada Insumo farmacêutico ativo Adaptado de Brasil 2019b De modo a ilustrar como essa análise é realizada veremos a seguir um exemplo da avaliação estatística dos dados de teor de um produto quando submetido a um estudo de longa duração Nesse caso a linha de tendência ultrapassa o limite inferior de aceitação entre 30 e 33 meses indicando que o prazo de validade desse produto deve ser inferior a esse período que pode ser de 24 meses com segurança 103 FARMACOTÉCNICA 3 0 80 85 90 95 100 105 110 115 120 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 38 39 42 45 48 Limite superior de aceitação Limite inferior de aceitação Tempo meses Prazo de validade estimado com base nos resultados de longa duração Especificação 95 a 105 Teor dose declarada Figura 33 Exemplo de análise estatística dos dados de teor de um estudo de longa duração Adaptada de ICH 2003 7 FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS SOLUÇÕES 71 Conceitos A via oral é uma das vias de administração mais empregadas em decorrência de conveniência e aceitação pelos pacientes São normalmente planejadas para obter um efeito sistêmico decorrente do processo de absorção do fármaco excetuandose alguns poucos fármacos empregados para tratamento local de patologias que acometem o trato gastrintestinal E não é apenas a via oral também podemos utilizar as formulações líquidas para o uso tópico e parenteral Na via tópica os medicamentos são aplicações feitas sobre a pele e as mucosas para a liberação sistêmica absorção percutânea ou uso local Já no uso parenteral a formulação é injetada dentro do organismo com o auxílio de uma agulha em vários locais e com profundidades diferentes As aplicações parenterais mais usuais são intravenosa intramuscular e subcutânea Entre as várias formulações que podem ser utilizadas as formulações líquidas acabam sendo interessantes para os diversos tipos de aplicação As formas farmacêuticas líquidas incluem soluções xaropes elixires suspensões entre outras Iniciaremos o nosso estudo com as soluções Soluções de acordo com a farmacotécnica são preparações líquidas que contêm uma ou mais substâncias químicas dissolvidas em um solvente adequado ou em uma mistura de solventes miscíveis ALLEN JR POPOVICH ANSEL 2013 Destacamse como vantagens das soluções a flexibilidade de dosagem que pode ser definidas para cada paciente facilidade de deglutição quando administrado por via oral versatilidade de administração uma vez que podem ser ingeridas por via oral mas também aplicadas por via tópica e parental homogeneidade da formulação representada na figura a seguir uma vez que o fármaco está 104 Unidade II completamente dissolvido na formulação e por fim disponibilidade imediata uma vez que o fármaco já se encontra dissolvido de forma que possa ser imediatamente absorvido determinando um início de ação rápido A B C Figura 34 Soluções homogêneas que podem ser administradas por via nasal A oral B e parenteral C Disponível em A httpsbitly3eKtjDM B httpsbitly3y18Zpr C httpsbitly3kJL6io Acesso em 22 jul 2021 Em relação às desvantagens temos a questão da dificuldade em mascarar sabores desagradáveis de muitos dos fármacos empregados na farmacoterapia atual por via de administração oral a dificuldade de solubilização de alguns fármacos em solventes adequados para o uso humano menor estabilidade físicoquímica e microbiológica quando comparado às formulações sólidas exige a habilidade do paciente ou do cuidador em mensurar o volume de administração correto custo maior de armazenamento e transporte por serem formulações mais volumosas e densas 72 Aspectos físicoquímicos e farmacotécnicos Neste tópico abordaremos alguns aspectos relevantes para o preparo de soluções como solubilidade suas técnicas de preparo escolha de excipientes e adjuvantes dispositivos de medição para a tomada de dose e por fim a estabilidade das formulações 105 FARMACOTÉCNICA 721 Solubilidade A solubilidade é um parâmetro físicoquímico que se refere à capacidade de uma determinada substância denominada soluto se dissolver em um meio que é denominado solvente Em termos quantitativos a solubilidade representa a quantidade máxima de soluto dissolvida em um dado solvente ou uma mistura de solventes sob determinada condição de pressão e temperatura Geralmente trabalhase nas condições ambientais Na condição descrita obtémse uma solução saturada Lembrete As unidades usuais para representar a solubilidade são porcentagem pesovolume pv molaridade molL molalidade molkg fração molar número de molsnúmero de mols ou a representação mais comum em massa g por volume mL gmL Entretanto a Farmacopeia brasileira ANVISA 2019b apresenta termos descritivos para a solubilidade conforme a capacidade de solubilizar o soluto Tabela 11 Descrição da solubilidade de substâncias segundo a Farmacopeia brasileira Termo Descritivo Volume de solvente em mL necessário para dissolver 1 g de soluto Muito solúvel Menor que 1 parte Facilmente solúvel Entre 1 e 10 partes Solúvel Entre 10 e 30 partes Ligeiramente solúvel Entre 30 e 100 partes Pouco solúvel Entre 100 e 1000 partes Muito pouco solúvel Entre 1000 e 10000 partes Praticamente insolúvel ou insolúvel Maior que 10000 partes Adaptada de Anvisa 2019b p 58 Nesse sentido é importante também conhecer os fatores que influenciam a solubilidade já que impactam no preparo das soluções Entre esses fatores temos escolha de solvente e cossolvente adequados pH do meio polimorfismo formação de sais e complexos temperatura e agitação Todos esses fatores serão discutidos em detalhes mais adiante 722 Preparo de soluções A maioria das soluções é insaturada e preparada por dissolução simples que pode ser feita empregando agitação eou calor Portanto para o preparo de soluções em pequena ou em larga escala são empregados misturadores providos de sistema de agitação e se necessário podem ser adaptados aquecedores para promover o aumento da temperatura 106 Unidade II Durante a produção teremos o processo de solubilização de solutos no solvente selecionado Esses aspectos de solubilização e as características que influenciam esse processo serão discorridas com mais detalhes no tópico 73 Em relação à formulação os componentes são usualmente expressos em porcentagem Essa porcentagem pode ser uma relação entre peso em gramas g e volume em mililitros mL Para exemplificar se formos preparar um xarope com concentração de 85 pv de sacarose significa que empregaremos 85 g de sacarose para o preparo de 100 mL de xarope Usualmente apresentamos as concentrações indicadas apenas pela porcentagem e fica a cargo da experiência do formulador para reconhecer se está se referindo à massa ou ao volume Outras técnicas empregadas com menor frequência são Preparo por reação química realizase o preparo pela adição de dois ou mais solutos para formar um novo composto em um determinado solvente Isso pode ser interessante por exemplo pela adição de um ácido e uma base obtendo um sal que usualmente apresenta maior solubilidade do que as moléculas base Adição de sacarose em uma solução medicamentosa ou líquido flavorizado é obtida pelo preparo do xarope empregando um extrato fluido ou uma tintura Devese ter cuidado com componentes que apresentem solubilidade apenas em etanol e podem se precipitar no xarope Talvez seja necessário empregar alguma técnica para tornar esses componentes solúveis em água Percolação da fonte de substância ativa ou da sacarose nesse processo tanto a sacarose pode ser percolada quanto o princípio ativo PA com a finalidade de obter uma solução extrativa que será adicionada à sacarose ou ao xarope Observação Ao final do preparo das soluções acoplamse os sistemas de filtração com a finalidade de garantir a limpidez da solução 723 Adjuvantes empregados para o preparo de soluções Vários adjuvantes podem ser escolhidos e empregados para o preparo de soluções A escolha fica a cargo do formulador e geralmente o ponto de partida da escolha são as características físicoquímicas do IFA insumo farmacêutico ativo Ressaltase que a formulação final deve ser estável e permanecer assim durante todo o tempo de prateleira Nesta seção discutiremos os principais adjuvantes empregados no preparo da solução Reforçase aqui que não é obrigatório o uso de todos mas serão selecionados os que formarão um produto com características sensoriais agradáveis e que promoverão a adesão do medicamento 107 FARMACOTÉCNICA Solvente A escolha do solvente adequado para o preparo de soluções farmacêuticas deve ser considerada de acordo com os seguintes aspectos capacidade de solubilizar o fármaco e os demais excipientes da formulação compatibilidade com a via de administração ser atóxico e farmacologicamente inativo preferencialmente causar baixo impacto ambiental Podem ser empregados solventes polares como água álcoois e polióis ou alguns solventes apolares como o óleo mineral ou os óleos de origem vegetal Os solventes mais utilizados serão discutidos mais adiante Controle de pH Como será discutido no item 736 o pH é um fator muito importante para a solubilidade do PA princípio ativo e também para a estabilidade da formulação e aplicação adequada conforme a via de administração Por isso sempre que necessário a formulação deve ter o pH ajustado Com essa finalidade são usualmente empregados ácido cítrico ácido clorídrico e hidróxido de sódio diluídos Tampões As soluçõestampão são empregadas para a manutenção e controle do pH pretendido As finalidades do emprego de solução tampão são manutenção da estabilidade do fármaco e dos demais excipientes garantia de que o fármaco estará solúvel durante o processo de fabricação e prazo de validade e para prevenir processos irritativos no local de aplicação do