Interações medicamentosas entre fi toterápicos: Hypericum perforatum e Piper methysticum

272 Recebido em 080904 Aceito em 110805 Revista Brasileira de Farmacognosia Brazilian Journal of Pharmacognosy 153 272278 JulSet 2005 Divulgação ISSN 0102695X Emailchungmcfcfarunespbr Tel 551633016970 Interações medicamentosas de fi toterápicos e fármacos Hypericum perforatum e Piper methysticum CHGCordeiro1 Chung MC2 LVS do Sacramento3 1Programa de Pósgraduação em Ciências Farmacêuticas Faculdade de Ciências Farmacêuticas UNESP Rodovia AraraquaraJaú KM 1 14801902 Araraquara SP Brasil 2LAPDESF Laboratório de Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos Departamento de Fármacos e Medicamentos Faculdade de Ciências Farmacêuticas UNESP Rodovia AraraquaraJaú KM 1 14801902 Araraquara SP Brasil 3Laboratório de Botânica Departamento de Princípios Ativos Naturais e Toxicologia Faculdade de Ciências Farmacêuticas UNESP Rodovia AraraquaraJaú KM 1 14801902 Araraquara SP Brasil RESUMO A utilização de produtos naturais na medicina popular é milenar e persiste até os dias atuais Entretanto a idéia de que estes produtos são isentos de toxicidade torna o uso de medicamentos fi toterápicos cada vez maior e indiscriminado Este trabalho trata de uma revisão sobre as interações que podem ocorrer com a utilização concomitante de Hypericum perforatum L erva de são joão e Piper methysticum F kavakava com fármacos podendo levar a sérios efeitos tóxicos incluindo a fatalidade Unitermos Piper methysticum Hypericum perforatum erva de são João kavakava interações medicamentosas fi toterápicos ABSTRACT Drug interactions between herbs and medicines Hypericum perforatum and Piper methysticum Natural products in popular medicine have been used for hundreds of years and persists nowadays However the idea that these products are exempted of toxicity turns the use of herbs to be larger and indiscriminate This work is a review of interactions that can happen with concomitant use of Hypericum perforatum L St Johns wort and Piper methysticum F kava kava with medicines that can result in serious toxicological effects including fate Keywords Hypericum perforatum Piper methysticum St Johns wort kavakava drug interactions medicines INTRODUÇÃO A utilização de produtos naturais como recurso terapêutico é tão antiga quanto a civilização humana e por muito tempo produtos minerais vegetais e animais constituíram o arsenal terapêutico Com o advento da Revolução Industrial e o desenvolvimento da química orgânica os produtos sintéticos foram adquirindo primazia no tratamento farmacológico Isto ocorreu entre outros fatores pela maior facilidade de obtenção de compostos puros com o desenvolvimento de processos de modifi cações estruturais com vistas a fármacos mais ativos e mais seguros e pelo crescente poder econômico das grandes companhias farmacêuticas Mesmo assim os produtos naturais não perderam seu lugar na terapêutica sendo considerados equivocadamente pela população como medicamentos seguros garantindo um crescimento em sua utilização Eisenberg et al 1998 Além disso a utilização de produtos naturais pelo seu paralelo com o desenvolvimento da cultura humana foi e muitas vezes ainda é acompanhada por signifi cados mágicoreligiosos e visões peculiares de saúde e doença Rates 2001 Entre os 252 fármacos essenciais selecionados pela Organização Mundial da Saúde OMS 1991 11 são de origem exclusivamente vegetal e uma parcela signifi cativa é preenchida por medicamentos semi sintéticos obtidos a partir de precursores naturais Rates 2001 Para a OMS plantas medicinais são todas aquelas silvestres ou cultivadas utilizadas como recurso para prevenir aliviar curar ou modifi car um processo fi siológico normal ou patológico ou utilizado como fonte de fármacos e de seus precursores enquanto fi toterápicos são produtos medicinais acabados e etiquetados cujos componentes ativos são formados por partes aéreas ou subterrâneas de plantas ou outro material vegetal ou combinações