Perfil das Professoras e Colaboradores em Farmacotécnica

Autoras Profa Cristina Maria Franzini Profa Luana Cardoso de Oliveira Profa Marina de Freitas Silva Profa Michele Georges Issa Colaboradores Prof Juliano Rodrigo Guerreiro Profa Marília Tavares Coutinho da Costa Patrão Farmacotécnica Especial Professoras conteudistas Cristina Maria Franzini Luana Cardoso de Oliveira Marina de Freitas Silva Michele Georges Issa Cristina Maria Franzini Possui graduação em Ciências Farmacêuticas pela Faculdade de Ciências Biológicas de Araras 1994 especialização em Farmácia Hospitalar pelo Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto USP 1995 habilitação em Farmácia Industrial pela Universidade de Ribeirão Preto Unaerp 1996 mestrado em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho 2006 e doutorado em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho 2010 na área de tecnologia farmacêutica com ênfase em farmacotecnia e desenvolvimento farmacotécnico Também tem especialização em Farmácia Estética pela Uniararas FHO 2018 Luana Cardoso de Oliveira É farmacêuticabioquímica com graduação pela Universidade Estadual Paulista Unesp 1999 mestre em Ciências Farmacêuticas pela Unesp 2006 especialista em manipulação magistral alopática pela Anfarmag e especialista em gestão da assistência farmacêutica pela UFSC Atualmente é docente na Universidade Paulista UNIP e farmacêutica atuante na atenção básica da Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo Marina de Freitas Silva É farmacêuticabioquímica com graduação pela FCFRPUSP 2005 Mestre 2009 e doutora 2014 em Ciências pelo programa de Fármaco e Medicamentos da FCFUSP com ênfase em Biofarmácia e Farmacotécnica Atualmente é docente do curso de graduação em Farmácia e pósgraduação em Farmácia Clínica na UNIP docente do programa de pósgraduação do Instituto Racine e analista de Bioequivalência na Hypera Michele Georges Issa É farmacêutica 2007 mestre 2011 e doutora 2016 pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo FCFUSP com estágio na University of East Anglia Reino Unido Foi analista de desenvolvimento na Libbs Farmacêutica e atualmente é pósdoutoranda na FCFUSP trabalhando em projetos de pesquisa no Laboratório de Desenvolvimento e Inovação Farmacotécnica Deinfar Desde 2010 atua como professora na Universidade Paulista e desde 2020 como professora colaboradora na FCFUSP Todos os direitos reservados Nenhuma parte desta obra pode ser reproduzida ou transmitida por qualquer forma eou quaisquer meios eletrônico incluindo fotocópia e gravação ou arquivada em qualquer sistema ou banco de dados sem permissão escrita da Universidade Paulista Dados Internacionais de Catalogação na Publicação CIP F837f Franzini Cristina Maria Farmacotécnica Especial Cristina Maria Franzini Luana Cardoso de Oliveira Marina de Freitas Silva Michele Georges Issa São Paulo Editora Sol 2021 180 p il Nota este volume está publicado nos Cadernos de Estudos e Pesquisas da UNIP Série Didática ISSN 15179230 1 Suspensões 2 Bases 3 Preparos I Franzini Cristina Maria II Oliveira Luana Cardoso de III Silva Marina de Freitas IV Issa Michele Georges V Título CDU 615014 U51449 22 Prof Dr João Carlos Di Genio Reitor Profa Sandra Miessa Reitora em Exercício Profa Dra Marilia Ancona Lopez ViceReitora de Graduação Profa Dra Marina Ancona Lopez Soligo ViceReitora de PósGraduação e Pesquisa Profa Dra Claudia Meucci Andreatini ViceReitora de Administração Prof Dr Paschoal Laercio Armonia ViceReitor de Extensão Prof Fábio Romeu de Carvalho ViceReitor de Planejamento e Finanças Profa Melânia Dalla Torre ViceReitora de Unidades do Interior Unip Interativa Profa Elisabete Brihy Prof Marcelo Vannini Prof Dr Luiz Felipe Scabar Prof Ivan Daliberto Frugoli Material Didático Comissão editorial Profa Dra Christiane Mazur Doi Profa Dra Angélica L Carlini Profa Dra Ronilda Ribeiro Apoio Profa Cláudia Regina Baptista Profa Deise Alcantara Carreiro Projeto gráfico Prof Alexandre Ponzetto Revisão Vera Saad Willians Calazans Sumário Farmacotécnica Especial APRESENTAÇÃO 9 INTRODUÇÃO 9 Unidade I 1 ELIXIRES 11 11 Características 12 12 Importância 13 13 Componentes 14 14 Tipos de elixir 14 141 Elixir não medicamentoso 14 142 Elixir medicamentoso 15 15 Técnicas de preparação 17 16 Estabilidade 17 17 Acondicionamento 18 2 XAROPES 18 21 Características 19 22 Componentes 19 23 Tipos de xarope20 231 Xarope não medicamentoso 20 232 Xarope medicamentoso22 233 Xarope dietético 22 24 Importância 25 25 Técnicas de preparação 25 251 Dissolução dos componentes por agitação a frio 25 252 Dissolução dos componentes com o auxílio de calor 25 253 Adição de sacarose em uma solução medicamentosa ou líquido favorizado 26 254 Percolação da fonte de substância ativa ou da sacarose 27 26 Alterações nos xaropes27 27 Processos de fabricação visando atendimento às exigências microbiológicas 28 28 Acondicionamento 28 29 Cálculos farmacotécnicos em xarope 29 3 SUSPENSÕES 32 31 Tipos de suspensão 35 311 Suspensões orais 36 312 Suspensões tópicas 36 313 Suspensões injetáveis 36 314 Suspensões oftálmicas 36 315 Suspensões nasais 36 316 Suspensões auriculares 37 317 Suspensões retais 37 32 Fatores relacionados com a qualidade das suspensões 37 321 Molhabilidade e ângulo de contato 37 322 Energia livre do sistema df 38 323 Crescimento dos cristais 38 324 Sedimentação e redispersibilidade 39 325 Reologia da fase dispersante 43 33 Componentes das suspensões 44 331 Fármaco 44 332 Veículo 46 333 Excipientes 46 34 Estabilidade física das suspensões 51 35 Processos produtivos e equipamentos 51 36 Acondicionamento 55 37 Formulário das suspensões 56 4 EMULSÕES 58 41 Vantagens e desvantagens do uso de emulsões 59 42 Componentes das emulsões 60 421 Fase aquosa 60 422 Fase oleosa 61 423 Tensoativos 61 43 Tipos de emulsão 68 431 Emulsão de óleo em água 69 432 Emulsões de água em óleo 69 433 Emulsões múltiplas 69 44 Teorias da emulsificação 71 441 Teoria da tensão interfacial 71 442 Teoria da cunha orientada 71 443 Teoria do filme interfacial 71 45 Técnica de emulsificação 71 46 Estabilidade de emulsões 72 461 Instabilidade física nas emulsões 72 462 Fatores que afetam a estabilidade 74 463 Estabilização de emulsões 75 47 Sistema EHL cálculos para preparo de emulsões estáveis 76 471 Determinação do EHL da emulsão 77 Unidade II 5 POMADAS CREMES PASTAS E GÉIS 86 51 Pomadas 86 511 Vias de administração 87 512 Classificação 87 513 Obtenção 92 514 Acondicionamento 93 515 Requisitos de qualidade 94 52 Cremes 95 521 Agentes de consistência95 522 Emolientes 98 523 Ceras autoemulsionantes 98 53 Pastas 99 531 Classificação 99 532 Métodos de preparo101 54 Géis 103 541 Vias de administração 103 542 Classificação dos géis 106 543 Composição 109 544 Preparo de géis 113 6 SUPOSITÓRIOS E ÓVULOS 114 61 Vantagens e desvantagens 114 62 Supositórios 115 63 Óvulos 116 64 Excipientes utilizados 117 641 Bases lipossolúveis 117 642 Bases hidrossolúveis 118 643 Bases emulsificadas 119 644 Adjuvantes 120 65 Preparação 120 651 Moldagem por fusão 120 652 Compressão 125 653 Moldagem manual e rolamento 125 66 Cálculos empregados no preparo de supositórios e óvulos 125 661 Método por fator de deslocamento fd 125 67 Exemplos de formulações 127 671 Peso médio limite farmacopeico de variação 128 Unidade III 7 PÓS 134 71 Vantagens 134 72 Desvantagens 135 73 Vias de administração 135 731 Oral 135 732 Parenteral 136 733 Cutânea 137 734 Pulmonar 137 74 Classificação 140 8 PÓS ASPECTOS TÉCNICOS 140 81 Preparo de pós 140 811 Redução do tamanho de partícula 140 812 Tamisação 146 813 Mistura 149 82 Características dos pós que podem afetar a produção estabilidade e efeito do medicamento 157 821 Higroscopia 157 822 Deliquescência 157 823 Eflorescência 158 824 Mistura eutética 158 83 Ensaios dos pós 159 831 Determinação do ângulo de repouso 159 832 Determinação da densidade da mistura de pós 160 833 Umidade 161 834 Granulometria 161 9 APRESENTAÇÃO Prezado aluno Neste livrotexto de Farmacotécnica Especial buscouse inserir e sedimentar os conhecimentos sobre as formas farmacêuticas de modo a habilitar o futuro farmacêutico a aplicar os melhores recursos tecnológicos na produção desses medicamentos introduzindo conceitos básicos sobre as formas farmacêuticas estudadas cujo objetivo é atingir a máxima estabilidade e qualidade maior custobenefício e conveniência ao paciente Assim a intenção em cada capítulo é estimular o entendimento das técnicas de preparo as operações unitárias envolvidas em cada procedimento os equipamentos utilizados tanto em processos magistrais quanto industriais O aprendizado dos conceitos teóricos proporcionará a você estudante competências para distinguir as formas farmacêuticas definir qual é a mais apropriada para uma dada situaçãopatologia considerando a molécula de fármaco sua finalidade via de administração recursos necessários à produção e assim delinear a fórmula do medicamento a técnica de preparo o acondicionamento e armazenamento e uso pelo paciente Cada forma farmacêutica possui particularidades que podem se apresentar como problemas ou obstáculos para a obtenção do medicamento desejado assim o farmacêutico em formação deverá compreender as causas desses problemas e saber lhes propor resoluções alternativas para tanto será estimulado a buscar na literatura relacionada as informações e atualizações necessárias a uma atuação profissional de ponta Aprofunde seus estudos acessando os links indicados no recurso Saiba mais Essa é uma maneira prática de expandir a compreensão e ir além Esperamos que você aproveite este material elaborado com carinho e dedicação para formar profissionais competentes e sensíveis às necessidades dos pacientes INTRODUÇÃO Este livrotexto é dedicado ao estudo dos aspectos relacionados à produção e utilização dos três tipos principais de formas farmacêuticas líquidas semissólidas e sólidas O aprendizado de líquidos mais especificamente de soluções foi iniciado no livro de Farmacotécnica do curso estudado no semestre anterior e aqui seguiremos nossos estudos com uma unidade inteira para essa forma farmacêutica tão versátil Assim na unidade I teremos quatro capítulos um para cada tipo específico de medicamento líquido xarope