produto Assim os sistemas tampões mais usados são os acetatos fosfatos citratos carbonatos gluconatos lactatos ou tartaratos A escolha do tampão vai depender da compatibilidade com os demais excipientes e principalmente em relação à capacidade tamponante do sistema no pH desejável Modificadores de densidade Para a maioria das formulações não é necessário fazer o ajuste de densidade com exceção dos produtos para a administração de anestesia raquidiana Assim soluções de baixa densidade hipobárica comparadas ao líquido cerebrospinal tendem a subir após a injeção em contrapartida se a solução apresentar alta densidade hiperbárica tende a descer e quando a densidade é a mesma isobárica ela permanece no local de aplicação O controle preciso da densidade e do local de aplicação permite ter domínio sobre o local que será anestesiado O modificador de densidade mais usado é a dextrose Agentes isotonizantes São empregados para evitar dor e irritação em soluções injetáveis para aplicação nas mucosas e para uso oftálmico devem ser isosmóticas O agente isotonizante mais usado é o cloreto de sódio seguido da dextrose O ajuste é feito considerando a formulação toda conforme será discutido e calculado no próximo capítulo 108 Unidade II Doadores de viscosidade Soluções de uso tópico dificilmente permanecem no local de aplicação em decorrência da baixa viscosidade Como forma de solucionar essa questão podem ser empregados os doadores de viscosidade em baixas concentrações Os agentes de viscosidade mais usuais são os derivados de celulose carbômeros e a povidona Conservantes A escolha dos conservantes antimicrobianos deve inibir o crescimento de microrganismos garantindo que haja eficiência de proteção do produto no pH adequado à formulação e que não haja adsorção do adjuvante na embalagem primária O sistema conservante escolhido deve apresentar os seguintes requisitos amplo espectro microbiano estabilidade física e química compatibilidade com os demais excipientes da formulação adequada solubilidade no veículo escolhido adequado também em relação aos aspectos sensoriais na concentração usual ser atóxico e não irritante Os principais conservantes permitidos segundo a Anvisa são descritos na RDC n 292012 e são derivados do ácido parahidroxibenzoico também conhecidos como parabenos os mais usuais são metilparabeno 0015 a 03 e propilparabeno 001 a 06 álcool etílico acima de 10 ácido benzoico e seus derivados 01 a 03 ácido sórbico e seus derivados 005 a 02 compostos de amônio quaternário como cloreto de benzalcônio 0004 a 002 e cloreto de cetilpiridínio 001 a 002 Observação Frequentemente a escolha do conservante é feita optandose por uma mistura de agentes conservantes em razão do efeito sinérgico que aumenta o espectro de ação Um exemplo de associação muito usual é a combinação de metilparabeno e propilparabeno na proporção 91 Apesar de ser muito usual essa combinação tem potencial irritativo em mucosas Agentes redutores e antioxidantes As reações de oxidação são as reações de decomposição de especialidades farmacêuticas As reações de oxidação são aceleradas por fatores como temperatura luz concentração de oxigênio pH do meio e presença de catalisadores Para controlar essas reações são empregados os agentes redutores como metabissulfito de sódio e sulfito de sódio ou antioxidantes como butilhidroxitolueno BHT 0005 a 002 butilhidroxianisol BHA 0005 a 002 e ácido ascórbico 002 a 01 Destacase aqui que os sulfitos apresentam potencial para produzir uma resposta de hipersensibilidade em indivíduos susceptíveis e o rótulo deve indicar essa advertência 109 FARMACOTÉCNICA Agentes quelantes Essas substâncias agem formando complexos com íons metálicos que estão envolvidos em degradação oxidativa São empregados comumente associados aos agentes redutores e antioxidantes Os quelantes mais empregados são os sais de sódio de ácido etilenodiamino EDTA 0005 a 01 ácido cítrico 03 a 2 e ácido tartárico 01 a 03 os ácidos são mais efetivos quando estão em meio ácido Agentes edulcorantes São substâncias que conferem sabor doce para as formulações O edulcorante mais empregado é a sacarose 50 a 85 A sacarose apresenta vários aspectos vantajosos e que justificam seu uso entre eles temos baixo custo alta solubilidade em água estabilidade em formulações com pH na faixa de 4 a 8 consegue mascarar a irritação das mucosas da garganta não apresenta gosto residual consegue mascarar fármacos com sabor amargo e salgado Em altas concentrações a sacarose ainda confere viscosidade à formulação e capacidade antimicrobiana Entretanto são observadas limitações que restringem seu emprego em formulações administradas a diabéticos e o potencial cariogênico Adicionalmente apresentam potencial de interação com fármacos e comprometem a estabilidade desses últimos como o observado na reação de Maillard entre açúcares redutores e grupos amínicos Podemos empregar também os polióis como glicerina até 20 manitol sorbitol 20 a 70 e xilitol São substâncias adocicadas viscosas e podem ser empregadas como bons cossolventes Diferentemente da sacarose não apresentam poder cariogênico e têm menor poder calórico tornando seu uso mais frequente principalmente em formulações voltadas para pacientes diabéticos Existem também os edulcorantes artificiais como a sacarina 002 a 05 e seu sal sódico 004 a 05 ciclamato de sódio 02 aspartame e sucralose Esses edulcorantes apresentam alta capacidade de dulçor e isso os torna interessantes Entretanto a maior desvantagem é o sabor residual amargo e metálico Observação O ciclamato sódico amplamente empregado no Brasil é proibido nos Estados Unidos desde a década de 1970 em decorrência do potencial carcinogênico 110 Unidade II Flavorizantes São substâncias de origem natural óleos essenciais e sabores naturais de frutas ou sintética fenóis terpenos aldeídos álcoois aromáticos entre outros destinadas a mascarar melhorar ou realçar o sabor e o aroma de formulação de forma que auxiliem no aumento da aceitação e da adesão ao tratamento A seleção do flavorizante é feita de forma empírica e subjetiva pois se deve considerar a idade do paciente preferências individuais e de hábitos alimentares além de preferências de um público específico ou seja por exemplo a diferença entre um paladar infantil e de um adulto Os sabores primários são doce salgado ácido amargo O sabor doce é mascarado pela baunilha e por frutas como laranja uva e frutas vermelhas O sabor salgado é mascarado pelos flavorizantes de manteiga caramelo baunilha creme canela e nozes O sabor ácido pode ser mascarado empregando os aromatizantes framboesa e frutas cítricas tais como limão lima laranja O sabor amargo pode ser empregado com aromas como chocolate café menta maracujá frutas vermelhas e frutas cítricas Corantes São normalmente associados aos agentes aromatizantes escolhidos deixando assim o produto mais atrativo Adicionalmente também podem ser escolhidos para a identificação visual e correlação do produto com o laboratório farmacêutico que o produz ou com a identificação visual de substâncias tóxicas como a cor metalizada empregada em produtos herbicidas Entretanto devese atentar aos efeitos associados à hipersensibilidade especialmente no preparo de formulações pediátricas A concentração de corante depende de sua capacidade tintorial mas usualmente é de 00005 a 0001 A escolha do corante deve considerar aspectos de permissão de uso conforme a legislação em vigor na agência regulatória na qual o produto será registrado e deve atender aos aspectos técnicos 724 Dispositivos de medição para a administração de soluções As formulações líquidas normalmente são armazenadas em frascos multidoses e fica a cargo do paciente ou do seu cuidador fazer a tomada de dose a ser administrada O recipiente selecionado no desenvolvimento deve ser feito de um material que não interaja com a formulação que garanta a preservação e também que permita a dosagem correta A administração de formulações líquidas de uso oral depende de dispositivos como colheres medidoras copos dosadores seringas orais contagotas pipetas descartáveis e sistemas aerossóis que permitem a formação de gotículas Destes considerase a seringa como sendo a mais precisa porém a que tem maior custo Na ausência desses medidores podem ser empregadas colheres domésticas porém apesar de conhecermos valores médios para uma colher de chá 5 mL não existe um exato padrão e vemos colheres de tamanho variado conforme o fabricante Isso pode impactar negativamente na precisão de dose 111 FARMACOTÉCNICA Ainda pode haver outras características do produto que podem impactar no momento de administrar a dose como viscosidade e tensão superficial da formulação tamanho de escala e até a percepção visual de quem está fazendo a medida do volume Desse modo precisamos observar que isso pode resultar em grande variação de medida o que pode ser mais grave no uso pediátrico 725 Estabilidade das soluções As soluções devem apresentar requisitos de estabilidade química física e microbiológica na embalagem primária pela qual o produto é comercializado A estabilidade física da solução deve ser observada de forma objetiva e subjetiva com o intuito de manter suas características de limpidez cor odor sabor e viscosidade iniciais durante todo o prazo de validade Devese observar também a interação com a embalagem primária A instabilidade química de um fármaco é aumentada quando o fármaco está em solução comparado aos sistemas suspensos e sólidos isso porque há uma interação maior com o veículo e as reações de degradação ficam mais suscetíveis de acontecer E por fim deve se observar a instabilidade microbiológica ou seja a capacidade de crescimento bacteriano e