destes em estado bruto ou em formas de preparações vegetais OMS 2000 Rates 2001 Inegavelmente as plantas medicinais e os fi toterápicos apresentam papel importante na terapêutica cerca de 25 dos medicamentos prescritos mundialmente são de origem vegetal OMS 1991 Rates 2001 O termo interações medicamentosas se refere à interferência de um fármaco na ação de outro ou de um alimento ou nutriente na ação de medicamentos É importante lembrar que existem interações medicamentosas benéfi cas ou desejáveis que têm por objetivo tratar doenças concomitantes reduzir efeitos adversos prolongar a duração do efeito impedir ou 273 Interações medicamentosas de fi toterápicos e fármacos Hypericum perforatum e Piper methysticum Rev Bras Farmacogn Braz J Pharmacogn 153julset 2005 retardar o surgimento de resistência bacteriana aumentar a adesão ao tratamento incrementar a efi cácia ou permitir a redução de dose As interações indesejáveis são as que determinam redução do efeito ou resultado contrário ao esperado aumento na incidência e na gama de efeitos adversos e no custo da terapia sem incremento no benefício terapêutico As interações que resultam em redução da atividade do medicamento e conseqüentemente na perda de sua efi cácia são difíceis de serem detectadas e podem ser responsáveis pelo fracasso da terapia ou progressão da doença Os fatores genéticos idade condições gerais de saúde funções renal e hepática consumo de álcool tabagismo dieta assim como fatores ambientais infl uenciam a suscetibilidade para interações medicamentosas Sehn et al 2003 Produtos a base de Hypericum perforatum L erva de são joão e Piper methysticum F kavakava são largamente comercializados em todo território nacional e estão sendo consumidos de forma irracional e indiscriminada concomitantemente com outros medicamentos promovendo interações Fugh Berman 2000 DISCUSSÃO Hypericum perforatum Linaeus A espécie Hypericum perforatum L pertence à família Guttiferae sendo conhecida popularmente como hipérico ou ervadesãojoão possui em sua composição química óleo essencial taninos resinas pectina naftodiantronas hipericina pseudohipericina fl oroglucinóis hiperforina fl avonóides quercetina quercetrina isoquercetina rutina procianidinas procianidina catequina fi tosteróis vitaminas C carotenos aminoácidos e saponinas Greeson et al 2001 Sua atividade é conhecida desde a antiguidade porém o interesse científi co em suas propriedades medicinais é recente Singh 2005 O extrato de H perforatum é utilizado no tratamento da depressão leve a moderada com perfi l de tolerabilidade superior aos antidepressivos sintéticos Na Alemanha é o antidepressivo mais utilizado representando acima de 25 do total de antidepressivos prescritos sendo a Europa líder em prescrição e consumo Bahls 2001 Ratz et al 2001 Bahls 2001 e Ratz et al 2001 sugerem que as hipericinas sejam responsáveis pela atividade antidepressiva segundo pesquisas realizadas na Alemanha e na Áustria Já Kirakosyan et al 2004 atribuem essa atividade ao grupo das hiperforinas porém o mecanismo de ação ainda não é totalmente conhecido Existem evidências de que o hipérico reduza os níveis séricos de vários fármacos provavelmente por indução das enzimas hepáticas citocromo P 450 isoenzima CYP1A2 Stockley 2002 O FDA emitiu uma advertência sobre interações provocadas pelo uso do hipérico concomitantemente com medicamentos antiretrovirais Taylor 2001 Este fi toterápico estaria sendo utilizado para melhorar a imunidade dos pacientes portadores de HIV Entretanto em estudos conduzidos pelo Instituto Nacional de Saúde NIH tanto na Europa como nos Estados Unidos fi cou evidente que o hipérico pode interferir com a ação do indinavir diminuindo signifi cativamente a concentração plasmática do inibidor de protease Miller 2000 resultando em um tratamento inadequado contra o vírus Outros inibidores de protease nelfi navir ritonavir e saquinavir provavelmente interagem de maneira similar Stockley 2002 Pesquisadores da Universidade