elixir suspensão e emulsão Xaropes e elixires são tipos de soluções homogêneos e administrados por via oral com particularidades e aplicações específicas a serem conhecidas 10 Muitos fármacos são insolúveis no veículo escolhido por isso podemos formular essas substâncias em forma de suspensões que são sistemas dispersos amplamente utilizados para várias vias de administração que requerem atenção nas características físicoquímicas de fármacos e adjuvantes e no processo de obtenção para garantir a correta redispersão e administração sendo esses aspectos destacados no capítulo em questão O capítulo de emulsões tem grande relevância ao aprendizado do futuro farmacêutico pois os fundamentos apresentados serão utilizados tanto na área de medicamentos quanto na de cosméticos sendo seu grande benefício a capacidade de veicular substâncias hidrofílicas e lipofílicas em uma única composição Na unidade II conheceremos as formas farmacêuticas semissólidas as quais são destinadas principalmente à obtenção de efeito local mas que também podem proporcionar efeito sistêmico a depender das características do fármaco formulação e via de administração Desse modo teremos um capítulo para estudar pomadas incluindo géis pastas e cremes que são formulações apropriadas para liberação tópica de fármacos mas que também podem proporcionar liberação transdérmica as quais podem ser aplicadas na pele e outras cavidades do corpo O segundo capítulo da unidade II inicia os estudos de formas farmacêuticas sólidas trata de supositórios e óvulos Estas também podem ser classificadas como formas farmacêuticas moldadas Veremos que os óvulos são especialmente úteis na veiculação de fármacos para obtenção de efeito local na via vaginal enquanto supositórios são utilizados principalmente na via retal para obtenção de efeito tanto local quanto sistêmico A unidade III continuará no campo de estudo do graduando em Farmácia as formas farmacêuticas sólidas Iniciaremos essa unidade pelos pós já que esse tipo de produto pode servir tanto como medicamento quanto como forma intermediária na produção de outros sólidos granulados cápsulas comprimidos Ao elaborar e produzir medicamentos é fundamental que os farmacêuticos especialistas em formulações considerem as características físicoquímicas do fármaco as técnicas de preparo as necessidades dos pacientes a fisiologia da via de administração entre outros aspectos relacionados Em cada capítulo este livrotexto busca ressaltar esses tópicos de grande relevância à formação do acadêmico em Farmácia Esperamos que tenha sucesso em seus estudos e que este material proporcione aprendizado sólido e possa manter sua curiosidade aguçada nessa área tão cativante da profissão Farmacêutica 11 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Unidade I Neste livrotexto retomaremos o estudo das formas farmacêuticas líquidas e voltaremos a discutir e aprofundar o tema soluções Mas antes de continuarmos vamos relembrar alguns aspectos importantes das soluções farmacêuticas Soluções são definidas como sistemas homogêneos e por essa razão o fármaco está uniformemente dissolvido em todas as partes da preparação Esse sistema pode conter uma ou mais substâncias dissolvidas em um solvente apropriado Assim o fármaco está solubilizado e portanto teremos doses homogêneas e disponíveis para ser absorvidas fazendo com que essas formulações apresentem melhor biodisponibilidade quando comparado às demais formas farmacêuticas administradas pela mesma via Outras vantagens são poder administrar para pacientes com dificuldade de deglutição de formas farmacêuticas sólidas e adicionalmente a possibilidade de individualização do tratamento uma vez que a dose pode ser precisamente ajustada Ainda podemos considerar como uma formulação bastante versátil pois pode ser administrada por uma grande variedade de vias de administração Entretanto as soluções apresentam algumas desvantagens tais como dificuldade em mascarar sabor para a via de administração oral e menor estabilidade físicoquímica e microbiológica quando comparada às formas farmacêuticas sólidas Entretanto alguns fármacos não são solúveis e não poderemos preparar por dissolução simples Ainda são formulações volumosas que encarecem e dificultam o transporte e o armazenamento Por fim apesar de mais versátil também está mais susceptível ao erro de tomada de dose por parte do paciente ou do cuidador especialmente em apresentações multidoses mas essa limitação pode ser corrigida por exemplo com a apresentação em frascos de dose única Neste capítulo para encerrar o tema de soluções abordaremos as formulações elixires e em seguida os xaropes 1 ELIXIRES Segundo a Farmacopeia brasileira ANVISA 2019 elixir é uma preparação farmacêutica de uso oral líquida límpida hidroalcoólica de sabor adocicado e podendo ser flavorizada para tornar assim o sabor mais agradável A figura a seguir demonstra um elixir disponível comercialmente 12 Unidade I Figura 1 Foto de elixir comercializado Disponível em httpsbitly31aPqzk Acesso em 29 nov 2021 11 Características São preparações farmacêuticas alcoólicas edulcoradas sendo que a graduação alcoólica varia bastante mas geralmente está entre 15 e 50º Em razão dessa presença quantitativamente significativa de etanol haverá a inibição de crescimento microbiológico nessa formulação pela simples presença do etanol Em relação aos edulcorantes empregados pode ser a própria sacarose porém em quantidades inferiores às dos xaropes o que significa que o elixir terá uma baixa viscosidade também comparado ao xarope Porém a sacarose não é o único edulcorante que pode ser utilizado podemos empregar os edulcorantes artificiais como a sacarina ou os gliceróis como o sorbitol Comparado aos xaropes essas formulações são menos doces e consequentemente são menos eficazes na capacidade de mascarar o sabor desagradável de fármacos No entanto por apresentar caráter hidroalcoólico os elixires são mais adequados para manter os componentes da formulação com solubilidade aquosa limitada em solução e isso é auxiliado pela presença do etanol em concentrações significativas Os elixires são preparados para serem administrados em uma ou duas colheres de chá isto é 5 ou 10 mL respectivamente o que representa normalmente a dose adequada para ser administrada para um adulto A biodisponibilidade das formulações líquidas como elixir apresenta maiores concentrações plasmáticas do que formulações sólidas como comprimidos conforme demonstrado na figura a seguir 13 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Comprimido Solução Concentração sérica de digoxina ngmL 100 80 60 40 30 20 10 08 06 04 03 02 01 2 4 8 24 Horas Figura 2 Concentrações plasmáticas comparativas de digoxina em formas farmacêuticas distintas elixir solução versus comprimido Fonte Allen Jr Popovich e Ansel 2013 p 362 Observação Na prática nem sempre é clara a distinção entre xaropes e elixires sendo alguns produtos chamados de xaropes mas contendo uma porcentagem razoável de etanol enquanto alguns elixires são comercializados com essa denominação mas não contêm álcool etílico na composição Entretanto do ponto de vista farmacotécnico uma solução somente será designada como elixir quando apresentar etanol em sua fórmula 12 Importância Devido às características de estabilidade e à facilidade de preparação do ponto de vista de manipulação isto é dissolução simples os elixires são preferidos quando comparados aos xaropes Em relação a essa forma farmacêutica encontramos flexibilidade na dose e facilidade na administração quando comparamos com as formas farmacêuticas sólidas No entanto por apresentarem altos teores de etanol não são indicados para serem administrados na pediatria ou para adultos que devam fazer restrição na ingestão alcoólica 14 Unidade I 13 Componentes A quantidade de álcool etílico varia dependendo da formulação e deve ser suficiente para garantir a manutenção de todos os componentes em solução Geralmente o álcool é empregado em concentração superior a 15 podendo chegar até 50 Sendo que a concentração de etanol acima de 10 é suficiente para ter propriedades antimicrobianas sobre a formulação farmacêutica Porém é possível encontrar elixires com teor alcoólico mais baixo como o elixir de benzaldeído composto da farmacopeia americana USP 2012 que contém entre 3 e 5 de etanol ou elixires de alto teor alcoólico que podem conter em torno de 70 de álcool etílico por exemplo elixires utilizados como veículos Como os componentes individuais dos elixires apresentam características diferentes de solubilidade em água e etanol a proporção de etanol varia amplamente O emprego de outros cossolventes como os derivados polióis entre eles a glicerina o sorbitol e o propilenoglicol é uma estratégia interessante para reduzir a concentração do álcool visto que podem aumentar a solubilidade dos componentes da formulação substâncias ativas e adjuvantes Além disso esses gliceróis apresentam propriedades edulcorantes além de elevada viscosidade Vale destacar que apesar de o etanol ser um excelente solvente especialmente para compostos lipofílicos e que apresentam baixa solubilidade aquosa por exemplo dexametasona teofilina fenobarbital entre outros o seu uso em soluções de uso interno é mais restrito em função dos efeitos farmacológicos indesejáveis e tóxicos principalmente nas formulações de uso pediátrico e normalmente para esse público são mais indicadas preparações como os xaropes que serão discutidos amplamente na sequência Outro aspecto que pode ser relevante é que o álcool etílico por si não é agradável ao paladar e pode ainda acentuar o sabor desagradável de algumas substâncias como o gosto salgado de brometos e sais similares Os elixires podem ser edulcorados com sacarose xarope simples ou edulcorantes artificiais Para elixires com alto teor alcoólico os edulcorantes artificiais são mais indicados uma vez que a sacarose apresenta solubilidade limitada em álcool Para melhorar as características organolépticas são adicionados corantes e flavorizantes Elixires que apresentam teor alcoólico superior a 15 não necessitam de conservantes uma vez que o álcool nessas concentrações assume o papel de conservante Quando necessários