Metabolismo de Fármacos: Aspectos Farmacocinéticos e Clearing

CELSO LISBOA Centro Universitário Metabolismo de Fármacos Aula 03 2 Metabolismo de Fármacos Clearance O metabolismo compreende o parâmetro farmacocinético diretamente ligado à depuração clearance dos fármacos O metabolismo de fármacos pode ser medido pelos parâmetros farmacocinéticos de biodisponibilidade F e clearance Cl Combinados eles afetam a quantidade total de fármaco no sangue medida através da área sob a curva AUC resultante da variação da concentração plasmática versus o tempo É influenciada pelo metabolismo présistêmico É influenciado pelo metabolismo póssistêmico Biodisponibilidade 3 Em geral A fração de fármaco livre não complexada a proteínas é depurada majoritariamente a partir do fígado e dos rins 1 Depuração de fármacos lipofílicos ocorre por metabolismo hepático Metabolismo de Fármacos 2 Fármacos hidrofílicos são substratos de depuração renal Os processos enzimáticos capazes de produzir modificações estruturais no fármaco são em conjunto conhecidos por metabolismo de fármacos Metabolismo de Fase I ou biotransformação de Fase II clearance hepática ou hepatobiliar clearance renal 4 Fluxograma esquemático do Metabolismo de Fármacos 5 Mais recentemente foi incluída nessa classificação o metabolismo de Fase III representado por proteínas transportadoras de efluxo De forma geral as reações metabólicas de Fase 1 e Fase 2 têm como principal objetivo transformar fármacos lipofílicos em metabólitos hidrofílicos favorecendo a eliminação por via renal Metabolismo de Fármacos Auxiliam no processo de detoxificação exportando ou transferindo para circulação sistêmica fármacos e seus metabólitos para posterior eliminação renal ou biliar Raramente uma substância orgânica fármaco ou não sobrevive à ação catalítica dos diversos sistemas enzimáticos do metabolismo de Fase 1 eou Fase 2 Metabolismo de Fármacos 7 Metabolismo de Fármacos As transformações químicas promovidas na estrutura dos fármacos podem acarretar profundas alterações na resposta biológica Fármaco Ativo Metabólito inativo Bioinativação Fármaco Ativo Metabólito ativo Bioativação ou Toxificação Fármaco Inativo Prófármaco Metabólito ativo Bioativação De forma sumária o estudo do metabolismo de fármacos permite a Determinar a estabilidade metabólica b Estabelecer as estruturas químicas dos metabólitos c Determinar o tempo de meia vida na biofase d Determinar a principal via de eliminação e Determinar os sítios moleculares metabolicamente vulneráveis f Fornecer bases racionais para o desenho de novos protótipos de fármacos 8 Reações Metabólicas de Fase 1 ou biotransformação Metabolismo de Fase I Oxidação Redução Hidrólise Embora as transformações metabólicas de Fase 1 conduzam à formação de metabólitos de maior polaridade em comparação aos fármacos originais frequentemente elas são insuficientes para assegurar o aumento da hidrofilicidade e a consequente eliminação pela via renal Por esta razão em linha gerais o metabolismo de Fase 1 tem como objetivo funcionalizar a estrutura do fármaco de modo a tornálo substrato para as reações metabólicas de Fase 2 Existe também a possibilidade do fármaco ser substrato direto das reações metabólicas de Fase 2 9 Citocromo P450 CYP450 Complexo enzimático que apresenta papel fundamental no metabolismo hepático de fármacos das mais diversas classes terapêuticas Fase 1 Do ponto de vista bioquímico são monoxigenases que promovem oxidação a partir da inserção de um átomo de oxigênio em um substrato orgânico RH Proteína citocromo P450 10 Em conjunto correspondem a cerca de 90 do metabolismo oxidativo dos fármacos disponíveis no mercado farmacêutico mundial Citocromo P450 CYP450 a Microssomal encontrada na membrana do retículo endoplasmático b Mitocondrial inserida na membrana de mitocôndrias c Citossólica rara em eucariontes As CYPs de células eucarióticas são agrupadas com base em sua localização celular 11 As CYPs microssomais correspondem majoritariamente às enzimas de mamíferos localizadas na membrana do retículo endoplasmático e estão envolvidas com o metabolismo de fármacos e outros xenobióticos Essas enzimas da superfamília de CYP microssomais são encontradas em altas concentrações no retículo endoplasmático de órgãos como fígado rins vias nasais cérebro pele e intestino Incluem as seis isoenzimas identificadas como essenciais ao metabolismo de fármacos Citocromo P450 CYP450 12 Hidroxilação As hidroxilações constituem um tipo clássico de reação metabólica oxidativa catalisada pelas CYPs Hidroxilação Aromática Hidroxilação aheteroátomo epóxido Epoxidação Oxidação Oxidação 13 Aminas secundárias ou terciárias éteres e tioéteres sofrem desalquilação XDesalquilação X N O S Oxidação 14 Oxidação de Heteroátomo N S Reação metabólica de Noxidação Reação metabólica de Soxidação Oxidação 15 Redução Tais reações