de Zurique Suíça mostraram que a erva interfere no efeito imunossupressor da ciclosporina utilizado na prevenção de rejeição a órgãos transplantados Baede Van Dijk et al 2000 Breidenbach et al 2000 Moore et al 2000 Ruschitzka et al 2000 Moschella e Jaber 2001 Hennessy et al 2002 A queda nos níveis séricos de ciclosporina e a rejeição de órgãos ou tecidos transplantados podem ocorrer em poucas semanas após o uso concomitante de extrato de hipérico Pacientes com transplantes de coração e utilizando ciclosporina desenvolveram rejeição aguda Stockley 2002 Existem evidências de que o hipérico possa reduzir os níveis plasmáticos de digoxina entre 13 e 14 do fármaco Como a redução dos níveis plasmáticos de digoxina nesta proporção altera o funcionamento cardíaco os níveis séricos de digoxina devem ser conseqüentemente monitorados em pacientes que estiverem utilizando hipérico cujo uso deve ser evitado ou interrompido e a dosagem de digoxina ajustada se necessário Johne et al 1999 Stockley 2002 Dados mostram que ocorrem sangramentos e falhas de contraceptivos orais em mulheres usando hipérico concomitantemente inclusive a contracepção hormonal de emergência A incidência da interação entre hipérico e contraceptivos não é conhecida Entretanto desde que exista o risco mulheres utilizando contraceptivos orais devem evitar o uso do hipérico ou devem usar métodos contraceptivos adicionais Stockley 2002 Sugimoto et al 2001 demonstraram que a utilização concomitante de hipérico e sinvastatina diminui os níveis plasmáticos deste último O hipérico como indutor enzimático pode diminuir os níveis plasmáticos de outros fármacos como antidepressivos tricíclicos amitriptilina nortriptilina anticonvulsivantes carbamazepina fenitoína fenobarbital anticoagulantes femprocumona e varfarina Stockley 2002 Temse relatado ainda o efeito do hipérico sobre o metabolismo do irinotecan um prófármaco substrato para CYP3A4 Os resultados indicam que os pacientes utilizando irinotecan não devem associar o uso de hipérico durante o tratamento Mathijssen et al 2002 CHG Cordeiro Chung MC LVS do Sacramento Quadro 1 Interagdes farmacocinéticas de farmacos com H perforatum Farmaco Regime de dose Participantesn Mecanismo Efeitos na acdo do farmaco diaria de H proposto perforatum Alprazolan 300mg14 dias Voluntarios12 Inducao de CYP3A4 54 de decréscimo Amitriptilina 300mg14 dias Pacientes com Inducao de CYP3A4 22 44 de decréscimo depressao Indugao de CYP2D6 leve12 Inducgo de CYP2C19 Indugéo de ABCB1 P glicoproteina Cafeina 300mg28 dias Voluntarios12 Inducao de CYP1A2 26 de aumento Cortisol 300mg14 dias Voluntarios13 Indugao de CYP3A4 114 de aumento Cortisol 300mg14 dias Voluntarios50 Inducao de CYP3A4 41 de aumento Ciclosporina A 300mg12 dias Voluntarios21 Indugéo de CYP3A4 28 de decréscimo Inducgéo de ABCB1 P 63 de aumento glicoproteina Digoxina 300mg10 dias Voluntarios21 Indugaéo de ABCB1 P 25 33 de decréscimo glicoproteina Fexofenadina 300mg10 dias Voluntarios30 Inducéo de ABCB1 P 71 de aumento glicoproteina Fexofenadina 300mg12 dias Voluntarios21 Indugéo de ABCB1 P 39 de decréscimo 94 de glicoproteina aumento Fexofenadina 900mg1 dia Voluntarios12 Indugéo de ABCB1 P 20 de decréscimo 45 de glicoproteina aumento Midasolan 900mg1 dia Voluntarios12 Inducao de CYP3A4 98 de aumento Nifedipina 200mg18 dias Voluntarios22 Inducao de CYP3A4 53 de decréscimo Sinvastatina 200mg14 dias Voluntarios16 Inducao de CYP3A4 28 52 de decréscimo Fonte Sparreboom et al 2004 Sparreboom et al 2004 apresentam revisio Baede Van Dijk et al 2000 apontando varios efeitos do H perforatum como potente indutor enzimatico de CYP3A4 CYPIA2 Piper methysticum Forst CYP2C9 CYP2C19 e CYP2B6 mas nao de CYP2D6 CYP3A5 CYP3A7 e CYP3A43 Entretanto em modelos A espécie Piper methysticum G Forster experimentais com expressio cDNAo extrato de H pertencente a familia Piperaceae conhecida perforatum apresentou paradoxalmente atividade de popularmente como pimenta intoxicante kava kava inibigao de CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 e kava pimenta kava e raiz kava Apresenta em sua CYP3A4 O Quadro exemplifica através de resultados composiao quimica Acido benzéico Acido cinamico de ensaios clinicos alguns casos de alteragdes nos efeitos aticares bornilcinamato kavalactonas cavaina de alguns farmacos de amplo uso em fungao da utilizagéo iangonina diidrocavaina metisticina estigmasterol concomitante de erva de sao joao flavocavainas mucilagens pironas tetrahidroiangonina Sintomas caracteristicos da sindrome dentre outros Apresenta aproximadamente 32 de serotoninérgica central Quadro 2 podem ser resultados minerais ressaltandose 0 potassio Mack 1994 Leung do uso concomitante do hipérico com inibidores da etal 1996 Bilia et al 2002 e Backleh et al 2003 recaptagao de serotonina ou agonistas serotoninérgicos Atualmente a kavakava tem sido utilizada para alcalédides do ergot e simpatomiméticos Quadro 3 0 tratamento da ansiedade estresse insOnia agitacdo Quadro 2 Aspectos clinicos da sindrome serotoninérgica Ansiedade agitagao confusio mental inquietagéo hipomania e alucinagées Tremores mioclonias hipertonia hiperreflexia e incoordenaao Febre sudorese nausea v6mitos diarréia e hipertensao Complicagées agudas incluindo convulsées rabdomidlise e coagulacao intravascular disseminada CIVD e coma Rev Bras Farmacogn 274 Braz J Pharmacosn 153julset 2005 Interagdes medicamentosas de fitoteraépicos e farmacos Hypericum perforatum e Piper methysticum Quadro 3 Farmacos utilizados concomitantemente com H perforatum que podem causar sindrome serotoninérgica citalopram antimicrobiano zomitriptana Alcaldides do ergot ergotamina diidroergotamina metisergida Alimentos Contendo gene Triptofano Pode diminuir a concentra4o plasmatica de amitriptilina nortriptilina epilepsia psicose e depressio Nao ha informagaéo comercializagdo de produtos contendo o extrato de kava suficiente disponivel sobre a eficacia da kavakava para kava naquele pais Também as autoridades da Alemanha seus outros usos Entretanto na medicina popular ela é publicaram uma proposta de retirada de todos os produtos usada também para promover cicatrizagao de feridas contendo extrato de kava do mercado alemAo Vidotti et no tratamento enxaquecas resfriados e infecgdes do al 2001 trato respiratorio tuberculose reumatismo infecgdes Nos Estados Unidos a FDA esta investigando se urogenitais incluindo cistite crénica doengas venéreas 0 uso destes produtos apresenta similar importancia para inflamacao uterina problemas intestinais otiteeabscessos a Satide Publica Foram registradas varias notificagdes Pierce 1999 de sérios danos supostamente associados ao uso de A atividade farmacolégica da kavakava tem suplementos dietéticos contendo kavakava Vidotti et sido atribufida as kavalactonas também conhecidas al 2001 e Sparreboom et al 2004 como kavapironas kavaina diidrokavaina metisticina A kavakava pode exacerbar quadros de diidrometisticina e outros Esta comprovado que a kava insuficiéncia hepatica bem como hepatite em pacientes kava possui uma variedade de efeitos sobre 0 sistema com histéria de hepatite recorrente sendo este efeito nervoso central incluindo atividades ansioliticas reversivel apds a suspensao do fitoterapico Entretanto sedativas anticonvulsivantes anestésica local ha relatos de ocorréncia de hepatite aguda com necrose espasmolitica e analgésica entretantoo mecanismoexato hepatocelular severa exigindo transplante hepatico em desses efeitos é ainda desconhecido Pierce 1999 pacientes apos ingestao de doses terapéuticas de extrato Mostrase segura quando usada oralmente e de kavakava Em pacientes suscetiveis alguns sintomas de maneira apropriada isto é isoladamente por um podem aparecer apdés curto tempo como ictericia fadiga curto periodo Porém nao é considerada segura quando e urina escura Exames de avaliagdo da fungao hepatica usada em altas doses ou a longo prazo Ha relatos de apontam alteragao nos resultados apds 12 meses de efeitos adversos