são adicionados à formulação de elixires quelantes antioxidantes e corantes 14 Tipos de elixir Os elixires podem ser divididos em dois tipos medicamentosos e não medicamentosos Vejamos a seguir do que se trata cada um deles e exemplos de preparações 141 Elixir não medicamentoso Os elixires não medicamentosos não possuem fármaco insumo ativo em sua constituição São empregados como veículo de preparações extemporâneas ou para permitir a diluição de elixires medicamentosos com teores alcoólicos próximos É importante trabalharmos com concentrações 15 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL alcóolicas próximas para garantir a manutenção da solubilidade de todos os componentes da formulação nesse processo de diluição do elixir A seguir verificase um exemplo de elixir aromático empregado como veículo GENNARO 2004 Elixir aromático Óleo de laranja 24 mL Óleo de limão 06 mL Óleo de coentro 024 mL Óleo de anis 006 mL Xarope 375 mL Talco 30 g Álcool e água purificada qsp 1000 mL Os óleos essenciais são insolúveis em água mas solúveis em etanol então a dissolução dos óleos em etanol suficiente para 250 mL deve ser realizada previamente À solução obtida adicionase o xarope aos poucos agitando vigorosamente a cada adição e depois adicionase a água da mesma forma O talco é utilizado para remover gotículas de óleo insolúveis sendo a solução filtrada posteriormente para remoção desse componente 142 Elixir medicamentoso Os elixires medicamentosos apresentam atividade terapêutica pois contêm fármacos em suas fórmulas e portanto representam a forma farmacêutica final o medicamento pronto para administração O elixir de fenobarbital exemplo comumente descrito na literatura apresenta como veículo e solvente principal uma mistura de água e etanol e como cossolvente uma mistura de polióis propilenoglicol e sorbitol O etanol auxilia na solubilização e nessa concentração 20 atua como conservante Para melhorar a palatabilidade empregase flavorizante óleo de laranja e corante Elixir de fenobarbital Fenobarbital 400 g Óleo de laranja 025 mL Propilenoglicol 1000 mL Etanol 2000 mL Solução de sorbitol 6000 mL Corante qs Água purificada qsp 10000 mL Outro exemplo de formulação é o elixir de dexametasona próxima figura um antiinflamatório esteroidal Nessa formulação a solução de sorbitol é um cossolvente e auxilia na composição edulcorante juntamente com a sacarina sódica e ciclamato de sódio o propilenoglicol também atua como cossolvente o corante e o óleo de laranja auxiliam nas características organolépticas no aspecto visual e como flavorizante respectivamente o etanol e a água purificada constituem o veículo hidroalcóolico sendo o etanol responsável pela função conservante da formulação 16 Unidade I Elixir de dexametasona 500 mg5 mL Dexametasona 100 g Óleo de laranja 0025 mL Propilenoglicol 100 mL Etanol 220 mL Solução de sorbitol 500 mL Sacarina sódica 50 g Ciclamato de sódio 05 g Corante qs Água purificada qsp 1000 mL Figura 3 Elixir de dexametasona Nesse último exemplo apresentamos uma formulação de elixir de paracetamol um antiinflamatório não esteroidal Como excipientes empregados temos a glicerina adicionada pela função umectante o sorbitol 70 é usado como cossolvente umectante e edulcorante juntamente com a sacarina sódica o aroma de cereja é o flavorizante da preparação Por fim o etanol e a água purificada formam o veículo hidroalcóolico sendo o etanol responsável pela função conservante da formulação Para completar o sistema conservante temos a adição do ácido benzoico Elixir de paracetamol Paracetamol 001 g Etanol 100 mL Glicerina 100 mL Sorbitol 70 350 mL Sacarina sódica 05 g Aroma de cereja qs Ácido benzoico 010 g Água purificada qsp 1000 mL 17 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL 15 Técnicas de preparação Os elixires podem ser preparados já incorporando o medicamento ou como elixir não medicamentoso Este último pode ser bastante útil na manipulação de preparações extemporâneas envolvendo diluição de um elixir medicamentoso adição de um agente terapêutico a um veículo com sabor agradável Na seleção do veículo o profissional deve considerar a estabilidade e a solubilidade do fármaco na proporção escolhida de água e etanol A técnica de preparo de elixires é realizada por agitação até que haja a completa homogeneização Não empregamos aquecimento nesse processo pois pode favorecer a evaporação do etanol Nos elixires os compostos são solubilizados em água ou etanol de acordo com as características de solubilidade dos componentes Na maioria das vezes começamos a solubilização pelo etanol A solução aquosa é acrescida à solução alcoólica de forma que seja mantida a maior concentração de álcool a fim de não comprometer a solubilização de componentes que apresentam solubilidade limitada em água Quando requisitado podese empregar cossolventes como polióis para auxiliar na solubilização de componentes com solubilidade limitada Ao final do preparo as soluções devem ser filtradas a fim de remover resíduos e então envasadas e rotuladas adequadamente 16 Estabilidade A estabilidade de medicamentos depende de fatores ambientais como temperatura umidade luz e de outros fatores relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos forma farmacêutica e sua composição processo de fabricação tipo e propriedades dos materiais de embalagens A estabilidade física aborda essencialmente a integridade da substância ativa e os seus produtos de degradação Determina as características físicas dos medicamentos principalmente a solubilidade e biodisponibilidade eficácia e segurança No caso dos elixires as principais preocupações são a formação de produtos de degradação e a precipitação de componentes solúveis que podem acontecer em função de alterações de temperatura evaporação do etanol ou a adição de outro fármaco que resulte em perda da estabilidade do fármaco que já estava solubilizado previamente A estabilidade química referese à capacidade do fármaco em manter a identidade molecular e conformação espacial é a mais importante e de mais fácil avaliação Os principais fatores são temperatura umidade luz e pH Isso ocorre mais comumente em fármacos em solução do que nas formas farmacêuticas sólidas isso porque os fármacos solubilizados estão mais expostos a interagir com outros compostos e a perder a identidade molecular e a conformação espacial Uma forma de prevenir essa instabilidade é o armazenamento sob refrigeração 18 Unidade I A estabilidade microbiológica referese ao controle no crescimento de bactérias fungos e bolores que são muito frequentes nas formas farmacêuticas líquidas e semissólidas E o uso de um conservante ou de um sistema de conservantes tem papel relevante na manutenção de estabilidade No caso dos elixires a presença do álcool em concentrações superiores a 10 proporciona boas propriedades de conservação da formulação mas podem ser combinados com outros conservantes para obtenção de efeito sinérgico 17 Acondicionamento O acondicionamento deve ser feito em recipientes herméticos resistentes à luz e protegidos do calor Normalmente os medicamentos líquidos incluindo as soluções são acondicionados em recipientes multidoses que devem garantir a preservação e a dosagem precisa e não são encontrados no mercado em doses individualizadas A administração de formulações líquidas de uso oral como os elixires depende de dispositivos de dosagem tais como colheres medidoras copos dosadores contagotas seringas orais e pipetas descartáveis Esses em geral devem exibir de modo visível uma escala de medição para facilitar a administração e evitar desvios de dose Saiba mais Você pode saber mais sobre elixires consultando o livro ALLEN JR L V POPOVICH N G ANSEL H C Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos 9 ed Porto Alegre Artmed 2013 2 XAROPES Segundo Prista 2008 os xaropes são definidos como preparações farmacêuticas aquosas límpidas que contêm açúcar como a sacarose em concentração próxima da sua saturação Figura 4 Foto de xarope Disponível em httpsbitly3dB45aa Acesso em 9 dez 2021 19 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Já o Formulário nacional da farmacopeia brasileira define xarope como a forma farmacêutica aquosa caracterizada pela alta viscosidade que apresenta não menos que 45 pp de sacarose ou outros açúcares na sua composição ANVISA 2012 Na figura anterior podemos observar o aspecto de um xarope 21 Características Os xaropes são preparações aquosas de uso oral compostas de altas concentrações de sacarose geralmente 60 a 85 e se caracterizam por intenso sabor doce agradável e elevada viscosidade São soluções que podem ser aromatizadas e coradas Em função dessas características são amplamente empregados como veículos de preparações líquidas com finalidade de mascarar o sabor desagradável No entanto nem sempre é a forma farmacêutica mais adequada uma vez que a sacarose diminui a velocidade de esvaziamento gástrico Além disso a elevada concentração de soluto e alta viscosidade conferida pela presença de sacarose de outros açúcares ou ainda de outros agentes espessantes e edulcorantes na sua composição diminui as propriedades solubilizantes da água o que pode ser problemático no preparo de medicamentos com grande teor de fármaco e outros adjuvantes Lembrete Sendo o xarope uma solução ao término do preparo e durante todo o prazo de validade todos os componentes devem estar completamente dissolvidos Os xaropes geralmente contêm agentes flavorizantes eou corantes autorizados Quando não se destinam ao consumo imediato devem ser adicionados de conservantes antimicrobianos autorizados Os xaropes apresentam resistência ao crescimento microbiano em função da indisponibilidade de água na formulação decorrente das elevadas concentrações de sacarose 60 a 85 que também promovem um meio hipertônico desfavorável à viabilidade microbiológica Nesse sentido para xaropes que mantenham tais concentrações de sacarose seria desnecessária a adição de conservantes apesar da presença de água e açúcar 22 Componentes A maioria dos xaropes é composta pelos seguintes componentes além do fármaco sacarose ou algum substituto para que o açúcar possa edulcorar a formulação e em alguns casos