Biossíntese de Cumarinas e Seus Derivados

15092022 1 FARMACOGNOSIA LEANDRO RODRIGUES GRADUAÇÃO FARMÁCIA GENERALISTA UNIFAI 2010 EXTENÇÃO ATENÇÃO FARMACÊUTICA E FARMÁCIA CLÍNICA MESTRADO PRODUÇÃO ANIMAL SUSTENTÁVEL 2018 ATUAÇÃO PD INDÚSTRIA DE ALIMENTOS E SUPLEMENTOS ALIMENTARES Email institucional lrodriguesfamedubr CUMARINAS E ISOCUMARINAS CUMARINAS ISOCUMARINAS CROMONAS XANTONAS 2 15092022 2 3 INTRODUÇÃO Cumaru Sementes 1 a 3 cumarinas CUMARINAS CUMARINAS CONCEITO geralmente substâncias coloridas Fluorescentes sobre luz UV αpironas com um grupo 12benzopirano 4 CUMARINA 15092022 3 CUMARINAS 5 As cumarinas são lactonas do ácido Ohidroxicinâmico cis 1benzopiran2anos São substancias aromáticas perfumarias núcleo principal bicíclico Abundantes no reino vegetal A maioria das cumarinas são derivadas da via do ácido chiquímico mas um número significativamente grande delas parece derivar de uma via mista parte da via do ácido chiquímico e parte da via do acetato 6 BIOSSÍNTESE DE CUMARINAS 15092022 4 CUMARINAS BIOSSÍNTESE DE CUMARINAS 8 Via do chiquimato C6C3 15092022 5 BIOSSÍNTESE DE CUMARINAS 9 Via do chiquimato C6C3 NH2 O OH O OH O OH OH OH Fenilalanina Ácido cinâmico Ácido 24diidroxicinâmico O OH OH OGlic O O OH Ácido 2glicosil4hidroxicinâmico 7hidroxicumarina ciclização espontânea BIOSSÍNTESE DE CUMARINAS 10 Biossíntese de derivados cumarínicos 15092022 6 A biossíntese das cumarinas pode ser induzida por Estresse hídrico Deficiência Nutricional Mensageiros Químicos Hormônios Vegetais Lesões Ataque de Insetos Ataque ou Inoculação de Fungos 11 BIOSSÍNTESE DE CUMARINAS CONCEITOS As cromonas 14benzopiranos são estruturas isômeras das cumarinas as cromonas são isômeros de posição das cumarinas 12 CROMONAS CUMARINA CROMONAS 15092022 7 As cromonas embora isômeros das cumarinas não são derivadas da fenilalanina a sua origem biossintética provável é a via dos policetídeos que são originários da via do acetato 13 BIOSSÍNTESE DAS CROMONAS CONCEITOS As xantonas são metabólitos secundários derivados do dibenzo γpirona em grego xanthos amarelo 14 XANTONAS 15092022 8 As xantonas são formadas por uma via mista parte vem do ácido chiquímico e parte vem da via do acetato O O A B Derivado do Ácido Chiquímico Derivado da via do Acetato 15 BIOSSÍNTESE DAS XANTONAS TIPOS DE CUMARINAS CUMARINAS Simples Furanocumarinas Piranocumarinas Cumarinas diméricas Biscumarinas 16 15092022 9 CUMARINAS SIMPLES O O Cumarina 12benzopirona O O R 1 R 2 R 3 R1 R3 H R2 OH umbeliferona R1 R3 H R2 OCH3 herniarina R1 R2 OH R3 H esculetina R1 OCH3 R2 OH R3 H escopoletina R1 OGlc R2 OH R3 H esculetina O O C O H3 H3C CH3 Ostol cumarina Cprenilada O O O CH3 C H3 CH3 Aurapteno cumarina Oprenilada 17 TIPOS DE CUMARINAS protetor solar CENOURA CAMOMILA antialérgica calmante antifúngicas e antibacterianas antimicrobiana antiviral anti inflamatória antiespasmódica antitumoral e antioxidante Possuem odor característicos sendo usada amplamente como aromatizante em cosméticos e produtos de limpeza CUMARINAS SIMPLES 18 TIPOS DE CUMARINAS 15092022 10 FURANOCUMARINAS O O O Psoraleno linear O O O CH2 CH3 C H3 O O O Angelicina angular Chalepensina linear prenilada 19 TIPOS DE CUMARINAS Usadas para o tratamento de pele como psoríase vitiligo micose dermatite e eczemas Mas o uso dessa terapêutica está associado ao câncer de pele o que lhe confere toxidade Maioria das cumarinas são substancias que absorvem radiação UV e por isso são muito reativas sob