significativos em pacientes apds 0 uso uso com 0 aparecimento de hepatomegalia e inicio de pelo tempo de 13 meses A utilizacao oral e isolada de encefalopatia Pierce 1999 preparagoes farmacéuticas a base de kavakava mostram A kavakava pode potencializar os efeitos se seguras nestas condi6des durante um curto perfodo deletérios no figado quando associadas com farmacos de tempo Porém quando se consideram altas doses eou com potencial hepatotoxicidade como mostrado no perfodos prolongados a seguranca é diminuida Bone Quadro 4 Selim e Kaplowitz 1999 1994 Karnic 1994 Burgess 1998 e Pierce 1999 Nesse sentido pacientes com histéria de doenga Existem evidéncias de que os constituintes hepatica devem evitar kavakava e sua utilizagao nao da kavakava possam causar perda do t6nus uterino deve ser superior a um més sem a supervisao médica podendo provocar complicagées na gravidez Durante a Burges 1998 e Pierce 1999 amamentacao estes mesmos constituintes podem passar Consumidores que possuam algum ao leite materno por isso seu uso nessas condigées deve comprometimento hepatico ou mesmo algum dano ser evitado Pierce 1999 relacionado ao consumo de Alcool habituados a utilizar Na Alemanha e Suia varios casos de toxicidade produtos naturais sem nenhuma avaliacdo médica mesmo hepatica grave hepatite cirrose e faléncia hepatica havendo legislagdo pertinente contra este procedimento foram relacionados com produtos contendo extratos de podem adquir produtos a base de kavakava aumentando kavakava Baseada na avaliagao dos eventos adversos desta forma o risco de reagdes adversas graves para notificados a autoridade regulatoria na Suiga proibiu a o figado podendo levar a necessidade de transplante Sl ramen 275 153julset 2005 CHG Cordeiro Chung MC LVS do Sacramento Quadro 4 Relacao de substancias potencialmente hepatotdxicas Etanol paracetamol AINES acido mefenamico ibuprofeno e seletivos COX2 Antihipertensivo ametildopa Anticonvulsivantes acido valproido fenitoina Antidiabéticos orais gliclazida metformina e outros Antipsicoticos clorpromazina fenotiazines butirofenones e clozapina Inibidores de recaptagao de serotonina fluoxetina paroxetina etc IMAO Benzodiazepinicos Inibidores de acetilcolinesterase tacrina griseofulvina cocaina e ecstasy Obs A incidéncia de hepatotoxicidade de compostos antilipémicos do grupo das estatinas sinvastatina pravastatina lovastatina e etc é baixa hepatico ou mesmo a morte Inibidores da monoaminoxidase IMAO Entretanto Anke Ramzan 2004 fazem associados a kavakava provocam uma inibicao excessiva apontamentos de que a maioria dos casos de insuficiéncia da MAO provocando um aumento da toxicidade da kava hepatica podem nao estar relacionados a ingestéo de kava caracterizado por irritabilidade hiperatividade kavakava bem como informam que as respostas quanto insOnia ansiedade hipotensao cansaco colapso aos casos de hepatotoxicidade sao ainda insatisfatorias cardiovascular alucinagdes flushing taquipnéia So descritas ainda interagdes com depressores taquicardia e alteragdes de movimento entre outros do SNC como etanol benzodiazepinicos barbittiricos Jamieson e Duffield 1990 hipnoticossedativos antihistaminicos neurolépticos Existem relatos de que a kavakava pode que quando utilizados concomitantemente com kava interagir com outros medicamentos a base de plantas kava provocam uma potencializagao dos efeitos medicinais como a Nepeta cataria L ervadosgatos depressores caracterizado por sedac4o cansago e Apium graveolens L aipo Panicum chloroticum diminuiao dos reflexos Jamieson e Duffield 1990 Ja N gramadeponta Inula helenium L nula foi registrada uma notificagéo de coma quando associado Pfaffia paniculata K ginseng siberiano Matricaria com alprazolam Almeida 1993 chamomilla L camomila alema Melissa officinalis L A kavakava acentua os efeitos deletérios do ervacidreira Salvia officinalis L salvia Hypericum alcool Em estudos em individuos saudaveis submetidos perforatum L erva de sio Joao Ocotea odorifera R aos testes