aumentar a viscosidade dependendo do produto selecionado conservantes flavorizantes corantes solubilizantes eou espessantes Temse procurado impedir o desenvolvimento de microrganismos em xaropes por serem facilmente alteráveis incluindo na sua preparação conservantes com propriedades bacteriostáticas bactericidas fungistáticas fungicidas e leveduricidas 20 Unidade I Para isso Prista 2008 descreveu algumas das alternativas mais apropriadas para emprego em xaropes e estão apresentadas na sequência ofenilfenol na concentração de 115000 phidroxibenzoato de propilo conhecido como propilparabeno na concentração de 15000 mistura de phidroxibenzoatos parabenos sendo a mais popular a mistura de metilparabeno com o propilparabeno em partes iguais na concentração de 17500 O principal problema relacionado aos parabenos é sem dúvida a fraca solubilidade em água a qual diminui com o aumento do peso molecular e pode ser solucionada com o preparo a quente ou empregando cossolventes adequados Podemos ainda encontrar nas composições de xaropes conservantes antimicrobianos como ácido benzoico benzoato de sódio ácido sórbico sorbato de potássio etc O emprego de cossolventes como polióis tais como a glicerina o propilenoglicol e o sorbitol é usual e tem a finalidade de retardar ou evitar a cristalização da sacarose ou aumentar a solubilidade dos componentes da formulação visto que a disponibilidade da água para solubilização de outros solutos da formulação é pequena 23 Tipos de xarope Veremos a seguir algumas maneiras pelas quais os xaropes podem ser classificados 231 Xarope não medicamentoso Xarope não medicamentoso é aquele que pelo fato de não apresentar insumo ativo em sua composição não desempenha atividade terapêutica Costuma ser utilizado como veículo edulcorado para outras preparações Observação Xaropes não medicamentosos podem ser utilizados como bases galênicas em farmácias de manipulação ou seja os fármacos prescritos podem ser dissolvidos ou dispersos nesse veículo para constituir o medicamento necessário O xarope designado de xarope simples é um exemplo de xarope não medicamentoso preparado pela dissolução de 85 g de sacarose em volume suficiente de água purificada para fazer 100 mL de xarope 85 de sacarose Não requer conservante desde que empregado logo após o preparo Porém se for armazenado os conservantes devem ser adicionados à preparação A densidade do xarope 21 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL simples é cerca de 130 gmL Portanto cada 100 mL de xarope apresenta uma massa de 1300 g isso significa estar próximo da saturação Porém essa solução não está saturada o que permite a sua estabilidade física Se o xarope estivesse completamente saturado com sacarose poderia ocorrer a cristalização durante o armazenamento Assim podese dizer que o xarope simples é estável e resistente à cristalização e ao crescimento microbiano No exemplo a seguir podemos conferir a composição do xarope simples adicionado de conservante metilparabeno Xarope simples Sacarose 850 Metilparabeno 01 Água purificada qsp 1000 mL O xarope de cacau ou xarope de chocolate ou ainda xarope achocolatado é outra alternativa agradável de veículo edulcorado para uso geral GENNARO 2004 Xarope de cacau Cacau 18 Sacarose 60 Glicose líquida 18 Glicerina 5 Cloreto de sódio 02 Vanilina 002 Benzoato de sódio 01 Água purificada qsp 1000 mL Xaropes de frutas como cereja são opções interessantes de xaropes não medicamentosos para mascarar o sabor azedo de algumas substâncias Já o xarope de alcaçuz devido ao sabor doce e prolongado do alcaçuz disfarça bem sabores salgados A literatura cita ainda outros tipos de xaropes não medicamentosos que podem ser usados para correção de sabor e odor de medicamentos líquidos inclusive produtos comerciais que são utilizados como veículos edulcorados para preparações orais extemporâneas como é o caso do PCCA Syrup Vehicle PCCA SweetSF OraSweet e OraSweet SF OraSweet é uma versão do xarope simples Contém água purificada sacarose glicerina sorbitol 5 aromatizante sorbato de potássio e metilparabeno como conservantes fosfato de sódio e ácido cítrico como agentes tamponantes tamponado a um pH de aproximadamente 42 OraSweet SF é um xarope sem açúcar sem álcool aromatizado com uma mistura de sabores de frutas cítricas Contém água sacarina sódica goma xantana glicerina sorbitol ácido cítrico e citrato de sódio como tampões pH de aproximadamente 42 metilparabeno propilparabeno e sorbato de potássio como conservantes e agentes aromatizantes 22 Unidade I 232 Xarope medicamentoso Xaropes medicamentosos ou medicinais são aqueles que possuem insumos ativos em sua composição e portanto desempenham efeito terapêutico Como exemplo de xarope medicamentoso podemos citar o xarope de sulfato ferroso usado no tratamento de anemias ANVISA 2012 Ele é preparado com emprego de xarope simples como veículo A água purificada atua como cossolvente tanto para o fármaco sulfato ferroso heptaidratato quanto para o acidulante ácido cítrico O aromatizante tem a finalidade de melhorar a palatabilidade Xarope de sulfato ferroso Sulfato ferroso heptaidratado 40 g Ácido cítrico 021 g Aromatizante qs Água purificada qs Xarope simples qsp 100 mL 233 Xarope dietético Xarope dietético ou xarope isento de açúcar ou edulito é aquele que não contém em sua composição açúcar de elevado poder calórico como a sacarose por exemplo São especialmente indicados para indivíduos que requerem restrição de ingestão de açúcar como pacientes diabéticos A sacarose é o açúcar mais comumente empregado para preparar os xaropes principal veículo das soluções orais entretanto este pode ser substituído completamente ou em parte por outros açúcares ou substâncias como os polióis tais como o sorbitol e a glicerina que apresentam propriedades edulcorantes elevada viscosidade além de serem excelentes cossolventes Os veículos substitutos dos xaropes devem fornecer as mesmas propriedades do xarope simples como doçura equivalente viscosidade e resistência à cristalização e ao crescimento microbiano Essa estratégia é particularmente importante para a obtenção de soluções adequadas aos pacientes com diabetes ou com intolerância à sacarose As soluções isentas de açúcares são corriqueiramente conhecidas como xaropes dietéticos termo este que está estabelecido em algumas literaturas como no Formulário nacional da farmacopeia brasileira ANVISA 2012 mas também podem ser chamadas de xaropes isentos de sacarose Nesse sentido as soluções isentas de sacarose são usualmente formuladas com os seguintes componentes Polióis Entre os polióis utilizados estão a solução de sorbitol 64 a 70 ou mistura de sorbitol e glicerina os quais proporcionam sabor doce e viscosidade à preparação 23 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Edulcorantes Os edulcorantes sintéticos são os preferidos para os xaropes dietéticos pois apresentam poder adoçante muito superior à sacarose e nenhum valor calórico A tabela a seguir aponta alguns edulcorantes utilizados em xaropes e a capacidade de adoçar quando comparados à sacarose Tabela 1 Poder adoçante de alguns edulcorantes Edulcorante Poder adoçante número de vezes mais doce que a sacarose Acessulfame K 200 Aspartame 200 Ciclamato 30 Sacarina 200700 Sucralose 600 Adaptado de Whitehouse Boullata e Mccauley 2008 Modificadores de viscosidade Uma vez que não haverá açúcar em elevada concentração para proporcionar viscosidade fazse necessária a adição de substâncias doadoras de viscosidade como carboximetilcelulose sódica metilcelulose hidroxietilcelulose goma xantana entre outras Conservantes A diminuição acentuada da concentração de edulcorante não propicia um meio hipertônico favorecendo o crescimento microbiológico e exigindo a presença de conservantes antimicrobianos como parabenos benzoato de sódio sorbato de sódio entre outros Além dos solventes cossolventes edulcorantes conservantes agentes modificadores de viscosidade são ainda adjuvantes comuns nas formulações de xaropes e das soluções orais isentas de sacarose xarope dietético corantes flavorizantes quelantes e antioxidantes A literatura apresenta vários exemplos de formulações de soluções orais isentas de sacarose ou xaropes dietéticos No exemplo a seguir o veículo é composto por mistura de polióis sorbitol e glicerina goma xantana como agente modificador de viscosidade sistema conservante sorbato de sódio e parabeno além de tampão ácido cítrico e citrato de sódio para manter o pH entre 4 e 5 24 Unidade I Xarope dietético Glicerina 100 Solução de sorbitol 67 250 Sacarina sódica 01 Sorbato de sódio 01 Metilparabeno 01 Goma xantana 005 Ácido cítrico monoidratado 15 Citrato de sódio 20 Água purificada qsp 1000 mL Outro exemplo de xarope isento de sacarose que pode ser consumido por pacientes com restrição na dieta é apresentado a seguir Nesta formulação observamos todas as propriedades encontradas quando empregamos altas concentrações de sacarose Temos a função conservante na solução de parabenos a função da carmelose é dar viscosidade para a formulação e por fim o sabor doce é alcançado com a mistura de edulcorantes sacarina sódica e ciclamato de sódio E o emprego de associação de edulcorantes é interessante uma vez que ajuda a atingir o sabor doce com o menor sabor residual encontrado nos edulcorantes Xarope isento de sacarose Carmelose 2 g Solução conservante de parabenos 25 g Sacarina sódica 01 g Ciclamato de sódio 005 g Água purificada qsp 1000 mL No exemplo a seguir observamos o xarope de paracetamol que é um antiinflamatório não esteroidal bastante utilizado ANVISA 2012 Nesta formulação o veículo é composto por uma mistura de álcool etanol polióis propilenoglicol e sorbitol e água A formulação contém ainda edulcorante sacarina sódica flavorizante conservante ácido benzoico e quelante EDTA cálcico dissódico Xarope dietético de paracetamol Paracetamol 240 g Ácido benzoico 10 g EDTA cálcico dissódico 10 g Propilenoglicol 1500 mL Etanol 1500 mL Sacarina sódica 18 g Água purificada 2000 mL Flavorizante qs Solução de sorbitol qsp 10000 mL 25 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Saiba mais Você pode saber mais sobre outras formulações de xaropes consultando ANVISA