fúngico Sabese que o crescimento de microrganismos pode resultar na alteração das características da solução como pH e por essa razão o nível de contaminação deve ser controlado mesmo para um produto não parenteral Para manter as características iniciais vários dos adjuvantes são selecionados como conservantes antioxidantes agentes quelantes corretores de pH eou sistema tampão 73 Fatores que influenciam na dissolução de substâncias A solubilização de um soluto é uma etapa essencial no preparo de uma solução Entretanto cabe aqui que vários fatores influenciam na dissolução de uma substância em um solvente Nesse sentido discutiremos a escolha de solvente e emprego de cossolvente tamanho de partícula temperatura agitação pH formação de sais emprego de tensoativos estrutura molecular do soluto polimorfismo solvatação e formação de complexos 731 Escolha de solventes A seguir discutiremos os tipos de solventes mais empregados no preparo de soluções iniciando pelos solventes polares como água álcoois e polióis e alguns solventes apolares como o óleo mineral e os óleos de origem vegetal Água A água é o principal solvente ou veículo usado em soluções farmacêuticas Existem diversas razões para isso que podemos aqui destacar uma vez que a água é um solvente atóxico e que já se encontra presente no nosso corpo em um percentual bastante elevado e com características físicoquímicas 112 Unidade II importantes como alta polaridade e constante dielétrica favorecendo a solubilização de sais ácidos e bases ionizados Entretanto existem algumas limitações importantes em relação ao uso da água como solvente O risco de contaminação microbiana nesse solvente é alto já que a água é um solvente que torna viável o crescimento de bactérias e fungos Para contornar esse problema empregamse conservantes que sejam compatíveis com os demais excipientes Outra limitação é que a água pode facilitar reações como hidrólise ou oxidação inativação do PA E por fim o fármaco solubilizado pode apresentar características sensoriais desagradáveis como sabor odor e cor nesse sentido podese trabalhar a formulação com adjuvantes adequados como flavorizantes e aromatizantes edulcorantes e corantes Ressaltase aqui que existem vários tipos de água que podem ser empregados de forma diferente conforme o tipo de produto Assim usamos uma água mais purificada em produtos injetáveis do que em uma solução para via oral A água purificada é obtida a partir de água potável após ser purificada por meios como destilação troca iônica osmose reversa ou outro método apropriado Esse tipo de água é destinado para o uso de formulações não estéreis não parenterais e não apirogênicas Enquanto a água para injetáveis é obtida por destilação da água purificada e portanto pode ser usada para formulações parenterais ou para higienização de equipamentos e tubulações que serão empregados em formulações parenterais Saiba mais Para mais informações consulte os demais tipos de água e as respectivas especificações na 6ª edição da Farmacopeia brasileira ANVISA Farmacopeia brasileira 6 ed Brasília Anvisa 2019 v 1 Disponível em httpsbitly34o7pRa Acesso em 26 maio 2021 Álcool etílico Álcool etílico ou etanol é o segundo solvente mais empregado por ser um líquido límpido incolor volátil com odor característico e miscível em água em qualquer proporção Pode ser utilizado também como cossolvente e apresenta propriedades antimicrobianas quando empregado em concentrações acima de 10 Em formulações tópicas tem sido usado em formulações antissépticas devido à sua refrescância decorrente da volatilidade desse solvente Para o uso oral existem algumas limitações para seu emprego em função da toxicidade e dos efeitos adversos No Brasil é proibido o emprego de álcool etílico em preparações pediátricas como estimulantes de apetite e crescimento e tônicos porém é permitido na concentração máxima de 05 em preparações 113 FARMACOTÉCNICA polivitamínicas No uso adulto o uso do etanol é mais flexível podendo atingir concentrações de 20 a 50 para o preparo de elixires e tinturas de drogas vegetais A restrição em adultos ocorre por causa de pacientes etilistas crônicos Álcool isopropílico Outro tipo de álcool bastante utilizado é o álcool isopropílico um líquido transparente e miscível com uma gama enorme de outros solventes como glicerina propilenoglicol polietilenoglicóis e sorbitol tornando esse solvente bastante versátil Glicerina A glicerina é um poliol com três grupamentos hidroxilas também conhecido como glicerol ou propanotriol As características desse solvente são líquido límpido e viscoso edulcorado inodoro incolor e hidroscópico Altamente miscível em álcool etílico e água é empregado como solvente e cossolvente Também pode ser utilizado como conservante na concentração de até 20 Propilenoglicol O propilenoglicol é um poliol com duas hidroxilas que conferem as seguintes características líquido viscoso incolor e edulcorado facilmente miscível com uma ampla gama de solventes polares É amplamente utilizado em preparações tópicas devido às propriedades umectantes Age como antimicrobiano quando empregado em concentrações superiores a 15 Polietilenoglicóis Os polietilenoglicóis são abreviados por PEG e são também denominados como Carbowax e Macrogol nas farmacopeias europeia britânica e portuguesa Os PEGs são polímeros de óxido de etileno cuja fórmula molecular geral é HOCH2CH2CH2OnCH2OH sendo que n representa o número de unidades de óxido de etileno Essas substâncias são nomeadas pela sigla PEG e por uma numeração que indica seu peso molecular médio Ainda é importante ressaltar que o peso molecular influencia as características físicas do material assim PEGs com peso molecular entre 200 e 600 são líquidos à temperatura ambiente enquanto PEGs com grau superior a 1000 são sólidos Em relação ao PEG para emprego em solução são os de grau menor 200 a 600 estes são líquidos incolores ou levemente amarelados viscosos e miscíveis em solventes polares Entretanto devese atentar às propriedades laxantes do PEG em altas concentrações em formulações de uso oral Sorbitol O sorbitol ou Dglucitol é um poliol com seis hidroxilas sólido mas que também é comercializado como solução aquosa a 70 As características dessa solução são sabor edulcorado aspecto xaroposo 114 Unidade II límpido e caráter umectante É empregado em soluções tópicas e orais podendo ser empregado como veículo solvente ou cossolvente É amplamente miscível em água glicerina e propilenoglicol Óleo mineral O óleo mineral também conhecido como parafina líquida é composto de uma mistura de hidrocarbonetos saturados com cadeia de 14 a 18 carbonos e originários do petróleo As características desse solvente são líquido oleoso viscoso inodoro incolor transparente e que apresenta baixa solubilidade em solventes polares O emprego como solvente é reduzido sendo mais empregado em emulsões de uso tópico Esse solvente tem como limitação o fato de oxidarse facilmente quando exposto à luz e calor Óleos vegetais Os óleos vegetais são extraídos de partes das plantas como sementes e frutos e são insolúveis em água Entre os óleos empregados para a produção de soluções farmacêuticas temos óleo de algodão óleo de amêndoas óleo de amendoim óleo de coco óleo de gergelim óleo de milho óleo de oliva óleo de rícino e óleo de soja Normalmente são usados para o preparo de soluções de uso tópico e podem ser substituídos por óleos sintéticos como o oleato de etila 732 Cossolvente O emprego de solventes combinados ao veículo auxilia na solubilização de solutos de baixa solubilidade em decorrência da polaridade do solvente e são denominados cossolventes Os cossolventes alteram a polaridade do solvente auxiliando a solubilização do soluto Para o uso humano os cossolventes ideais tanto para o uso oral quanto para o uso parenteral apresentam baixa toxicidade e irritabilidade Os mais empregados são etanol sorbitol glicerina propilenoglicol e xarope comum 733 Tamanho de partícula O tamanho de partícula está relacionado à área de superfície de contato Dessa forma temos que solutos com menor superfície apresentam maior área de contato e portanto melhor solubilidade Uma estratégia que pode ser empregada em relação à solubilidade por alguns formuladores é diminuir o tamanho de partícula do soluto 734 Temperatura Um fator relevante no preparo de uma solução é a temperatura A maioria dos processos de solubilização é endotérmica pois absorve calor Dessa forma o aumento da temperatura proporciona um aumento na solubilidade do soluto Como exceção temos algumas poucas substâncias que se comportam como um processo exotérmico e que dessa forma apresentariam um incremento na 115 FARMACOTÉCNICA solubilidade com a diminuição de temperatura Nesse caso podemos citar os sais de hidróxido de sódio e o sulfato de cério III 10 0 40 80 20 60 100 30 50 70 20 40 Temperatura C Solubilidade g de soluto em 100 mL de água 60 80 D C B A Figura 35 Gráfico representativo da influência da temperatura sobre a solubilidade de um determinado soluto em água Disponível em httpsbitly3xY51Od Acesso em 22 jul 2021 A figura anterior representa a importância da temperatura impactando a solubilidade de quatro diferentes solutos em 100 mL de água Os solutos A B e C apresentam comportamento endotérmico no qual absorvem calor no processo de solubilização e portanto aumentam a solubilidade com o aumento da temperatura Em contrapartida o soluto D representa um comportamento exotérmico que resulta em liberar calor no processo de solubilização e por essa razão esse processo é favorecido pela diminuição de temperatura 735 Agitação A agitação do sistema provoca um aumento mais íntimo da interação química das moléculas do soluto