cognitivos e testes visomotores foi observado sassafras Urtica urens L urtiga Valeriana officinalis que a utilizagaéo de kavakava nao alterou os resultados L valeriana Pierce 1999 dos testes e a utilizagdo de alcool separadamente reduziu o desempenho em alguns individuos A mistura de kava CONCLUSAO kava e alcool porém reduziu ainda mais os resultados dos testes demonstrando a potencializagao dos efeitos O didlogo entre os discursos popular e cientifico depressores Ainda nao se tém dados sobre 0 uso de tem muito a contribuir pois a utilizagao de plantas diferentes dosagens de alcool e kavakava Stockley medicinais conta em muitos casos com uso tradicional 2002 nas populagdes o que permitiria justificar sua eficacia Associada com antagonistas dopaminicos pode sem por isso prescindir dos estudos farmacolédgicos e provocar distonia discinesia e pseudoparkinsonismo toxicolégicos indispensaveis para confirmar esta eficacia Quando utilizada em individuos com a doenga de garantindo a seguranga do uso Bittencourt et al 2002 Parkinson ha relatos de ocorréncia de redugao da eficacia Diante do cendrio de utilizagao indiscriminada da levodopa devido provavelmente ao antagonismo a de fitoterapicos ditos seguros fica evidente os varios dopamina Pierce 1999 efeitos adversos que podem promover quando associados Stockely 2002 relata casos de pacientes a outros farmacos ou mesmo com outros fitoterapicos hospitalizados utilizando em associagao alprazolam Enfatizando a importancia de conscientizagao da equipe cimetidina terazosina e kavakava apresentando estado de profissionais envolvidos nos processos de prescri4o letargico e desorientado 3 dias apés 0 inicio da utilizagéo dispensagdo e administragao dos medicamentos e 0 que de kava a qual havia sido adquirida como suplemento 0 ditado popular produto natural nao faz mal deve ser alimentar quebrado Com isso médicos e farmacéuticos devem 276 fhe 153julset 2005 277 Interações medicamentosas de fi toterápicos e fármacos Hypericum perforatum e Piper methysticum Rev Bras Farmacogn Braz J Pharmacogn 153julset 2005 questionar e alertar seus pacientes também sobre o uso de ervas medicinais Devido ao seu alto poder de interação nenhum fi toterápico deve ser administrado com outros medicamentos sem orientação médicafarmacêutica REFERÊNCIAS Almeida ER 1993 Plantas medicinais brasileiras Conhecimentos populares e científi cos São Paulo Hemus Editora 341p Backleh M Ekici P Leupold G Parlar H 2003 Quantitative elimination of fl avokavines A and B from kava kava Piper methysticum G Forst by isoelectric focused adsorptive bubble separation Naturwissenschaften 90 366369 Baede Van Dijk PA Galen EV Lekkerkerker JF 2000 Drug interactions of Hypericum perforatum St Johns wort are potentially hazardous Ned Tijdschr Geneeskd 144 811812 Bahls SC 2001 Tratamento fi toterápico da depressão J Bras Psiquiatr 50 389396 Bilia AR Bergonzi MC Lazari D 2002 Characterization of commercial kavakava herbal drug and herbal drug preparations by means of nuclear magnetic resonance spectroscopy J Agric Food Chem 50 50165025 Bittencourt SC Caponi S Falkenberg MB 2002 O uso das plantas medicinais sob prescrição médica pontos de diálogo e controvérsias com o uso popular Rev Bras Farmacogn 12Supl 8991 Bone K 1994 Kava a safe herbal treatment for anxiety Brit J Phytother 3 147153 Breidenbach T Kliem V Burg M Radermacher J Hoffmann MW Klempnauer J 2000 Profound drop of cyclosporin A whole blood trough levels caused by St Johns wort Hypericum perforatum Transplantation 69 22292230 Burgess N 1998 Regulatory issues on Piper methysticum kava Aust J Med Herbalism 10 23 Cote CS Kor C Cohen J Auclair K 2004 Composition and biological activity of traditional and commercial kava extracts Biochem Biophys Res Commun 322 147152 Eisenberg DM Davis RB Ettner SL Appel S Wilkey S Rompay MV Kessler R 1998 Trends in alternative medicine use in United States 19901997 results of a followup national survey JAMA 280 1569 1575 Fugh Berman A 2000 