Formulário nacional da farmacopeia brasileira 2 ed rev Brasília Anvisa 2012 Disponível em httpsbitly3d0NqfO Acesso em 29 nov 2021 24 Importância Em farmácias magistrais ou hospitalares é comum a preparação de xaropes a partir de especialidades farmacêuticas disponíveis apenas na forma farmacêutica sólida como cápsulas e comprimidos para atender às necessidades de pacientes que apresentam dificuldade ou incapacidade na deglutição de formas farmacêuticas sólidas especialmente idosos e crianças Para tanto é necessário avaliar a estabilidade a solubilidade e a biodisponibilidade do fármaco em cada caso A princípio fármacos solúveis em água podem ser dispersos em xaropes 25 Técnicas de preparação O preparo do xarope pode ser executado empregando diversas técnicas diferentes A seguir apresentamos as técnicas de preparo dessa formulação farmacêutica 251 Dissolução dos componentes por agitação a frio O processo de preparo é realizado a frio por agitação até que haja a completa homogeneização No caso de xaropes esse processo consome mais tempo quando comparado ao preparo usando calor mas o produto apresenta maior estabilidade Quando substâncias sólidas são adicionadas diretamente à formulação sua dissolução é lenta pois a natureza viscosa da preparação não permite a distribuição adequada e também porque xaropes concentrados apresentam quantidade limitada de água livre 252 Dissolução dos componentes com o auxílio de calor Esse método é indicado para acelerar a obtenção do produto porém os componentes da formulação não devem sofrer degradação ou não devem se volatilizar pela ação do calor Em relação ao preparo do xarope simples por exemplo devese ter precaução com o uso de calor excessivo uma vez que a sacarose um dissacarídeo pode ser hidrolisada nos monossacarídeos dextrose glicose e frutose levulose Essa reação hidrolítica é conhecida como inversão da sacarose e a combinação dos dois monossacarídeos como açúcar invertido Com isso haverá escurecimento da formulação maior propensão à fermentação e alteração de sabor uma vez que o açúcar invertido é mais doce 123 vez que a sacarose Esse processo pode ser potencializado pela presença de ácidos isso porque o íon hidrogênio age como um catalisador da reação figura a seguir 26 Unidade I OH OH OH OH OH OH Catálise ácida Sacarose Glicose Frutose OH OH OH OH OH HO HO HO HO HO HO HO O O O O O Figura 5 Inversão da sacarose devido à catálise ácida e obtenção de açúcar invertido Adaptada de Zentou et al 2017 Observação A sacarose é um enantiômero e por isso apresenta atividade óptica Assim soluções de sacarose são dextrógiras dextrorrotatórias ou seja desviam o plano de luz polarizada para a direita Conforme ocorre hidrólise da molécula de sacarose a rotação óptica diminui tornandose negativa levorrotatória quando a reação se completa Isso ocorre porque a frutose levógira é capaz de desviar a luz num ângulo maior que a glicose dextrógira O xarope com 85 de sacarose só pode ser obtido pelo método a quente uma vez que a quantidade de açúcar a ser solubilizada está próxima à saturação da solução resultando em uma preparação amarelada Por outro lado os xaropes obtidos a frio têm coloração mais clara e não amarelada porém a quantidade de açúcar que pode ser dissolvida é de cerca de 60 Observação Quando o xarope ou a sacarose são superaquecidos eles se caramelizam ou seja após a hidrólise inicial ocorre polimerização dos monossacarídeos Nesse caso também se observa escurecimento do xarope 253 Adição de sacarose em uma solução medicamentosa ou líquido favorizado Ocasionalmente um líquido medicamentoso como uma tintura ou um extrato fluido é empregado como fonte de substâncias ativas no preparo do xarope Em alguns casos quando é empregada uma tintura na qual as substâncias estão solúveis em etanol apenas é preciso o emprego de algumas técnicas prévias para tornálas solúveis em água ou então esses componentes podem ser removidos por filtração caso sejam dispensáveis para a preparação do xarope 27 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL 254 Percolação da fonte de substância ativa ou da sacarose Nesse processo tanto a sacarose pode ser percolada quanto a substância ativa a fim de obterse uma solução extrativa que será adicionada à sacarose ou a um xarope O xarope de ipeca que apresenta propriedades eméticas é preparado por percolação do pó de ipeca seguido da adição de xarope e glicerina Ao final do preparo do xarope independentemente da técnica empregada as formulações farmacêuticas devem ser filtradas a fim de remover resíduos sólidos Então devem ser cuidadosamente envasas e rotuladas 26 Alterações nos xaropes Existem muitos fatores que podem desencadear alterações nos xaropes tais como Agentes atmosféricos presença de oxigênio e gás carbônico que resultam em estresse oxidativo dos componentes da formulação Exposição à luz degrada fármacos fotossensíveis Aquecimento acelera a hidrólise e degrada fármacos termossensíveis também pode levar à inversão da sacarose que altera o sabor uma vez que o açúcar invertido é mais doce e altera a cor resultando em escurecimento da formulação Reações internas hidrólise da sacarose em função do pH inadequado Interação entre os componentes da formulação eou material de embalagem reação entre fármaco excipientes eou material de embalagem primário resultando em lixiviação ou deposição de componentes da formulação no material de embalagem Proliferação microbiana não é um processo que acontece frequentemente visto que o xarope simples e as formulações similares em termos de sacarose são formulações hipertônicas No entanto o excesso de microrganismos pode levar a alterações na formulação incluindo a degradação de alguns componentes Normalmente são causadas por variações térmicas a que foi sujeito o xarope portanto um produto embalado e fechado ainda com certa temperatura elevada pode favorecer a evaporação da água que fica livre na parte superior do frasco e com o resfriamento se condensa e forma essa camada de água livre na superfície da formulação Essa água livre não é conservada pela sacarose e está susceptível à contaminação microbiológica Assim aconselhase o emprego de conservantes mesmo se tratando de uma preparação hipertônica 28 Unidade I 27 Processos de fabricação visando atendimento às exigências microbiológicas Ressaltase aqui a importância de se aplicarem cuidados adequados no preparo e no envase do xarope além dos conservantes que podem ser incorporados ao produto durante o desenvolvimento e preparo das formulações No envase a formulação deve ser acondicionada em embalagem esterilizada A embalagem pode ser facilmente esterilizada na indústria por simples aquecimento dos frascos de vidro em estufa a 150 ºC Adicionalmente podese trabalhar com a distribuição do xarope pelos frascos em circuitos fechados o que elimina o risco das contaminações exteriores Em pequena escala como na farmácia magistral podese empregar uma variação do método de Appert Por esse método o xarope ainda quente é acondicionado nas garrafas ou frascos de corpo largo os quais se enchem completamente Nas bocas dos frascos depositamse rodelas de papel de filtro que vão entrar em contato com o xarope e que no decorrer do resfriamento o acompanham ao acontecer a contratação do volume Ao mesmo tempo produzse uma evaporação na superfície do xarope a qual resulta na deposição de uma película de açúcar cristalizado sobre o papel formando assim uma camada impermeável aos microrganismos presentes na atmosfera 28 Acondicionamento O acondicionamento deve ser feito em recipientes herméticos resistentes à luz e protegidos do calor sendo que geralmente as embalagens acompanham dispositivos dosadores Apesar do uso comum de dispositivos de dosagem para a administração de medicamentos a exatidão da dose ainda pode ser um problema A viscosidade e a tensão superficial da formulação o tamanho da escala o tipo do dispositivo e até mesmo a opinião pessoal e a percepção visual daquele que administra podem comprometer a dose aferida Essas variações podem ser prejudiciais aos pacientes especialmente para a população pediátrica já que mesmo os desvios pequenos podem impactar na dose absoluta administrada e por eles requererem quantidades menores do medicamento essa variação pode ser mais crítica Dessa forma a adequada seleção dos dispositivos de administração deve considerar as características físicoquímicas da formulação Em geral os dispositivos de menor área apresentam maior precisão quando comparados com os de maior área É importante destacar que apesar de alguns dispositivos como copos dosadores oferecerem maior facilidade na aferição e segurança em relação à dose administrada há relatos de erros no momento da administração bem como falta de precisão nas medidas Para líquidos muito viscosos há o risco de parte da dose permanecer no dispositivo de dosagem As seringas orais têm sido consideradas como mais precisas porém apresentam maior custo 29 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL A C B D Figura 6 Dispositivos de medida para xaropes elixires e outras formas líquidas A colher dosadora B copo medidor C seringa dosadora D pipeta dosadora Disponível em A httpsbitly3y18Zpr Acesso em 29 nov 2021 Saiba mais Você pode visualizar o processo de envase industrial de xaropes acessando o vídeo disponível em Syrup filling machine pharmaceutical 30500 ml bottle filling machine Shanghai Chengxiang Machinery CO sl 2018 1 vídeo 2 min 21 s Disponível em httpsbitly3cYe9tk Acesso em 29 nov 2021 29 Cálculos farmacotécnicos em xarope Se consideramos a formulação de xarope simples apresentada no item 231 a densidade com cerca de 130 gmL DE MATTA BATISTUZZO 2021 a fórmula da densidade e o preparo de 100 mL da formulação teremos 30 Unidade I d m m m m ν 130 100 13 100 130 g de xarope Portanto cada 100 mL de xarope apresenta uma massa de 1300 g Considerando então que a formulação contém 85 g de sacarose temos que a massa de água purificada será a diferença entre a massa total da formulação e a massa de sacarose Assim temos mxarope simples mágua msacarose mágua mxarope simples msacarose mágua 130 85 mágua 45 g Dessa forma no xarope simples temos cerca de 450 g que representa