podem ocorrer em nível microssomal por ação do complexo enzimático NADPHcitocromo P450 redutase 16 As reações de hidrólise ocorrem em níveis hepático gastrintestinal ou plasmático Hidrólise Essas enzimas transformam ésteres e amidas em metabólitos mais polares As reações de hidrólise são catalisadas por um conjunto diverso de enzimas classificadas como hidrolases esterases amidases tioesterases e fosfatases 17 Resumo Metabolismo de Fase I Redução Metabolismo de Fase I ou Biotransformação Oxidação Hidroxilação Epoxidação Oxidação de heteroátomo NS XDesalquilação NOS Hidrólise 18 Metabolismo de Fase II Estas enzimas transferem uma molécula endógena de elevada polaridade ao substrato fármaco ou metabólito originando conjugados mais hidrossolúveis que são excretados na urina preferencialmente ou na bile Em geral os metabólitos de Fase 1 apresentam um coeficiente de partição Log P inferior ao do fármaco original Etapa de Conjugação Metabolismo de Fase II Portanto esses metabólitos sofrem reações enzimáticas subsequentes por meio do metabolismo de Fase 2 Entretanto a maior polaridade desses metabólitos de Fase 1 não é suficiente para assegurar sua eliminação pela principal via de excreção dos fármacos renal As reações metabólicas de Fase 2 são catalisadas por enzimas conhecidas pelo termo transferases 19 Resumo das reações de conjugação Metabolismo de Fase II Enzima e sua localização subcelular e o cofator necessário à catálise enzimática Algumas vezes o fármaco traz em sua estrutura as subunidades necessárias para a conjugação com as transferases características da Fase 2 dispensando assim o metabolismo prévio de Fase 1 20 Glicuronidação Conjugação com Ácido Glicurônico Ocorre a transferência de uma molécula de ácido glicurônico para a estrutura do fármaco Ocorre a condensação entre o ácido UDPglicurônico UDPGA e o fármaco catalisada pela UDPglicuroniltransferase UGT 21 Sulfoconjugação ou Sulfatação É a conjugação entre substrato com o 3fosfoadenosina5fosfosulfato PAPS sob catálise de sulfotransferases SULT 22 Substratos contendo OH NH2 ou SH reagem com Sadenosilmetionina SAM através da ação catalítica de enzimas denominadas metiltransferases Metilação 23 Conjugação com Glutationa A conjugação com glutationa GSH consiste em reação metabólica de Fase 2 na qual substratos contendo grupos ou subunidades eletrofílicas formam ligações covalentes com a GSH catalisada pela enzima glutationa Stransferase GTS 24 Conjugação com Glutationa Já possui grupo eletrofílico Grupo eletrofílico formado após reação de Fase I 25 Vários são os exemplos de metabólitos eletrofílicos de fármacos com elevado potencial de toxicidade que são detoxificados através de etapa de conjugação com GSH tais como os metabólitos da carbamazepina paroxetina flutamida paracetamol cloranfenicol furosemida e suprofeno Conjugação com Glutationa 26 O paracetamol causa necrose hepática e esses danos são dosedependentes e irreversíveis Glicuronidação Sulfatação Metabólito inativo Metabólito inativo Oxidação Iminoquinona Metabolismo x Toxicidade dos Fármacos 27 Em situações de normalidade e uso correto do paracetamol a toxicidade do metabólito iminoquinona é neutralizada por meio de sua conjugação com a glutationa Metabolismo x Toxicidade dos Fármacos Entretanto em situações de estresse hepático de inibição parcial ou total das enzimas glicuroniltransferases UGT e sulfotransferases SULT ou de uso de indutores enzimáticos da CYP2E1 Ex etanol isoniazida e fenobarbital ocorre um desbalanceamento entre a produção do metabólito tóxico e a de glutationa Nestas circunstâncias o metabólito tóxico iminoquinona ligase de forma covalente às proteínas dos hepatócitos causando hepatite medicamentosa e necrose hepática 28 A indução ou inibição enzimática das enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos resultam na diminuição ou aumento respectivamente da concentração plasmática de um determinado fármaco Indução e Inibição das Isoenzimas CYP Concentração plasmática abaixo daquela necessária sem resposta terapêutica Essa variação na concentração plasmática pode comprometer o efeito terapêutico Concentração plasmática acima daquela necessária efeitos adversostóxicos Embora esses fenômenos se apliquem a várias enzimas de Fase 1 e Fase 2 temse estudado mais a indução e inibição enzimática do complexo oxidativo CYP450 29 Indução e Inibição das Isoenzimas CYP Indutores enzimáticos Inibidores enzimáticos Fenobarbital CYP1A2 CYP2C9 Cimetidina CYP2C9 CYP2C19 Rifampicina CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 Fluconazol CYP2C9 CYP3A4 Carbamazepina CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 Cloranfenicol CYP2C19 CYP3A4 A determinação do potencial inibidor ou indutor de um fármaco é condição imprescindível para prever eventuais interações medicamentosas assegurando dessa forma seu uso seguro