incidência de luz ANTICANCER 20 TIPOS DE CUMARINAS 15092022 11 O O O C H3 CH3 O O O OCOCH3 OCOCHCH3CH2CH3 C H3 CH3 Xantiletina linear Visnadina angular 21 PIRANOCUMARINAS TIPOS DE CUMARINAS CUMARINA DIMÉRICA ou BIS CUMARINA O OH O O OH O Dicumarol 22 TIPOS DE CUMARINAS Antagonista da vitamina K anticoagulante Observou se presença dessa estrutura na planta trevodecheiroamarelo Melilotus officinalis que alimentava os gados que morriam com hemorragia interna levando a descoberta da sua atividade anticoagulante Varfarina é um fármaco derivado do Dicumarol 15092022 12 ISOCUMARINAS O O OR1 O OR 2 O CH3 CH3 C H3 Pepalantina R1 H R2 H Pepalantina 9ODglicopiranósido R1 Glic R2 H Pepalantina 9ODalopiranosil 16glicopiranósido R1 Glic alop R2 H 910Derivado acetilado R1 Ac R2 Ac 9OH10metil derivado R1 H R2 Me 23 TIPOS DE CUMARINAS OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO Cumarinas Simples Angiospermas quase a grande maioria Furanocumarinas Lineares e Piranocumarinas Angulares Cumarinas diméricas Cumarinas triméricas 24 Encontradas famílias mais primitivas dentro das Angiospermas CUMARINAS 15092022 13 25 Famílias onde se encontram as cumarinas Apiaceae Rutaceae Asteraceae Fabaceae Oleaceae Moraceae e Thymelaceae CUMARINAS OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO As furanocumarinas especificamente são encontradas em Amaranthaceae Asteraceae Gyperaceae Dipsaceae Goodeniceae Guttiferae Leguminosae Moraceae Pittosporaceae Rosaceae Rutaceae Samydoceae Solanaceae e Apiaceae 26 FURANOCUMARINAS 15092022 14 OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO As agliconas xantônicas Guttiferae Gentianaceae Moraceae Polygalaceae Leguminosae Loganiaceae e Rhamnoceae Xantonas Oglicosiladas Gentiaceae e Polygalaceae Xantonas Cglicosiladas Apresentam uma ampla distribuição podendo ser encontradas não somente nas Angiospermas mono e dicotiledôneas podem ser encontradas também em fungos e líquens 27 XANTONAS DETECÇÃO As cumarinas possuem um espectro ultravioleta UV característico o qual é fortemente influenciado pela natureza e posição dos grupos substituintes ligados em seu núcleo fundamental 28 CUMARINAS 15092022 15 Em cromatografia em camada delgada CCD Luz UV manchas azul amarela roxa Vapores de NH3 Realça as cores das manchas 29 CUMARINAS Técnicas cromatográficas usadas para separar as cumarinas CLAE HPLC CLMP cromatografia líquida de média pressão CLBP cromatografia líquida de baixa pressão HSCC cromatografia líquida contra corrente de alta velocidade 30 CUMARINAS 15092022 16 A utilização de um HPLC CLAE acoplado a um detector de ultravioleta do tipo fotodiodo HPLCUV possibilita detectar em pouco tempo a presença de tipos diferentes de cumarinas em extratos vegetais sem a necessidade de um isolamento prévio 31 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DICUMAROL Anticoagulante O dicumarol é um derivado 4hidroxicumarina e foi usado como modelo para o desenvolvimento de uma classe de anticoagulantes com o núcleo básico da 4hidroxicumarina O OH O O OH O Dicumarol O CH3 OH O O Varfarina Anticoagulante 32 CUMARINAS MAREVAM 25 mg 5 mg 75 mg 15092022 17 DICUMAROL 33 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS anticoagulante que funciona como um antagonista da vitamina K Atua de maneira semelhante à varfarina Para o tratamento de embolia pulmonar cardiomiopatia fibrilação atrial embolia cerebral trombose e trombofilia Também usado para profilaxia anticoagulante