a massa da água purificada Assim temos 450 g ou mL de água purificada considerando que a água apresenta a densidade de aproximadamente 0999 gmL Portanto 45 mL de água são empregados para dissolver 85 g de sacarose Considerando que a solubilidade da sacarose é de 1 g em 05 mL de água para dissolver 85 g de sacarose seriam necessários cerca de 425 mL de água Dessa forma temos mágua em excesso mágua para uma solução saturada mágua utilizada mágua em excesso 45 425 mágua em excesso 25 g Observação Assim o excesso de água 25 mL por 100 mL de xarope presente nessa solução indica que ela não está saturada o que permite a sua estabilidade física Esse excesso de água permite que o xarope permaneça estável e que a sacarose completamente solúvel e a sacarose não se recristalizem Exemplo de aplicação Agora que já aprendemos o cálculo farmacotécnico para o preparo de xarope vamos colocar em prática Considerando a preparação da formulação de xarope descrita a seguir vamos calcular a quantidade de água com base na densidade do xarope em 13 gmL e a quantidade de etanol 95 31 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Xarope Substância ativa 4 g equivalente a 5 mL Outros fármacos sólidos 25 g equivalente 3 mL Glicerina 15 mL Sacarose 25 g Etanol 95 qsp Água purificada qsp 100 mL Resolução Passo 1 Considerando que no xarope simples apenas a sacarose 85 é suficiente para conservar toda a água então temos 45 mL de água sendo conservada por 85 g de açúcar Quantos mL de água são conservados por 25 g sacarose 85 g de sacarose45 mL 25 g de sacaroseX x 25 45 85 x 1324 mL de água são conservados pelos 25 g de sacarose Passo 2 Qual o volume ocupado por 25 g de sacarose considerando a densidade da sacarose d 159 gmL d m v v v mL 25 159 15 72 Passo 3 Qual o volume de água etanol na formulação váguaetanol 100 vdemais componentes váguaetanol 100 5 3 15 1572 váguaetanol 6128 mL Sabendose que uma parte de água será conservada pela sacarose 1324 mL apenas uma parte dos 6128 mL será considerada para o cálculo da quantidade de etanol 95 vconsiderado para o cálculo de etanol 6128 1324 4804 mL 32 Unidade I Passo 4 Determinar a quantidade de etanol 100 Para conservar um xarope sabese que são necessários 18 de etanol 100 em relação ao conteúdo de água ALLEN POPOVICH ANSEL 2013 Assim temos 18 4804 mL 865 mL de etanol 100 Passo 5 Determinar a quantidade de etanol 95 Para etanol 95 temos que realizar o cálculo de correção Fc 1053 865 1053 911 mL de etanol 95 Passo 6 Determinar o total de água da formulação vágua váguaetanol vetanol 95 vágua 6128 911 vágua 5217 mL Saiba mais Você pode saber mais sobre xaropes e cálculos consultando também ANSEL H C STOKLOSA M C Cálculos farmacêuticos 12 ed Porto Alegre Artmed 2008 3 SUSPENSÕES As suspensões são formas farmacêuticas líquidas que se enquadram dentro dos sistemas dispersos uma vez que as partículas do fármaco fase dispersa estão homogeneamente distribuídas pelo veículo fase dispersante Conforme se pode observar na próxima figura o fármaco está na forma de partículas sólidas que são parcial ou totalmente insolúveis na fase líquida havendo assim a necessidade de agitação da formulação antes da sua administração Observação Os sistemas dispersos são aqueles constituídos por mais de uma fase diferentemente das soluções em que todos os componentes estão dissolvidos no veículo formando uma única fase 33 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Fase dispersa Fase dispersante Figura 7 Fases de uma suspensão farmacêutica O fato de o fármaco não estar solubilizado no veículo traz uma série de vantagens para esse tipo de forma farmacêutica o que torna a suspensão uma alternativa para oferecer um medicamento mais adequado em determinadas situações Com a preparação de uma suspensão é possível viabilizar a veiculação de fármacos de baixa solubilidade aquosa em uma forma líquida facilitando a administração do medicamento eou ajuste de dose para pacientes infantis e idosos além de outros que também possuam dificuldade de deglutição DE MATTA 2021 NUTAN REDDY 2010 De modo a exemplificar a tabela a seguir traz a concentração de amoxicilina em uma formulação de suspensão oral e como deve ser a posologia para crianças com peso abaixo de 40 kg Supondo que o médico tenha prescrito a dose de 750 mg diários para uma criança com o peso de 10 kg é possível administrar três doses de 5 mL do produto com a concentração de 250 mg5 mL ou três doses de 25 mL do produto com a concentração de 500 mg5 mL Tabela 2 Concentração e posologia de uma suspensão oral de amoxicilina para pacientes infantis abaixo de 40 kg Concentração Posologia crianças abaixo de 40 kg 250 mg5 mL ou 500 mg5 mL 20 a 50 mgkgdia até um máximo de 150 mgkgdia divididos em três doses Fonte Amoxil 2019 Ainda em relação à solubilidade limitada de alguns fármacos com a suspensão é possível preparar uma formulação com uma concentração maior do que uma solução e sem a necessidade de um agente cossolvente NUTAN REDDY 2010 No caso dos elixires por exemplo a utilização do veículo hidroalcoólico é o que mantém o fármaco em solução Por outro lado esse tipo de preparação como contém certa quantidade de álcool não é indicado para grande parte dos pacientes Lembrete Os elixires são formas líquidas de uso oral que contêm certa quantidade de álcool no veículo para manter o fármaco em solução Outro ponto de bastante destaque é a veiculação de substâncias que apresentam instabilidade em solução Como as partículas do fármaco estão na forma sólida isso pode diminuir o potencial para 34 Unidade I a ocorrência de reações de hidrólise e oxidação Além disso quando se trata de fármacos bastante instáveis em água podese viabilizar a formulação como um pó para suspensão no qual o fármaco acrescido dos excipientes é disponibilizado dentro do frasco sem o veículo que deve ser adicionado somente no momento do início do tratamento próxima figura A partir de então a formulação passa a ter um prazo de validade reduzido entre 10 e 15 dias Essa prática é muito comum para formulações de antibióticos por exemplo para derivados de penicilinas amoxicilina e cefalosporinas ALLEN JR POPOVICH ANSEL 2013 DE MATTA 2021 A bula desses medicamentos deve conter as instruções de como realizar a adição do veículo geralmente água e a preparação é chamada de extemporânea A B Figura 8 Pó para suspensão A antes B após a adição do veículo No contexto das formas líquidas de uso oral uma questão relevante é o mascaramento do sabor desagradável que alguns fármacos podem acarretar nas formulações No caso das suspensões como o ativo não está solubilizado o sabor é menos pronunciado tornando mais fácil o trabalho na palatabilidade do produto Dessa forma como será apresentado mais adiante para uma formulação de suspensão de uso oral agentes corretores de sabor como os edulcorantes e flavorizantes podem ser dissolvidos no veículo fazendo com que este seja mais perceptível que o fármaco ALLEN JR POPOVICH ANSEL 2013 DE MATTA 2021 Com as suspensões injetáveis geralmente para aplicação intramuscular ou subcutânea é possível prolongar o tempo de ação do medicamento uma vez que o ativo vai sendo solubilizado lentamente no local da administração DE MATTA 2021 MAHATO NARANG 2018 Dadas as características das suspensões oftálmicas quando são comparadas com os colírios podem promover um tempo maior de contato da formulação com o epitélio ou até mesmo ficarem mais tempo retidas no saco conjuntival Isso permite que o medicamento tenha uma duração de ação aumentada diminuindo o número de vezes que o paciente precise reaplicar a formulação DE MATTA 2021 WICKS 2018 Como pode ser observado várias são as razões para a utilização das suspensões De modo a enfatizar o potencial desse tipo de forma farmacêutica o quadro a seguir traz um resumo das vantagens das suspensões 35 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Quadro 1 Vantagens da utilização das suspensões Preparo de formulações líquidas contendo fármacos poucos solúveis Administração de fármacos instáveis em solução na forma líquida Obtenção de formulações com melhor palatabilidade Liberação prolongada do ativo 31 Tipos de suspensão As suspensões podem ser classificadas de diferentes maneiras conforme a característica considerada que pode ser em relação às fases dispersa ou dispersante assim como via de administração A tabela a seguir traz os tipos de suspensão de acordo com o critério adotado para a classificação Tabela 3 Tipos de suspensão conforme os diferentes critérios de classificação Critério de classificação Tipos Tamanho de partícula da fase interna Suspensões grosseiras 1 µm Dispersões coloidais 1 µm Nanosuspensões 10 100 nm Concentração da fase dispersa Suspensões pastosas 50 pp Suspensões diluídas 210 pp Natureza do agente dispersante Suspensões aquosas Suspensões não aquosas Via de administração Suspensões orais Suspensões tópicas Suspensões injetáveis Suspensões oftálmicas Suspensões nasais Suspensões auriculares óticas Suspensões retais Adaptada de Carlin 2018 Mahato e Narang 2018 Wicks 2018 Como pode ser obervado na tabela anterior é possível preparar suspensões para atender variadas vias de administração entretanto durante o desenvolvimento da formulação devem ser levadas em consideração as características de cada uma delas 36 Unidade I 311 Suspensões orais Nestas formulações é de extrema importância o mascaramento do sabor do fármaco geralmente com a utilização de excipientes que são solubilizados no veículo como flavorizantes e edulcorantes Além destes em alguns casos observase também o emprego de corantes 312 Suspensões tópicas Também chamadas de loções por serem empregadas para passar na pele precisam ter um tamanho de partícula reduzido usualmente entre 10 a 100 µm ALI et al 2010 de modo que a formulação tenha suavidade promovendo uma sensação agradável quando utilizada pelo paciente Quando não se tem esse cuidado e a formulação apresenta partículas grandes o produto pode ter a característica de aspereza podendo causar a irritação da pele 313 Suspensões injetáveis Para esse tipo de formulação o tamanho de partícula da fase interna e a viscosidade da fase externa são fatores que podem afetar diretamente a seringabilidade