e do solvente aumentando a dissolução dos sais 736 pH A maioria dos fármacos hoje utilizados na farmacoterapia são compostos orgânicos que se comportam como ácido ou base fracos Esse comportamento é dependente da constante de ionização em água pKa de cada fármaco e do pH do meio no qual o soluto está solubilizado Em solução se consideramos um ácido fraco HA ou uma base fraca B teremos as seguintes reações para representar dissociação de ambos respectivamente HA H₂O H₃O A Reação 1 B H₂O BH OH Reação 2 No equilíbrio tanto na reação 1 quanto na reação 2 verificamos que existe a mesma quantidade da forma ionizada e da forma não ionizada Na reação 1 a forma não ionizada de um ácido fraco é representada por HA e a forma ionizada é representada por A Nessa reação podemos observar que em meio ácido haverá excesso de H₃O dessa forma o equilíbrio será deslocado para a esquerda aumentando a concentração da forma não ionizada HA Já no meio básico teremos menos H₃O dessa forma o equilíbrio será deslocado para a direita e teremos uma maior concentração da forma ionizada A Enquanto na reação 2 observamos que em meio ácido H₃O temos que esse íon ácido reagirá com o OH diminuindo sua concentração e fazendo com que o equilíbrio seja deslocado para a direita prevalecendo a forma ionizada BH Enquanto no meio básico temos excessos de íons OH de forma que o equilíbrio é deslocado para a esquerda prevalecendo uma maior concentração da forma não ionizada B Em função dessas equações pH do meio e do pKₐ do fármaco é possível predizer a dissociação e desse modo estimar a prevalência da forma ionizada ou não ionizada As concentrações das formas ionizadas e não ionizadas são determinadas através das equações de HendersonHasselbalch sendo a equação 1 para ácidos fracos e a equação 2 para bases fracas pH pKₐ log AHA Equação 1 pH pKₐ log BBH Equação 2 Lembrete Ressaltase aqui que quando temos uma condição em que o pH do meio é igual ao pKₐ do fármaco equilíbrio temos que essa molécula se encontra 50 ionizada e 50 não ionizada Assim podemos utilizar a furosemida como exemplo um fármaco que é um ácido fraco cujo pKₐ é 425 Dessa forma se este estiver em soluções com pH igual ao pKₐ haverá 50 de fármaco ionizado e 50 não ionizado Por outro lado em soluções cujo pH é menor que o pKₐ teremos o 117 FARMACOTÉCNICA fármaco mais no estado não ionizado dessa forma ele terá uma menor solubilidade Consequentemente quando o pH do meio é maior que o pKa teremos um quadro inverso no qual haverá mais fármaco no estado ionizado portanto com uma hidrossolubilidade aumentada comparada com os pH iguais ou menores do que o pKa do fármaco Agora consideremos um fármaco que é uma base fraca como o diclofenaco cujo pKa é 415 Quando o pH é igual ao pKa haverá metade de moléculas ionizadas e metade não ionizada Porém quando o pH é menor que o valor de pKa haverá mais fármaco ionizado e a solubilidade do PA será maior do que na condição inversa ou seja quando o pH é maior que o pH teremos menor solubilidade pois o fármaco estará predominantemente no estado não ionizado Assim quando o formulador está desenvolvendo um produto precisamos considerar a escolha do pH do meio em relação à solubilidade do IFA No entanto não é só o pKa do PA que deve ser levado em consideração mas também a compatibilidade do pH da solução com o local de aplicação e a estabilidade do fármaco e dos adjuvantes empregados no preparo da formulação 737 Formação de sais Outra forma de melhorar a solubilidade é aumentar a interação das formas ionizadas do fármaco em água aumentando desse modo a solubilidade aquosa Isso acontece devido a interações químicas mais atrativas que ocorrem entre os íon e água Dessa forma podemos exemplificar considerando o ansiolítico clordiazepóxido cuja molécula base apresenta solubilidade de 20 mgmL já os sais desse fármaco apresentam solubilidades maiores e podem ser muito diferentes conforme o ânion empregado para formar o sal Nesse caso o benzoato de clordiazepóxido apresenta solubilidade de 60 mgmL já a do maleato de clordiazepóxido é 570 mgmL enquanto o cloridrato de clordiazepóxido apresenta solubilidade acima de 165 mgmL Assim observamos que a formação de sal é incremento da solubilidade mas também é relevante a escolha do cátion ou do ânion em relação à solubilidade Adicionalmente sabese que apesar desse incremento de solubilidade não ocorre alteração das propriedades farmacológicas em relação à farmacodinâmica e ao efeito farmacológico mas pode apresentar propriedades farmacocinéticas diferentes decorrentes dessa solubilidade 738 Tensoativos Os tensoativos são substâncias anfifílicas amplamente empregadas em soluções com o objetivo de auxiliar na solubilização de solutos que são insolúveis ou de baixa solubilidade Os mecanismos dos agentes tensoativos são decorrentes dessa estrutura anfifílica que permite que ocorra interação tanto com a porção apolar quanto com a porção polar formando micelas e permitindo a solubilização dos solutos Em relação aos tensoativos empregados com essa finalidade as características ideais são substâncias atóxicas que não alteram o sabor e a cor da formulação e de baixo custo Usualmente são empregados tensoativos com equilíbrio hidrófilolipófilo EHL superior a 15 uma vez que 118 Unidade II esse valor de EHL indica que o tensoativo apresenta características mais hidrofílicas auxiliando na solubilização de compostos com problemas de solubilidade Destacamse para esse fim os seguintes tensoativos polissorbatos Tween poloxameres derivados de lanolina ésteres do macrogol entre outros 739 Estrutura molecular do soluto As naturezas do soluto e do solvente são relevantes para a interação de ambos e a solubilização do soluto Dessa forma pequenas mudanças na estrutura molecular podem representar um grande incremento de solubilidade Observamos esse aumento significativo na solubilidade com a adição de um grupo hidrofílico como a hidroxila ou a carbonila Podemos também empregar a conversão de ácidos e bases fracas nos respectivos sais isso porque dependendo do íon utilizado para formar o sal há um aumento significativo na taxa de dissociação resultando uma solubilidade melhor em relação à molécula base Em alguns casos é possível planejar a redução da solubilidade com o intuito de mascarar o sabor desagradável do fármaco original proteção do fármaco contra a degradação do trato gastrintestinal TGI ou aumento da absorção por conta de uma maior lipossolubildade Para isso empregase a técnica de esterificação para alterar a estrutura molecular da substância base 7310 Polimorfismo O polimorfismo é a capacidade de insumos farmacêuticos ativos IFA no estado sólido apresentarem pelo menos duas organizações cristalinas distintas Essas diferentes apresentações são chamadas de polimorfos Assim compostos cristalinos são aqueles que exibem uma estrutura espacialmente organizada em um arranjo regular o qual se repete de forma continuada ao longo de toda partícula Em contrapartida há substâncias sólidas denominadas amorfas que não possuem uma rede tridimensional ordenada e nem repetição das estruturas ver figura a seguir Amorfo Polimorfos Figura 36 Representação esquemática da organização dos arranjos cristalinos no estado amorfo e em diferentes polimorfos considerando um mesmo fármaco Teoricamente todos os fármacos podem apresentar a capacidade de cristalização em diferentes estruturas e esses sólidos amorfos e cristalinos podem ter propriedades distintas como ponto de fusão e solubilidade Essa última pode ter impacto relevante sobre a absorção e a biodisponibilidade São 119 FARMACOTÉCNICA essas propriedades que justificam o interesse na área farmacêutica e a importância da caracterização considerando o impacto que os polimorfos podem ter no tratamento farmacoterapêutico Adicionalmente sabese que polimorfos mais metaestáveis e solúveis são convertidos em formas estáveis Entretanto normalmente a velocidade de interconversão é baixa e deve ser monitorada do ponto de vista farmacêutico de forma que não haja comprometimento da eficácia e segurança do produto 7311 Solvatação Ainda temos que as estruturas de rede de materiais cristalinos podem ser alteradas pela incorporação de moléculas do solvente no qual ocorre o processo de cristalização resultando na formação dos solvatos Se a molécula de solvente for água é denominado hidrato Tanto os solvatos quanto os hidratos apresentam menor energia liberada quando solubilizados comparados aos cristais anidros isso resulta em uma maior solubilidade aos anidros comparados aos solvatos Além da diferença de solubilidade observase também diferença na velocidade de dissolução 7312 Formação de complexos A formação de complexos intermoleculares pode alterar a solubilidade de uma substância aumentandoa ou mesmo diminuindoa Na literatura existem vários exemplos do uso da técnica de formação de complexos cujo objetivo é incrementar consideravelmente a solubilidade de um soluto como o iodeto de potássio e o iodeto de mercúrio o iodo com a polivinilpirrolidona teofilina e cafeína Outra técnica de complexação usual é o preparo de dispersões sólidas DS A DS é uma tecnologia farmacêutica cuja função é melhorar a solubilidade de um fármaco insolúvel ou de baixa solubilidade e aumentar a estabilidade física do sistema O sistema é obtido com o emprego de um carreador hidrofílico e farmacologicamente inativo em estado sólido associado ao IFA sendo que o carreador tende a aumentar a solubilidade do fármaco Os carreadores empregados são compostos cristalinos lactose e ureia tensoativos polaxameres copolímeros de polioxietileno e polioxipropileno e laurilsulfato de sódio e polímeros amorfos derivados de celuloses