Anticoagulantes orais que originaram a varfarina Melilotus officinalis ESCOPARONA 67dimetoxicumarina Atividades Imunossupressora relaxante muscular hipolipidêmica e hipotensora O O O O C H3 C H3 Escoparona 34 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Artemísia scoparia PLANTA CHINESA 15092022 18 OSTOL Atividade Inibe a agregação plaquetária relaxante da musculatura lisa relaxante da musculatura cardíaca O O C O H3 H3C CH3 Ostol cumarina Cprenilada 35 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Angélica pubescens ESCOPOLETINA Atividades Antiespasmódica relaxante da musculatura lisa O O O O H C H3 Escopoletina 36 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Scopolia carniolica 15092022 19 FRAXETINA ESCULETINA METILESCULETINA Atividades são inibidores da peroxidação lipídica elimina os ânions radicais superóxido e quelam íons de ferro são antiinflamatórios Isto os tornam substâncias com potencial antioxidantes O O O O H C H3 OH Fraxetina O O O H O H Esculetina O O O H O H CH3 Metilesculetina 37 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS CALANOLÍDEO A e B O O O OH O CH3 C H3 CH3 CH3 C H3 Calanolídeo A O O O OH O CH3 C H3 CH3 CH3 C H3 Calanolídeo B 38 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Calophyllum brasiliense Calophyllum teysmannii e Calophyllum lanigerum Calophyllum brasiliense arvore do cerrado Calophyllum teysmannii planta da Malásia Atividades 1 Inibiram a replicação do vírus HIV1 in vitro 2 Ação inibitória da MAO monoamino oxidase Tratamento de depressão MAO tipo A degrada serotonina e noradrenalina MAO tipo B degrada dopamina 15092022 20 HIPERFORINA inibe também a recaptação dos neurotransmissores Serotonina Noradrenalina Dopamina e GABA Trata depressão suave e moderadamente grave como ansiedade tensão e dor muscular generalizada CH3 CH3 OH O OH O H O H OH O OH Hipericina O H CH3 C H3 O H O CH3 CH3 H3C CH3 H3C CH3 CH3 CH3 Hiperforina 39 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Antraquinonas HIPÉRICO Hipericum perforatum ERVA DE SÃO JOÃO Partes aéreas Pacientes que utilizam extratos de Hipericum perforatum devem utilizar com bastante precaução outros medicamentos coadministrados principalmente aqueles metabolizados pelo CYP 3A4 citocromo P450 exemplos Contraceptivos orais Anticonvulsivantes Indinavir HIVAIDS Varfarina Digoxina Teofilina 40 POSOLOGIA Ingerir uma cápsula via oral quatro vezes ao dia de seis em seis horas ou a critério médico Extrato seco de Hypericum perforatum L padronizado em 030 de hipericinas totais expressas em hipericina CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 15092022 21 41 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS destinado ao alívio de sintomas associados à doenças venosas como varizes e hemorroidas Melilotus officinalis diminui o inchaço causado por problemas venosos e linfáticos por melhorar a circulação periférica e reduzir a inflamação 1 um comprimido uma vez ao dia ou a critério médico 2225 mg de Extrato seco de Melilotus officinalis à 18 equivalente à 4 mg de cumarina INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA Este produto não dever ser usado com ácido acetilsalicílico e anticoagulantes como a warfarina AAS 42 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS GUACO Mikania glomerata Spreng Folhas Extrato hidroalcoólico de Mikania glomerata Spreng 05 mL padronizado em 35 de cumarinas Equivalente a 0175 mg de cumarinas O guaco não deve ser empregado