e injetabilidade do produto e a liberação do ativo através do depósito formado na pele É condição fundamental a esterilidade e a grande maioria dessas formulações é para uso intramuscular ou subcutâneo MAHATO NARANG 2018 Observação Seringabilidade e injetabilidade são propriedades que estão relacionadas respectivamente com a capacidade de não obstrução da agulha pela formulação e da remoção do conteúdo da seringa no momento da injeção 314 Suspensões oftálmicas Assim como nas formulações injetáveis além da condição de esterilidade a utilização de componentes com tamanho de partícula reduzido é condição importante para a obtenção das suspensões destinadas à aplicação na região dos olhos Isso evita que o produto cause alguma irritação na mucosa oftálmica DE MATTA 2021 Adicionalmente um dos obstáculos para a utilização de medicamentos na via oftálmica é a presença da lágrima que é constantemente produzida e drenada servindo como uma proteção da córnea de modo a evitar a sua desidratação e infecção Esse fluxo lacrimal faz com que a formulação tenha um tempo de contato reduzido com o local de administração dessa maneira ao se trabalhar na viscosidade da fase externa da suspensão oftálmica podese aumentar o tempo de permanência da formulação na região de aplicação favorecendo assim a absorção da substância ativa MAHATO NARANG 2018 315 Suspensões nasais Considerando a região de administração este tipo de preparação geralmente é disponibilizado na forma de spray nasal dessa forma o veículo deve ser mais aquoso e com menor viscosidade de modo a facilitar atomização da formulação e dispensação das gotas CARLIN 2018 37 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL 316 Suspensões auriculares Utilizando o mesmo raciocínio adotado para as soluções as suspensões para emprego no canal auditivo devem possuir viscosidade adequada para permitir a aderência da formulação à superfície de aplicação 317 Suspensões retais São utilizadas na cavidade retal para tratamento local do cólon e os requisitos para esse tipo de preparação são os mesmos para as suspensões de uso oral evidentemente sem a necessidade da utilização de componentes para mascaramento de sabor 32 Fatores relacionados com a qualidade das suspensões Na maioria das situações o preparo de uma suspensão se faz necessário quando se deseja ter uma forma farmacêutica líquida na qual o fármaco é insolúvel no meio utilizado Considerando essa premissa alguns fatores precisam ser objeto de atenção do formulador para que se tenha uma suspensão com qualidade principalmente do ponto de vista físico Tais fatores são abordados a seguir 321 Molhabilidade e ângulo de contato Quando um fármaco entra em contato com o meio líquido no qual ele é insolúvel o líquido pode molhar completamente o fármaco o líquido pode molhar parcialmente o fármaco ou o líquido pode não molhar o fármaco O que acontece com maior frequência no preparo de suspensões é a molhabilidade parcial do fármaco pelo líquido Molhabilidade é definida como a capacidade de espalhamento sobre a superfície de um sólido como um fármaco que um líquido possui Isso pode ser representado através do ângulo de contato que o fármaco forma com o líquido próxima figura Fármacos hidrofóbicos apresentam ângulo de contato maior que 90 com meios aquosos ou seja menor molhabilidade Por outro lado fármacos hidrofílicos apresentam ângulo de contato menor que 90 em contato com soluções aquosas ou seja maior molhabilidade PRISTA et al 2008 Totalmente molhado Não molhado 180º 0º 90º 90º 90º Parcialmente molhado Figura 9 Ângulo de contato e molhabilidade do fármaco pelo veículo O ângulo de contato e consequentemente a molhabilidade de um fármaco por um líquido estão relacionados com a tensão superficial entre os dois Nesse sentido para melhor dispersão do fármaco insolúvel no meio líquido é necessário diminuir a tensão superficial Os agentes molhantes são adjuvantes 38 Unidade I que auxiliam na molhabilidade do fármaco principalmente por redução da tensão superficial como os tensoativos por exemplo o lauril sulfato de sódio e os polissorbatos Além dos tensoativos líquidos viscosos altamente hidrofílicos como o propilenoglicol e o sorbitol podem ser utilizados como agentes molhantes BARKER 2016 A ausência de agentes molhantes na formulação de uma suspensão pode acarretar baixa molhabilidade do fármaco que pode afetar a qualidade do produto Nesse caso em uma suspensão aquosa por exemplo poderá ocorrer dificuldade de dispersão das partículas do fármaco no meio líquido e flutuação das partículas devido a sua hidrofobicidade Uma vez que as partículas do fármaco não estão adequadamente dispersas no líquido isso poderá resultar em baixa homogeneidade da dose 322 Energia livre do sistema df A utilização de partículas de tamanho reduzido nas suspensões contribui para o aumento da energia livre do sistema disperso Por outro lado uma tendência natural é a aglomeração das partículas para redução dessa energia e estabilização do sistema Entretanto esse fenômeno deve ser evitado uma vez que pode ocasionar dispensação desigual do fármaco nas doses administradas De acordo com a equação a seguir é possível verificar que além de sofrer influência da área superficial do sólido representada pelo tamanho de partícula a energia livre também é dependente da tensão interfacial entre as duas fases dƒ ƔSL A Ɣ tensão inferfacial entre o sólido e o líquido A área superficial do sólido Caso esse seja um problema da formulação uma das alternativas para evitar essa aglomeração é a utilização de tensoativos que possuem a propriedade de reduzir essa tensão interfacial 323 Crescimento dos cristais O crescimento de cristais é um fenômeno que pode ocorrer em suspensões quando o fármaco é parcialmente solúvel no meio líquido no qual está disperso e a concentração de fármaco nesse meio é maior que a sua solubilidade Além dos fatores já citados existem outros que contribuem para o crescimento de cristais numa suspensão como variações de temperatura polimorfismo e falta de homogeneidade na distribuição de tamanho de partícula do fármaco BARKER 2016 A solubilidade de um fármaco está relacionada com a temperatura sendo assim variações na condição de armazenamento do produto podem implicar alterações na solubilidade do fármaco provocando o crescimento de cristais Suponha que uma formulação fique submetida por um tempo a uma temperatura acima de 40 C como esse fármaco possui certa solubilidade no meio pode haver dissolução de parte dos cristais no veículo Ao retornar a uma condição de temperatura mais baixa o fármaco tende a precipitar formando cristais de tamanho desigual figura a seguir 39 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL A B Figura 10 Representação esquemática do fenômeno de crescimento dos cristais em suspensões A suspensão original B após a variação de temperatura e recristalização O polimorfismo é um fenômeno do estado sólido em que um fármaco se apresenta sob diferentes formas cristalinas que possuem características físicoquímicas diferentes por exemplo a solubilidade Nesse sentido alterações de um polimorfo mais solúvel para um menos solúvel durante o armazenamento da suspensão podem levar a alterações de solubilidade e crescimento de cristais É conhecida a influência do tamanho de partícula de um fármaco em sua solubilidade Em geral ao se reduzir o tamanho de partícula de um fármaco de baixa solubilidade ocorre um aumento da área superficial das partículas o que favorece sua solubilização Dessa forma a utilização de um fármaco no preparo de uma suspensão composto por partículas com grande variação em seu tamanho poderá acarretar diferenças de solubilidade e provocar crescimento de cristais Assim como no caso da aglomeração um provável crescimento dos cristais provocará problemas relacionados com a uniformidade da dose administrada 324 Sedimentação e redispersibilidade As partículas do fármaco dispersas no meio líquido numa suspensão farmacêutica possuem tendência para sedimentar por ação da força de gravidade Nesse sentido para que seja viável de se utilizar uma suspensão é necessário que após agitação essas partículas que sedimentaram sejam redispersas com facilidade e se mantenham suspensas por um período de tempo adequado para administração do medicamento BARKER 2016 Do ponto de vista da composição da formulação de uma suspensão podese destacar alguns fatores que influenciam na tendência para a sedimentação das partículas tamanho e densidade das partículas do fármaco além da viscosidade do meio líquido no qual as partículas se encontram dispersas A próxima figura representa uma suspensão com diferentes tamanhos e formatos de partícula de um determinado fármaco que estão relacionados com a sua densidade Partículas mais densas maiores possuem tendência para se depositar mais rapidamente que partículas menores e menos densas 40 Unidade I Partículas menores Partículas maiores Figura 11 Representação da tendência para sedimentação das partículas do fármaco de acordo com o seu tamanho e densidade No entanto esses fatores não atuam de forma isolada de outros como a viscosidade do meio líquido no qual as partículas estão dispersas A tendência é que num meio dispersante mais viscoso a sedimentação das partículas do fármaco ocorra de forma mais lenta O fenômeno da sedimentação das partículas de uma suspensão pode ser explicado pela lei de Stokes conforme equação a seguir ALLEN JR ANSEL 2014 v d g 2 1 2 18 ρ ρ η ν velocidade de sedimentação das partículas d diâmetros das partículas ρ1 densidade das partículas ρ2 densidade da fase dispersante meio líquido g força da gravidade η viscosidade da fase dispersante meio líquido De acordo com essa lei Equação 2 a velocidade de sedimentação das partículas de um fármaco é diretamente proporcional ao seu diâmetro ou seja ao tamanho das partículas e à diferença entre as densidades das partículas e do meio líquido Outro fator que atua de forma diretamente proporcional à velocidade de sedimentação é a força da gravidade Por outro lado a densidade do meio líquido é inversamente proporcional à velocidade de sedimentação das partículas 41 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Uma