Herbdrug interactions Lancet 3559198 134138 Greeson JM Sanford B Monti DA 2001 St Johns wort Hypericum perforatum a review of the current pharmacological toxicological and clinical literature Psychopharmacology 153 402414 Hennessy M Kelleher D Spiers JP Barry M Kavanagh P Back D Mulcahy F Feely J 2002 St Johns wort increases expression of Pglycoprotein implications for drug interactions Br J Clin Pharmacol 53 7582 Jamieson DD Duffi eld PH 1990 Positive interaction of ethanol and kava resin in mice Clin Exp Pharmacol Physiol 17 509514 Johne A Brockmoller J Bauer S Maurer A Langheinrich M Roots I 1999 Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St Johns wort Hypericum perforatum Clin Pharmacol Ther 66 338345 Karnick CR 1994 Pharmacopoeial standards of herbal plant v2 Delhi Sri Satguru Publications 79p Kirakosyan A Sirvent TM Gibson DM Kaufman PB 2004 The production of hypericins and hyperforin by in vitro cultures of St Johns wort Hypericum perforatum Biotechnol Appl Biochem 39 7181 Leung AY Foster S 1996 Encyclopedia of common natural ingredients used in food drugs and cosmetic 2nd ed New York John Wiley Sons Inc p 330 331 Mack R 1994 Kava kava Piper methysticum a unique economic plant of the Pacifi c Islands J Health Sci 1 4348 Mathijssen RH Verweij J De Bruijn P Loos WJ Sparreboom A 2002 Effects of St Johns wort on irinotecan metabolism J Natl Cancer Inst 94 12471249 Miller JL 2000 Interaction between indinavir and St Johns wort reported Am J Health Syst Pharm 57 625 626 Moore LB Goodwin B Jones AS Wisely GB Singh CJST Willson TM Collins JL Kliewer SA 2000 St Johns wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor Proc Natl Acad Sci USA 97 75007502 Moschella C Jaber BL 2001 Interaction between cyclosporine and Hypericum perforatum St Johns wort after organ transplantation Am J Kidney Dis 38 1105 1107 OMSOrganización Mundial de la Salud Pautas generales para las metodologias de investigación de la medicina tradicional Ginebra 2000 wwwwhoitem acessada em agosto de 2004 OMS Organización Mundial de la Salud Pautas para a evalución de medicamentos herbarios Ginebra 1991 www whoitem acessada em agosto de 2004 Pierce A 1999 The American Pharmaceutical Association Pratical Guide to Natural Medicines New York The Stonesong Press Apud Quackwatch Therapeutic Research Faculty Stockton Califórnia 2001 www geocitiescomquackwatchkavahtml acessada em julho de 2004 Rates SMK 2001 Promoção do uso racional de fi toterápicos uma abordagem no ensino de Farmacognosia Rev Bras Farmacogn 11 5769 Ratz AE Von Moos M Drewe J 2001 St Johns wort a pharmaceutical with potentially dangerous interaction Schweiz Rundsch Med Prax 90 843 849 Ruschitzka F Meier PJ Turina M Luscher TF Noll G 2000 Acute heart transplant rejection due to Saint Johns wort Lancet 3559203 548549 Sehn R Camargo AL Heineck I Ferreira MBC 2003 Interações medicamentosas potenciais em prescrições de pacientes hospitalizados Infarma 15 910 Selim K Kaplowitz N 1999 Hepatotoxicity of psychotropic drugs Hepatology 29 13471351 Singh YN 2005 potential for interaction of kava and St Johns wort with drugs J Ethnopharmacol 100 108113 Sparreboom A Cox MC Acharya MR Figg WD 2004 Herbal remedies in the United States potential adverse 278 CHG Cordeiro Chung MC LVS do Sacramento Rev Bras Farmacogn Braz J Pharmacogn 153julset 2005 interactions with anticancer agents J Clin Oncol 22 24892503 Stockley IH 2002 Stockleys drug interactions 6ª ed London Chicago Pharmaceutical Press 1080p Sugimoto K Ohmori M Tsuruoka S Nishiki K Kawaguchi A Harada K Arakawa M Sakamoto K Masada M Miyamori I Fujimura A 2001 Different effects of St Johns wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin Clin Pharmacol Ther 70 518524 Taylor CL 2001 FDA Departament of health and human services Public Health Service wwwfdagov medwatchSAFETY2001KavadeardocPDF acessada em agosto de 2004 Vidotti CCF Silva EV Hoelfl er R Boletim Farmacoterapeutica Ano VI 65558 wwwwcfforgbr acessada em agosto de 2004