simultaneamente a anticoagulantes e produtos contendo Tabebuia avellanedae ipêroxo AAS POSOLOGIA Adultos Ingerir 5 mL via oral três vezes ao dia de 8 em 8 horas Crianças acima de 5 anos Ingerir 25 mL via oral três vezes ao dia de 8 em 8 horas Crianças de 2 a 5 anos Ingerir 25 mL via oral duas vezes ao dia de 12 em 12 horas 15092022 22 FURANOCUMARINAS E FOTOXICIDADE Psoríase As furanocumarinas Hanseníase são usadas para o Vitiligo tratamento de pele Dermatites 43 O uso está relacionado com o aumento da incidência de câncer de pele Por isso o seu uso tem que ser avaliado quanto o riscobenefício CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS As furanocumarinas como a maioria das cumarinas são substâncias que absorvem energia de uma forma intensa na região do UV e por isso são altamente reativas sob incidência de luz 44 TOXICIDADE DAS FURANOCUMARINAS O O O O CH3 8metoxipsoraleno CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 15092022 23 TOXICIDADE DAS FURANOCUMARINAS Furanocumarinas Luz Estado excitado Reagem com as moléculas Oxigênio Bases Pirimídicas N H N H O O O O O CH3 Cicloducto de furanocumarina com a base púrica timina 45 Por isso que são tóxicas para mamíferos insetos vírus bactérias e fungos CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Radicais Livres DNA Mutações Em mamíferos a manifestação mais comum de toxicidade das furanocumarinas é a fitofotodermatite 46 FITOFOTODERMATITE Reação epidérmica caracterizada por erupções bolhosas hiperpigmentação eritema e formação de vesículas Aparece por contato direto com vegetais ex frutas cítricas ou por ingestão Depende da concentração das furanocumarinas no vegetais e também da sensibilidade da pessoa CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS TOXICIDADE DAS FURANOCUMARINAS 15092022 24 FOTOQUIMIOTERAPIA A ação das furanocumarinas sobre a pele quando esta é submetida à ação de raios ultravioletas pode ser utilizada para o tratamento de enfermidades cutâneas o uso tópico ou oral é acompanhado por exposição controlada à radiação ultravioleta como forma de induzir a repigmentação da pele 47 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 48 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS MAMACADELA Brosimum gaudichaudii indicado para aumentar a pigmentação da pele em casos de vitiligo ou de problemas relacionados com a pigmentação da peIe em adultos e crianças COMPRIMIDO A dose recomendada é de 2 comprimidos logo pela manhã ou de acordo com as indicações do médico SOLUÇÃO TÓPICA É recomendado aplicar a solução na peIe à noite antes de deitar de modo a que forme uma Ieve camada Na manhã seguinte a pele deve ser Iavada com água abundante POMADA É recomendado aplicar a pomada na peIe à noite antes de deitar de modo a que forme uma Ieve camada Na manhã seguinte a pele deve ser Iavada com água abundante 15092022 25 49 CUMARINAS USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS MAMACADELA Brosimum gaudichaudii COMPRIMIDO Seiva de Brosimum gaudichaudii TrécuI 400 mg Equivalente a um mínimo de 20 mg de psoraleno e 24 mg de bergapteno POMADA E SOLUÇÃO TÓPICA 200 mg Equivalente a um mínimo de 10 mg de psoraleno e 12 mg de bergapteno Viticromin está contraindicado para grávidas e mulheres amamentando pacientes e para pacientes com alergia a algum dos componentes da fórmula CONTRAINDICADO Mulheres grávidas Crianças Pessoas com insuficiência renal Pessoas com insuficiência cardíaca 50 CUMARINAS FIM