hidroximetilpropilcelulose e carboximetilcelulose Os mecanismos envolvidos que explicam o incremento na solubilidade são diminuição significativa no tamanho de partícula aumento da molhabilidade do fármaco pelo solvente e conversão da forma cristalina do fármaco para a forma amorfa Por fim podemos destacar mais uma forma de complexação empregando as ciclodextrinas que são oligossacarídeos à base de resíduos de Dglicose unidos por ligações glicosídicas As ciclodextrinas apresentam formato de cone truncado e oco e as mais importantes são as que consistem em 6 7 e 8 unidades de Dglicopiranosil que são representadas pela nomenclatura alfa beta e gama respectivamente O emprego da ciclodextrina é bastante interessante pois essa estrutura cônica externa é hidrofílica resultando em aumento considerável de solubilidade e a parte interna é lipofílica próxima figura e interage adequadamente com o fármaco resultando em proteção do PA e aumento da sua estabilidade 120 Unidade II Cavidade interna hidrofóbica Cavidade externa hidrofílica Figura 37 Representação esquemática da estrutura especial cônica das ciclodextrinas Observação O formulador de acordo com sua experiência pode selecionar e combinar as ferramentas descritas no item 73 para facilitar e aumentar a velocidade de dissolução necessária para a solubilização do soluto no solvente 8 CONCEITOS E PRINCIPAIS ASPECTOS DE SOLUÇÕES OTOLÓGICAS ENXAGUATÓRIOS COLUTÓRIOS DUCHAS ENEMAS COLÍRIOS ERRINOS DOMISSANITÁRIOS SOLUÇÕES EXTRATIVAS As soluções farmacêuticas podem ser classificadas de várias formas Alguns desses produtos serão discutidos neste capítulo Uma das classificações pode ser conforme a via de administração Soluções para administração oral xaropes elixires gotas orais Soluções tópicas para aplicação cutânea Soluções otorrinolaringológicas e cavitárias Podemos também empregar a classificação de acordo com a composição Tinturas são soluções alcoólicas ou hidroalcoólicas nas quais estão dissolvidas substâncias de origem vegetal ou mineral As técnicas de preparo podem ser bem variadas e vão desde a solubilização direta dos componentes ou o processamento desse material como maceração ou percolação Espíritos são soluções alcoólicas ou hidroalcoólicas nas quais estão dissolvidas substâncias voláteis Nessas soluções é o alto teor de álcool que mantém os componentes solubilizados Águas aromáticas são soluções aquosas saturadas com óleos voláteis ou outras substâncias aromáticas 121 FARMACOTÉCNICA Observação Maceração é um processo no qual a planta fica em contato com o solvente para se dissolver e liberar o princípio ativo e percolação é a extração de componentes solúveis passando solventes por materiais porosos filtros 81 Soluções otológicas São soluções simples contendo os IFAs em água glicerina propilenoglicol ou misturas de etanol e água destinadas à aplicação no canal auditivo para o tratamento de infecções inflamações dores ou remoção do excesso de cera Os fármacos mais comumente empregados são antissépticos cloreto de benzalcônio corticoides prednisolona dexametasona anestésicos cloridrato de lidocaína cloridrato de benzocaína antibióticos cloranfenicol gentamicina sulfato de polimixina B sulfato de neomicina soluções de limpeza e emolientes de cera bicarbonato de sódio trietanolamina água oxigenada 10 volumes Essas soluções normalmente são viscosas podendo ser preparadas em veículos aquosos ou oleosos com elevada capacidade de adesão ao canal auditivo Sendo que os veículos oleosos são empregados principalmente para remover o excesso de cera Como no geral os frascos são multidoses deve se adicionar conservante à preparação e soluções tampão com o objetivo de manter o pH entre 5 e 7 São aplicados no canal auditivo externo e as formas farmacêuticas usuais são gotas sprays ou soluções de limpeza 82 Enxaguatórios Os enxaguatórios são soluções aquosas de baixa viscosidade para prevenir e tratar infecções bucais e de garganta podendo conter os seguintes ativos antissépticos analgésicos eou adstringentes Normalmente são diluídos com água morna antes do uso Lembrando que essas soluções não devem ser deglutidas Adicionalmente as formulações podem conter cossolventes para solubilização dos componentes da formulação álcool etílico até no máximo 15 pelas propriedades antissépticas e refrescantes edulcorantes que não sejam cariogênicos sacarina sódica por exemplo flavorizantes conservantes quelantes e antioxidantes 83 Colutórios São soluções aquosas de aplicação tópica sobre as gengivas ou parte interna da boca Geralmente empregase sistema de spray para a pulverização sobre o local de aplicação 122 Unidade II São veiculados fármacos de ação local como anestésicos locais benzocaína sódica antissépticos borato de sódio cloreto de benzalcônio cloreto de cetilpiridínio antibióticos e corantes para evidenciar a placa bacteriana eritrosina sódica adstringentes sulfato de zinco sulfato de potássio sulfato de alumínio tanino São soluções usualmente aquosas que podem ser viscosas ou não dependendo do objetivo de uso Devem ser observados os aspectos sensoriais do produto já que este será aplicado na mucosa bucal 84 Duchas Duchas são soluções para aplicação nas cavidades do corpo vaginal uretral nasal faríngea ocular ou oftálmica com o objetivo de limpeza ou para ação antisséptica podendo inclusive ser feito no préoperatório ou para tratamento de irritação A ducha ocular deve apresentar os mesmos requisitos do colírio As principais substâncias ativas veiculadas por meio dessas aplicações são borato de sódio ácido bórico bicarbonato de sódio lauril sulfato de sódio iodopovidona mentol timol fenol salicilato de metila cloreto de sódio tanino sulfato de alumínio e potássio peróxidos perborato de sódio cloreto de benzalcônio Podendo essa formulação ser dispensada sob o formato de pó ou comprimido solúvel com a indicação de volume de água que deve ser adicionado A água é normalmente quente e é adicionada no momento da aplicação 85 Enema São soluções aquosas ou oleosas incluindo também as suspensões e emulsões Esses produtos medicamentosos são administrados por via retal com a finalidade de limpeza diagnóstico ou tratamento terapêutico Devemse incluir agentes emolientes como vaselina líquida glicerina e óleos vegetais A aplicação é feita por dispositivos de pequenos 100 mL a 200 mL ou grandes volumes 500 mL a 1000 mL Os enemas com propriedades laxativas empregam ativos que são laxantes osmóticos e portanto alteram a osmolaridade dentro do reto com o intuito de promover a limpeza intestinal Já os enemas de retenção são formulações que permanecem no intestino para veicular fármacos de efeito local hidrocortisona ou sistêmico aminofilina barbitúricos Nesse caso as formulações podem ser aquosas ou oleosas e devem ter viscosidade adequada para que haja retenção da formulação dentro do reto 86 Colírios São formulações líquidas estéreis de pequeno volume indicadas para aplicação no globo ocular ou dentro do saco conjuntival visando o efeito local e compatível com o pH da lágrima 74 Por ser rapidamente eliminado pela lágrima sua ação deve ser rápida 123 FARMACOTÉCNICA As características de um colírio são precisão da composição limpidez com exceção da suspensão pH compatível com a mucosa ocular 74 a 96 é isotônico cálculo abordado ao final deste capítulo e estéril Para o desenvolvimento do colírio pode se adicionar agentes de viscosidade como os derivados de celulose que auxiliaram a permanência do colírio no olho por um tempo maior Outro componente importante é a água que deve ser destilada e esterilizada isso porque o risco de contaminação e sequelas é muito alto Em relação aos dispositivos hoje se utiliza contagotas acoplado à embalagem para não haver abertura e minimizar o risco de contaminação Também é relevante orientar o paciente para que não haja compartilhamento de colírio de modo a evitar contaminação cruzada entre os usuários 87 Errinos São soluções de pequeno volume normalmente formuladas em veículo aquoso Raramente empregase óleo no preparo dessas formulações O pH ideal da formulação é em torno de 68 5 a 68 uma vez que a capacidade tamponante da cavidade nasal é limitada Outra característica relevante para esse tipo de produto é a necessidade de que a formulação seja estéril e isotônica sendo que normalmente a isotonia é ajustada com cloreto de sódio Abordaremos os cálculos de isotonia no item 811 Esses produtos podem apresentar certa viscosidade para facilitar a aplicação e normalmente empregamse os derivados de celulose para obter esse incremento de viscosidade Os PAs mais empregados para tratamento local por via nasal são descongestionantes efedrina nafazolina antibióticos neomicina tirotricina e antiinflamatórios dexametasona ou com ação sistêmica ocitocina Em relação às formulações empregamse normalmente veículos aquosos de baixa viscosidade que podem ser preparados com derivados de celulose Também é possível se utilizar cossolventes em pequenas concentrações para aumentar a solubilidade dos componentes da formulação além de sistema tampão para estabilizar o pH e por fim o ajuste de isotonia da formulação Em relação aos dispositivos de aplicação podem ser utilizados contagotas ou spray 88 Domissanitários São preparações destinadas à higienização desinfecção ou desinfestação domiciliar ou empresarial ou no tratamento de água São subdivididos em quatro grupos Produtos de limpeza detergentes e sabões Produtos biológicos de uso domiciliar produtos empregados para remover matéria orgânica em caixa de gordura 124 Unidade II Produtos com ação antimicrobiana desinfetantes esterilizantes desorizantes de ambientes Produtos desinfestantes inseticidas ou raticidas Além dos cuidados com o desenvolvimento do produto devese atentar ao risco de intoxicação dos funcionários que trabalham na linha de produção uma vez que se trata de produtos químicos considerados pesados se comparados ao preparo das formulações de uso humano 89 Soluções extrativas São as soluções que resultam da dissolução parcial de uma droga principalmente de origem vegetal de composição heterogênea em um determinado solvente Tudo que não é dissolvido é chamado de resíduo e procurase deixar nessa parte do processo todos os compostos que não tenham atividade farmacológica ou pelos quais não se tenha interesse A seguir alguns dos fatores que podem influenciar o processo de extração e que deve ser cuidadosamente escolhido no desenvolvimento do produto Estado de divisão da droga uma vez que o tamanho da partícula vai influenciar a área de contato entre a droga e o solvente Velocidade de agitação uma vez que quanto maior a velocidade de agitação maior a interação entre o solvente e a droga Temperatura uma vez que o aumento de temperatura resulta em aumento de solubilidade da maioria dos compostos que apresentam comportamento endotérmico pH uma vez que o pH influencia a solubilidade de compostos com comportamento de ácidos ou bases fracos Tensão superficial os líquidos apresentam diferentes valores de tensão superficial assim como o sólido e isso pode dificultar a penetração do líquido em pequenos orifícios do sólido dificultando a extração de alguns componentes Natureza do solvente os solventes podem ser divididos conforme a polaridade e os solventes mais polares extraem compostos polares e solventes apolares produzem solução com componentes apolares Tempo de extração uma vez que quanto maior for o tempo de contato mais substâncias serão extraídas a partir de uma determinada droga 125 FARMACOTÉCNICA 810 Exemplos de formulações de solução As formulações aqui descritas e discutidas foram retiradas do Formulário nacional da farmacopeia brasileira 2012 e foram adaptadas para a finalidade didática que estamos trabalhando Álcool canforado Cânfora 10 g Álcool etílico 96 GL qsp 100 mL O álcool canforado pode ser classificado como sendo um espírito Nessa formulação temos o álcool etílico como veículo e a cânfora como substância ativa e aromática Para o preparo o manipulador deve dissolver a cânfora em álcool etílico e completar o volume com o solvente Homogeneizar e filtrar Após o preparo deve ser armazenado em frasco de vidro âmbar com tampa e batoque devido à volatilidade protegido da luz e em local fresco A formulação final apresenta a concentração de cânfora de 10 pv Solução de cloreto de cetilpiridínio 01 Cloreto de cetilpiridínio 100 mg Sacarina sódica qs Aromatizante de menta qs Corante verde qs Água purificada qsp 100 mL Essa formulação é um enxaguatório bucal e o princípio ativo é o cloreto de cetipiridínio que apresenta atividade antisséptica e antimicrobiana Os demais excipientes são para melhorar as características sensoriais da formulação Dessa forma a sacarina sódica é um edulcorante artificial o aromatizante de menta é um flavorizante o corante verde conferirá cor em concordância com o flavorizante E o veículo utilizado nessa solução é a água purificada Para o preparo da formulação o manipulador deve dissolver o cloreto de cetilpiridínio em quantidade suficiente de água purificada Acrescentar o edulcorante e o corante homogeneizar e acrescentar o aromatizante Completar o volume com água purificada e filtrar Armazenar em recipiente adequado bem fechado e à temperatura ambiente Lágrima artificial Hidroxipropilmeticelulose 100 mg Cloreto de benzalcônio 1 mg Água purificada estéril qsp 10 mL 126 Unidade II Esse produto é lubrificante ocular para alívio dos olhos secos diminuindo a irritação por falta de lubrificação adequada Por ser usado na área dos olhos deve seguir requisitos de esterilidade e é classificado como colírio Em relação aos componentes da formulação temos que a hidroxipropilmetilcelulose é um agente doador de viscosidade o cloreto de benzalcônio é empregado como conservante antimicrobiano e o veículo é água purificada estéril O manipulador deve dissolver a hidroxipropilmetilcelulose em água purificada estéril aquecida 50 C a 90 C com agitação Adicionar o cloreto de benzalcônio e completar o volume com o solvente frio sob constante agitação Em capela de fluxo laminar filtrar empregando um sistema de esterilização com membrana de porosidade 045 µm e diretamente em um frasco contagotas O frasco deve ser lacrado e conservado em temperatura ambiente Solução de manitol 20 Manitol 100 g Metilparabeno 048 g Propilparabeno 024 g Propilenoglicol 728 g Água purificada qsp 500 mL Nessa solução de uso oral o manitol a 20 é empregado como laxante osmótico para o preparo de exames que requerem o esvaziamento intestinal Adicionalmente o manitol também atua como edulcorante e confere melhora das características sensoriais O propilenoglicol é um cossolvente para facilitar a solubilização dos parabenos O metilparabeno e o propilparabeno são conservantes antimicrobianos E a água purificada é o solvente e veículo O manipulador deve triturar o manitol até obter um pó bem fino Preparar uma solução de propilenoglicol com metilparabeno e propilparabeno Verter essa solução no manitol Completar com o volume de água e homogeneizar Armazenar em frasco de vidro âmbar em temperatura ambiente ao abrigo de calor e luz 811 Cálculo de isotonia Alguns dos componentes das soluções apresentam capacidade de gerar pressão osmótica Essa pressão pode ser muito variável e pode apresentar diferentes impactos biológicos de acordo com a classificação dessa solução de uso farmacêutico Quando a pressão da solução farmacêutica é menor do que a dos fluidos biológicos denominamos que o líquido é hipotônico E quando esse líquido entra em contado com células como as hemácias a diferença de isotonicidade resulta em intumescimento das células e lise destas já que ocorre um movimento de líquido do menos concentrado ao mais concentrado 127 FARMACOTÉCNICA Quando a pressão da solução farmacêutica é igual à dos fluidos biológicos denominamos que o líquido é isotônico Quando esse líquido entra em contado com as hemácias não havendo diferença de isotonia não há movimento de líquidos Quando a pressão da solução farmacêutica é maior do que a dos fluidos biológicos denominamos que o líquido é hipertônico Quando esse líquido entra em contato com as hemácias a diferença de tonicidade resulta em perda de líquidos das células e sua apoptose já que há um movimento de líquido do menos concentrado ao mais concentrado Portanto recomendase o uso de isotonizantes para a correção dos produtos injetáveis pois a isotonia é uma característica importante para que a dor da injeção ou a ardência nos olhos no caso de colírios oftalmológicos seja reduzida As infusões intravenosas que são hipotônicas ou hipertônicas podem produzir outros efeitos adversos graves além da dor isso porque costumam ser administradas em grandes volumes Grandes volumes de infusões de fluidos hipotônicos podem resultar em hemólise osmótica podendo ultrapassar a capacidade do corpo de absorver de forma segura o excesso desses fluidos Até mesmo fluidos isotônicos quando infundidos intravenosamente em volumes excessivos ou em taxas excessivas podem ser prejudiciais devido a uma sobrecarga de líquidos liberada no sistema circulatório corporal O excesso de infusões hipertônicas contendo dextrose por exemplo pode resultar em hiperglicemia diurese osmótica e perda excessiva de eletrólitos Lembrete A solução de soro fisiológico NaCl 09 será considerada como o padrão de tonicidade das soluções farmacêuticas pois apresenta tonicidade semelhante aos fluidos biológicos Assim utilizaremos a concentração de cloreto de sódio no soro fisiológico como padrão para fins de cálculos de isotonia Em relação às propriedades físicoquímicas algumas características são alteradas pela presença de substâncias que alteram a pressão osmótica O ponto de congelamento do fluido lacrimal e do soro fisiológico é de aproximadamente 052 C sendo que a água apresenta ponto de congelamento de 0 C Quando se trabalha com eletrólitos é necessário ainda considerar a ionização desses componentes pois quando um sal é ionizado aumenta o número de partículas capazes de exercer uma pressão osmótica sobre o sistema biológico Por isso fazse necessário calcular o número de ionização i que será dado pela porcentagem de ionização de cada substância e o número de íons formados Assim podemos calcular utilizando o sulfato de zinco que ioniza em 2 íons e sofre uma ionização parcial de 40 formando os íons Zn2 e SO4 2 Então vamos considerar que temos 100 moléculas desse sal e estas formaram uma solução em água dessa forma teremos 128 Unidade II 60 moléculas não ionizaram 40 íons de Zn2 40 íons de SO4 2 Total 140 partículas O valor de i será a razão do número de partículas formadas em solução pelo número de partículas efetivamente adicionadas em água Portanto i número de partículas em solução número de partículas iniciais i 140 100 i 14 Quando não há informações precisas sobre uma determinada substância podemos utilizar os seguintes valores de i Não eletrólitos e sustâncias pouco dissociáveis 10 Substâncias que se dissociam em 2 íons 18 Substâncias que se dissociam em 3 íons 26 Substâncias que se dissociam em 4 íons 34 Substâncias que se dissociam em 5 íons 42 ANSEL STOKLOSA 2008 A partir do valor de i podemos fazer a comparação com o cloreto de sódio e estabelecemos uma relação com esse sal através de uma incógnita conhecida como equivalente de cloreto de sódio ENaCl O equivalente de cloreto de sódio representa quanto 1 g de uma determinada substância equivale em massa de cloreto de sódio para que tenham a mesma osmolaridade O equivalente é calculado empregando o valor de i e o peso molecular PM tanto do cloreto de sódio quanto da substância que é comparada ao cloreto de sódio como demonstrado a seguir ENaCl PMNaCI iNaCI x isubstância PMsubstância 129 FARMACOTÉCNICA Exemplo de aplicação Agora que já aprendemos o cálculo de isotonia vamos colocar em prática Vamos preparar o colírio descrito na formulação a seguir e descobrir quanto é a massa correta de cloreto de sódio Nitrato de pilocarpina 03 g ENaCl 023 g Cloreto de sódio qs para isotonicidade Água purificada estéril qsp 300 mL Resolução Passo 1 Determinar quanto o nitrato de pilocarpina é equivalente ao NaCl Massa de nitrato de pilocarpina ENaCl 03 g x 023 g 0069 g Passo 2 Determinar a massa total de NaCl para que essa solução seja isotônica Solução isotônica 09 pv ou seja 09 g NaCl em 100 mL Resolvendo por regra de 3 temos 09 g NaCl 100 mL X 30 mL X 09 x 30 027 g NaCl 100 Passo 3 Subtrair a massa total de NaCl necessária passo 2 da massa de NaCl que equivale ao nitrato de pilocarpina da formulação passo 1 Passo 2 Passo 1 027 g 0069 g 0201 g Portanto para isotonizar a formulação indicada devese adicionar 0201 g de NaCl 130 Unidade II Resumo As formas farmacêuticas líquidas são utilizadas em pacientes pediátricos e também em pacientes com dificuldade de deglutição essa é uma das razões para a importância dessa categoria Dentro desta destacamos aqui as soluções Soluções são formulações líquidas homogêneas com uma ou mais substâncias solúveis em um veículo contendo um solvente ou uma mistura de solvente Ressaltase que por serem produtos homogêneos as soluções não devem apresentar qualquer evidência de precipitação seja do fármaco seja dos excipientes empregados São formas farmacêuticas versáteis que apresentam boa biodisponibilidade e boa aceitação por parte dos pacientes Entretanto têm algumas desvantagens que precisam ser consideradas como sabor desagradável de uma enorme gama de fármacos limitação de solubilidade de alguns princípios ativos e menor estabilidade físicoquímica e microbiológica quando comparadas com as formas farmacêuticas sólidas A estabilidade é a condição que garante que um medicamento tenha a sua qualidade assegurada durante todo o período de utilização assim é de fundamental importância que o farmacêutico tenha o pleno conhecimento de todas as variáveis que envolvem a questão Fatores intrínsecos ao produto e as condições ambientais fatores extrínsecos podem influenciar na perda de um ou mais tipos de estabilidade seja por meio de alterações nas propriedades físicas do produto seja por degradação química de algum componente da formulação seja pela contaminação microbiana Em relação à degradação química especial atenção se faz necessária para a ocorrência de reações de hidrólise oxidação e fotólise que são desencadeadas por um ou mais fatores extrínsecos As etapas iniciais do desenvolvimento de um medicamento no qual são realizados os testes de estresse com a substância ativa são fundamentais para conhecer a sua estabilidade e avaliar os potenciais produtos de degradação que possam ser originados ao longo do tempo de prateleira da formulação Ao levantar essas informações o formulador está apto a selecionar a estratégia farmacotécnica mais interessante para aquele produto de modo que a forma farmacêutica os componentes da formulação e o processo de fabricação utilizados atendam aos critérios necessários para a manutenção da condição de estabilidade O prazo de validade do produto é baseado na análise dos dados decorrentes dos estudos de estabilidade acelerada de longa duração e de fotoestabilidade que são realizados pela empresa fabricante e devem ser apresentados para a Anvisa no momento do peticionamento do registro 131 FARMACOTÉCNICA Exercícios Questão 1 Avalie a reação de decomposição do ácido acetilsalicílico AAS representada a seguir O OH CH3COOH Aspirinaácido acetilsalicílico Ácido salicílico Ácido acético COOH COOH C O CH3 Figura 38 Disponível em httpsbitly3fPt6Pp Acesso em 26 maio 2021 Considerando a representação anterior e os conhecimentos sobre o tema avalie as afirmativas I A reação representada é a hidrólise devido à presença de amida na estrutura do AAS e pode ser evitada com a adição de quelantes de metais II Tratase de uma reação em cadeia envolvendo radicais livres que pode ser evitada com antioxidantes III Tratase da reação de hidrólise decorrente da presença de éster na estrutura do AAS ela pode ser evitada com o controle da umidade e da temperatura É correto o que se afirma apenas em A I B II C III D I e II E II e III Resposta correta alternativa C 132 Unidade II Análise das afirmativas I Afirmativa incorreta Justificativa a reação representada é a hidrólise do AAS No entanto não existe amida na estrutura do fármaco e a adição de quelantes de metais à formulação é uma estratégia geralmente preconizada para evitar a oxidação II Afirmativa incorreta Justificativa a reação em cadeia envolvendo radicais livres caracteriza a oxidação e essa reação pode ser evitada com a adição de antioxidantes à fórmula No entanto a representação mostrada não é da oxidação do AAS III Afirmativa correta Justificativa tratase da reação de hidrólise do AAS Na molécula desse fármaco temos um éster que é um dos principais grupamentos químicos suscetíveis a essa reação A hidrólise é provocada pela água que causa a clivagem da molécula no ponto suscetível sendo acelerada pelo aquecimento e pode portanto ser evitada com o controle da umidade e da temperatura Questão 2 Avalie a reação de decomposição do ácido ascórbico vitamina C a ácido deidroascórbico representada a seguir O O C C C C C C O O C C H H CH CH HO HO HO HO CH2OH CH2OH 2H 2e OH OH Figura 39 Disponível em httpsbitly3bVFhJx Acesso em 26 maio 2021 Considerando a representação anterior e os conhecimentos sobre o tema avalie as afirmativas I Tratase de uma reação de oxidação que pode ser evitada com a ausência de oxigênio e luz e com a adição de antioxidantes e quelantes de metais à formulação II Tratase da reação de oxidação da vitamina C devido à presença de éster na sua estrutura III Tratase da reação de oxidação da vitamina C a qual perde elétrons e pode ser utilizada como antioxidante de outras moléculas suscetíveis 133 FARMACOTÉCNICA É correto o que se afirma apenas em A I B II C III D I e III E II e III Resposta correta alternativa D Análise das afirmativas I Afirmativa correta Justificativa a reação representada é a oxidação da vitamina C A oxidação pode ser evitada com a ausência de oxigênio e luz isso pode ser conseguido por meio de material de acondicionamento adequado com boa vedação e proteção contra a luz substituição do oxigênio por outro gás durante o envase e outros e com a adição de antioxidantes e quelantes de metais à formulação II Afirmativa incorreta Justificativa tratase da reação de oxidação da vitamina C No entanto não existe éster na sua estrutura e a presença desse grupamento não a tornaria suscetível à oxidação III Afirmativa correta Justificativa tratase da reação de oxidação da vitamina C a ácido deidroascórbico A molécula que se oxida perde elétrons Em uma reação de oxirredução ao se oxidar a vitamina C reduz a outra molécula suscetível caso juntas na mesma fórmula evitando assim a oxidação da última que ganhará os elétrons 134 REFERÊNCIAS Textuais ABNT NBR ISOIEC 9001 sistemas de gestão da qualidade requisitos Rio de Janeiro ABNT 2008 ALLEN JR L V POPOVICH N G ANSEL H C Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos 8 ed Porto Alegre Artmed 2007 ALLEN JR L V POPOVICH N G ANSEL H C Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos 9 ed Porto Alegre Artmed 2013 ANDRADE L H Tratamento de efluente de indústria de laticínios por duas configurações de biorreator com membranas e nanofiltração visando o reúso 2011 Dissertação Mestrado em Saneamento Meio Ambiente e Recursos Hídricos Universidade Federal de Minas Gerais Belo Horizonte 2011 ANFARMAG Como usar a diluição geométrica para homogeneizar pós Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais 17 dez 2014 Disponível em httpsbitly3o3v58O Acesso em 21 maio 2021 ANFARMAG Como elaborar a ficha de especificação e de compra de insumos Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais sd Disponível em httpsbitly2Scnyqc Acesso em 21 maio 2020 ANFARMAG Orientações para aquisição de insumos Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais 13 mar 2019 Disponível em httpsbitly3u9g3xJ Acesso em 21 maio 2020 ANSEL H C STOKLOSA M J Cálculos farmacêuticos 12 ed Porto Alegre Artmed 2008 ANVISA DCB Definições sd Disponível em httpsbitly3iKDyKI Acesso em 11 ago 2021 ANVISA O que devemos saber sobre medicamentos Cartilha da Agência Nacional de Vigilância Sanitária Anvisa Brasília Anvisa 2010 ANVISA Farmacopeia homeopática brasileira 3 ed Brasília Anvisa 2011a Disponível em httpsbitly3oLdilb Acesso em 20 maio 2021 ANVISA Vocabulário controlado de formas farmacêuticas vias de administração e embalagens de medicamentos Brasília Anvisa 2011b Disponível em httpsbitly3hKdZcK Acesso em 20 maio 2021 ANVISA Formulário nacional da farmacopeia brasileira 2 ed rev Brasília Anvisa 2012 Disponível em httpsbitly3u5JK2C Acesso em 20 maio 2021 ANVISA Guia de qualidade para sistemas de purificação de água para uso farmacêutico Brasília Anvisa 2013 Disponível em httpsbitly3ukbdxA Acesso em 25 maio 2021 135 ANVISA Formulário homeopático farmacopeia brasileira 2 ed Brasília Anvisa 2019a Disponível em httpsbitylicomntfTV0 Acesso em 20 maio 2021 ANVISA Anuário estatístico do mercado farmacêutico 2017 Brasília Anvisa 2018a Disponível em httpsbitly3vc237K Acesso em 20 maio 2021 ANVISA Formulário de fitoterápicos farmacopeia brasileira 2 ed Brasília Anvisa 2021a Disponível em httpsbitylicomXsgR2j Acesso em 20 maio 2021 ANVISA Perguntas e respostas insumos farmacêuticos ativos 2 ed Brasília Anvisa 2018b Disponível em httpsbitly3wzrBMn Acesso em 20 maio 2021 ANVISA RDC n 2222018 comentada Brasília Anvisa 2018c Disponível em httpsbitly3woK6D4 Acesso em 21 maio 2021 ANVISA Farmacopeia brasileira 6 ed Brasília Anvisa 2019b v 1 Disponível em httpsbitly34o7pRa Acesso em 26 maio 2021 ANVISA Farmacopeia brasileira 6 ed Brasília Anvisa 2019c v 2 Disponível em httpsbitylicomAAPQDw Acesso em 24 set 2021 ANVISA Medicamentos genéricos registrados 5 ago 2019c Disponível em httpsbitly3B7fb09 Acesso em 24 ago 2019 ANVISA Lista de medicamentos similares e seus respectivos medicamentos de referência conforme RDC 582014 11 maio 2020 Disponível em httpsbitly2XIseH1 Acesso em 24 ago 2021 ANVISA Lista de medicamentos de referência 13 ago 2021b Disponível em httpsbitylicomqCQWoQ Acesso em 24 ago 2021 APOIO PROJETOS Filtros industriais de carvão ativado para controle de odor sd Disponível em httpsbitly3vnidee Acesso 25 maio 2021 ARAÚJO G L B et al Polimorfismo na produção de medicamentos Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada v 23 n 1 p 2736 2012 AULTON M E Delineamento de formas farmacêuticas 2 ed Porto Alegre Artmed 2005 AULTON M E Estabilidade do produto e testes de estabilidade In AULTON M E TAYLOR K M G Aulton delineamento de formas farmacêuticas 4 ed Rio de Janeiro Elsevier 2016 p 16151634 BACTERIAL endotoxins test United States Pharmacopeia USPBPEP sd Disponível em httpsbitly38sYLTx Acesso em 1º set 2021 136 BALBANI A P S STELZER L B MONTOVANI J C Excipientes de medicamentos e as informações da bula Rev Bras Otorrinolaringol v 72 n 3 maiojun p 400406 2006 BARBOSA G P Química analítica uma abordagem qualitativa e quantitativa São Paulo Érica 2014 BARBOSA A O Uso da radiação ultravioleta como técnica avançada de tratamento de água 2016 Monografia Bacharelado em Engenharia Civil Universidade Federal da Paraíba João Pessoa 2016 BARREIRO E J MANSSOUR C A M Química medicinal as bases moleculares da ação dos fármacos 3 ed Porto Alegre Artmed 2015 BARREIRO E J BOLZANI V S Biodiversidade fonte potencial para a descoberta de fármacos Quim Nova v 32 n 3 p 679688 2009 BENTO J J et al Estudo da inversão catastrófica em emulsões de petróleosistema modelo In CONGRESSO BRASILEIRO DE ENGENHARIA QUÍMICA 20 2014 Florianópolis Anais Florianópolis Abeq 2014 BISPO M L FODY E P SCHOEFF L eds Química clínica princípios procedimentos correlações 5 ed Barueri Manole 2010 BPAC What is bioavailability and bioequivalence Best Practice Journal ed especial p 48 2009 Disponível em httpsbitly3fNvWVt Acesso em 20 maio 2021 BRASIL Ministério da Saúde Portaria n 518 de 25 de março de 2004 Estabelece os procedimentos e responsabilidades relativos ao controle e vigilância da qualidade da água para consumo humano e seu padrão de potabilidade e dá outras providências Brasil 2004 Disponível em httpsbitly3iXuYaB Acesso em 29 jul 2021 BRASIL Ministério da Saúde Portaria n 2914 de 12 de dezembro de 2011 Dispõe sobre os procedimentos de controle e de vigilância da qualidade da água para consumo humano e seu padrão de potabilidade Brasília 2011 Disponível em httpsbitly2Y3Z19O Acesso em 27 ago 2021 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRE n 543 de 19 de abril de 2001 Determina a imediata proibição da presença na composição do etanol na composição dos referidos medicamentos e dá outras providências Brasília 2001 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRE n 1 de 25 de janeiro de 2002 Mantém a proibição da presença de etanol em todos os produtos fortificantes estimulantes de apetite e crescimento e complementos de ferro disposto na Resolução RE 54301 e dá outras providências Brasília 2002 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRE n 1 de 29 de julho de 2005 Guia para a realização de estudos de estabilidade Brasília 2005 137 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 204 de 14 de novembro de 2006 Dispõe sobre o regulamento técnico de boas práticas de distribuição e fracionamento de insumos farmacêuticos Brasília 2006 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 67 de 8 de outubro de 2007 Dispõe sobre boas práticas de manipulação de preparações magistrais e oficinais para uso humano em farmácias Brasília 2007 Disponível em httpsbitly3f1XHu7 Acesso em 20 maio 2021 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 87 de 21 de novembro de 2008 Altera o regulamento técnico sobre as boas práticas de manipulação em farmácias Brasília 2008 Disponível em httpsbitly3wrixJo Acesso em 21 maio 2021 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 21 de 20 de maio de 2009 Altera o item 27 do anexo III da Resolução RDC N 67 de 8 de outubro de 2007 Brasília 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cosméticos e perfumes e dá outras providências Brasília 2012b BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 45 de 9 de agosto de 2012 Dispõe sobre a realização de estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos Brasília 2012c BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 26 de 13 de maio de 2014 Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos e o registro e a notificação de produtos tradicionais fitoterápicos Brasília 2014a Disponível em httpsbitly2T6aF1r Acesso em 20 maio 2021 138 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 58 de 10 de outubro de 2014 Dispõe sobre as medidas a serem adotadas junto à Anvisa pelos titulares de registro de medicamentos para a intercambialidade de medicamentos similares com o medicamento de referência Brasília 2014b Disponível em httpsbitly3u4uNxQ Acesso em 20 maio 2021 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 53 de 4 de dezembro de 2015 Estabelece parâmetros para a notificação identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas classificados como novos genéricos e similares e dá outras providências Brasília 2015 Disponível em httpsbitly3wCOJJP Acesso em 25 maio 2021 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 200 de 26 de dezembro de 2017 Dispõe sobre os critérios para a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos classificados como novos genéricos e similares e dá outras providências Brasília 2017 Disponível em httpsbitly33ZA7aS Acesso em 20 maio 2021 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 222 de 28 de março de 2018 Regulamenta as boas práticas de gerenciamento dos resíduos de serviços de saúde e dá outras providências Brasília 2018 Disponível em httpsbitly3wpDu7j Acesso em 21 maio 2021 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 301 de 21 de agosto de 2019 Dispõe sobre as diretrizes gerais de boas práticas de fabricação de medicamentos Brasília 2019a Disponível em httpsbitly2RqkBCB Acesso em 22 maio 2021 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 318 de 6 de novembro de 2019 Estabelece os critérios para a realização de estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos e medicamentos exceto biológicos e dá outras providências Brasília 2019b Disponível em httpsbitly3bScFRy Acesso em 26 maio 2021 BRASIL Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária ResoluçãoRDC n 412 de 20 de agosto de 2020 Estabelece os requerimentos e condições para a realização de estudos de estabilidade para fins de registro e alterações pósregistro de produtos biológicos e dá outras providências Brasília 2020 BRASIL Presidência da República Casa Civil Decreto n 3181 de 23 de setembro de 1999 Regulamenta a Lei n 9787 de 10 de fevereiro de 1999 que dispõe sobre a Vigilância Sanitária estabelece o medicamento genérico dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências Brasília 1999 Disponível em httpsbitly3wkSAuH Acesso em 20 maio 2021 BRASIL Presidência da República Casa Civil Lei Federal n 5991 de 17 de dezembro de 1973 Dispõe sobre o controle sanitário do comércio de drogas medicamentos insumos farmacêuticos e correlatos e dá outras providências Disponível em httpsbitly3ypwwkC Acesso em 20 maio 2021 139 BRAYFIELD A ed Martindale the complete drug reference 38 ed Londres Pharmaceutical Press 2014 BROWN T L LEMAY H E J BURSTEN B E Química a ciência central 9 ed São Paulo Pearson Prentice Hall 2005 BRUNINI A S I A Água para fins farmacêuticos 2013 Monografia Bacharelado em Farmácia Faculdade de Educação e Meio Ambiente Ariquemes 2013 CAMARA B Como fazer uma diluição seriada abr 2016 Disponível em 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sistema de gestão da qualidade principais problemas In ENCONTRO NACIONAL DE ENGENHARIA DE PRODUÇÃO 28 2008 Rio de Janeiro A integração de cadeias produtivas com a abordagem da manufatura sustentável Rio de Janeiro Enegep 2008 PENA A et al Determination of tetracycline and its major degradation products by liquid chromatography with fluorescence detection Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis v 18 p 839845 1998 PINTO T J A KANEKO T M PINTO A F Controle biológico de qualidade de produtos farmacêuticos correlatos e cosméticos 3 ed São Paulo Atheneu 2010 PINTO T J A KANEKO T M PINTO A F Controle biológico de qualidade de produtos farmacêuticos correlatos e cosméticos 4 ed Barueri Manole 2015 PRISTA L N et al Tecnologia farmacêutica 6 ed Lisboa Fundação Calouste Gulbenkian 2008 3 v ROWE R C SHIESKEY P J QUINN M E Handbook of pharmaceutical excipients 6 ed Londres Grayslake Pharmaceutical Press 2009 ROY J The stability of medicines In ROY J An introduction to pharmaceutical 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