suspensão que contenha um fármaco com partículas de tamanho não tão grande e fase dispersante com um certo grau de viscosidade poderá apresentar sedimentação nem tão rápida nem muito lenta e que contribua para adequada redispersão das partículas A redispersibilidade de uma suspensão está relacionada com o estado de sedimentação das partículas podendo ser representado por um sistema floculado ou um defloculado Nos sistemas floculados a sedimentação das partículas do fármaco ocorre de forma mais rápida resultando em um sobrenadante límpido e um sedimento que se redispersa com facilidade próxima figura Altura do sedimento Altura do líquido Altura do sedimento Altura do líquido Altura do sedimento Altura do líquido Tempo Figura 12 Formação do sedimento em um sistema floculado Já nos sistemas defloculados a sedimentação das partículas do fármaco ocorre de forma lenta a suspensão se mantém por mais tempo com aspecto homogêneo porém o sedimento formado é mais compacto de difícil redispersão chamado de caking próxima figura 42 Unidade I Altura do líquido e do sedimento Altura do sedimento Altura do líquido Altura do sedimento Altura do líquido Tempo Figura 13 Formação do sedimento em um sistema defloculado O caking é resultado da maneira pela qual ocorreu a sedimentação das partículas da fase interna próxima figura Nesse caso estão envolvidas forças eletrostáticas de repulsão que promoveram a sedimentação das partículas de forma isolada e em ordem de tamanho favorecendo o preenchimento de todos os espaços no fundo do frasco tornando o sedimento formado mais rígido e mais baixo No caso do sistema floculado são predominantes as forças de atração Van der Waals e ligações de hidrogênio que são mais fracas e formam flóculos de mais fácil redispersão resultando em um sedimento mais alto DE MATTA 2021 MAHATO NARANG 2018 43 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL B A 100 100 50 50 Defloculado Floculado Figura 14 Modos de sedimentação da fase interna das suspensões A pela formação de flóculos de fácil redispersão B por partículas isoladas Adaptada de Mahato e Narang 2018 Considerando os dois sistemas é desejável uma suspensão com características de um sistema parcialmente floculado de fácil redispersão e com uma fase dispersante com uma viscosidade que de certa forma garanta baixa velocidade de sedimentação BARKER 2016 325 Reologia da fase dispersante A reologia está relacionada com o estudo do escoamento fluxo de materiais e uma das maneiras de se medir essa propriedade é através da determinação da viscosidade de líquidos e semissólidos Medir a viscosidade é avaliar a resistência de um fluido quando nele se aplica uma força chamada de tensão de cisalhamento Os fluidos podem apresentar diferentes comportamentos reológicos e no caso das suspensões o que se busca é que ao agitar a formulação das partículas do fármaco estas fiquem dispersas por um período de tempo adequado para permitir a obtenção da dose correta do medicamento MAHATO NARANG 2018 NUTAN REDDY 2010 Na figura a seguir é apresentado o comportamento mais indicado para o preparo de suspensões pseudoplástico com tixotropia conforme se agita a formulação a viscosidade diminui comportamento pseudoplástico permitindo que as partículas do fármaco fiquem homogeneamente dispersas e o retorno ao estado inicial ocorra de maneira mais lenta tixotropia de forma que a cada dose a quantidade de fármaco seja a mesma NUTAN REDDY 2010 44 Unidade I Taxa de cisalhamento Tensão de cisalhamento Figura 15 Representação do comportamento reológico indicado para suspensões farmacêuticas pseudoplástico com tixotropia Adaptada de Mahato e Narang 2018 Observação A taxa de cisalhamento referese ao escoamento deformação sofrido pelo líquido 33 Componentes das suspensões A partir dos requisitos essenciais para cada via de administração e do profundo conhecimento das características do fármaco a ser veiculado são escolhidos os excipientes que devem compor a suspensão Para todas elas a formulação deve garantir que as partículas do fármaco estejam dispersas em um veículo dotado de certa viscosidade que permita além da estabilidade do produto a homogeneidade da dose administrada A seguir são apresentadas as substâncias geralmente empregadas na composição das suspensões 331 Fármaco Diversas classes terapêuticas são veiculadas na forma de suspensão e como o fármaco é praticamente insolúvel no veículo a padronização do seu tamanho de partícula é fundamental uma vez que pode impactar diretamente na estabilidade física da formulação eou no desempenho do produto Como visto anteriormente segundo a lei de Stokes a influência do tamanho de partícula do fármaco na estabilidade da formulação é uma questão que deve ser considerada Por outro lado em relação ao desempenho do produto sabese que um tamanho de partícula reduzido pode aumentar a absorção do ativo principalmente quando administrado pela via oral ou diminuir o seu desconforto quando veiculado em preparações de uso tópico ou oftálmico BARKER 2016 DE MATTA 2021 45 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Observação Para que ocorra absorção por via oral é necessário que o fármaco esteja dissolvido nos fluidos do trato gastrintestinal dessa forma quanto menor o seu tamanho de partícula mais facilitada será a sua dissolução A tabela a seguir traz uma ideia geral da quantidade de sólidos fase dispersa encontrada em suspensões e respectivo tamanho de partícula Em alguns casos dependendo do ativo principalmente da sua dose esses valores podem ser diferentes como no caso de alguns antibióticos em que a porcentagem de sólidos na formulação é superior a 20 GALLARDO RUIZ DELGADO 2000 Ainda é válido lembrar que a fase dispersa é composta principalmente pelo fármaco mas alguns excipientes insolúveis no veículo também podem estar presentes Tabela 4 Percentuais de fase sólida encontrados em suspensões farmacêuticas e respectivo tamanho de partículas de acordo com a via de administração Via de administração Fase sólida Tamanho de partícula µm Oral 25 5 200 Tópica dermatológica 20 100 Oftálmica 05 5 10 Injetável 05 5 5 Adaptada de Ali et al 2010 De Matta 2021 Gallardo Ruiz e Delgado 2000 Patel 2010 Para ilustrar alguns exemplos de fármacos veiculados em suspensões a tabela a seguir traz uma lista de produtos disponibilizados no mercado farmacêutico brasileiro Tabela 5 Exemplos de fármacos veiculados na forma de suspensão disponíveis no Brasil Tipo de suspensão Fármaco Concentração Classe terapêutica Oral Albendazol 40 mgmL Antihelmíntico Amoxicilina 125 mgmL Antibiótico Carbamazepina 20 mgmL Antidepressivo Domperidona 1 mgmL Antiemético Cloridrato de fexofenadina 6 mgmL Antihistamínico Hidróxido de alumínio 60 mgmL Antiácido Ibuprofeno 30 mgmL Antiinflamatório Rifampicina 20 mgmL Antibiótico Tópica Dipropionato de betametasona 064 mgmL Antiinflamatório Propionato de fluticasona 50 µgdose Antiinflamatório 46 Unidade I Tipo de suspensão Fármaco Concentração Classe terapêutica Oftálmica Cloridrato de betaxolol 25 mgmL Antihipertensivo Dexametasona 1 mgmL Antiinflamatório Etabonato de loteprednol 5 mgmL Antiinflamatório Nepafenaco 1 mgmL Antiinflamatório Nasal Dipropionato de beclometasona 100 µgdose Antiinflamatório Budesonida 32 µgdose Broncodilatador Triancinolona acetonida 550 µgmL Antiinflamatório Injetável Cloridrato de doxorrubicina 2 mgmL Antineoplásico Acetato de medroxiprogesterona 150 mgmL Contraceptivo Acetato de metilprednisolona 40 mgmL Antiinflamatório Acetato de leuprorrelina 375 mgmL Antineoplásico Palmitato de paliperidona 100 mgmL Antipsicótico Na forma de pó para suspensão Na forma de pó liofilizado para suspensão Adaptada de Anvisa 2021 Brunton HilalDandan e Knollmann 2018 332 Veículo O veículo constitui o sistema dispersante ou seja a fase externa da formulação na qual as partículas do fármaco são insolúveis ou praticamente insolúveis Além do fármaco estão presentes nesse veículo os excipientes e entre estes alguns estão diretamente relacionados com a manutenção do fármaco em suspensão e outros com propriedades necessárias para garantir a estabilidade da formulação ou facilitar o uso por alguma via de administração No caso dos veículos aquosos são comumente utilizados além da água misturas desta com polióis glicerina sorbitol e propilenoglicol e xaropes Como veículos oleosos podem ser citados a vaselina líquida e o óleo de amêndoas entre outros DE MATTA 2021 333 Excipientes Os excipientes são selecionados conforme as propriedades que devem ser trabalhadas no produto entretanto condição essencial é a compatibilidade de todos os componentes da formulação Agentes molhantes Promovem a molhabilidade do pó São utilizados para facilitar o encobrimento da partícula da fase interna pelo veículo viabilizando a dispersão do fármaco na formulação e impedindo a sua flutuação Os agentes molhantes podem reduzir o ângulo de contato entre o sólido e o líquido atuando de diferentes maneiras quadro a seguir através da redução da tensão interfacial entre as duas fases como no caso dos tensoativos ou pelo deslocamento do ar na superfície da partícula formando uma camada que facilita o contato com a água estratégia que pode ser obtida pela utilização de moléculas hidrofílicas como os glicóis e algumas substâncias inorgânicas ALLEN JR POPOVICH ANSEL 2013 DE MATTA 2021 47 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Quadro 2 Agentes molhantes utilizados em suspensões farmacêuticas Classe Exemplos Tensoativos Polissorbatos Tween 20 60 80 Ésteres de sorbitano Span 20 60 Derivados do óleo de rícino polietoxilado Cremophor EL ELP Lauril sulfato de sódio Substâncias macromoleculares hidrofílicas Glicerina sorbitol propilenoglicol polietilenoglicol Substâncias hidrofílicas inorgânicas Bentonita dióxido de silício coloidal silicato de magnésio e alumínio Veegum Adaptado de De Matta 2021 Moreton 2010 Agentes suspensores Conferem viscosidade à fase dispersante diminuindo a velocidade de sedimentação das partículas e possibilitando que fiquem distribuídas na fase líquida Muitos polímeros de origem natural e sintética entre outras substâncias são empregados para essa finalidade entretanto devese avaliar a faixa de pH em que a viscosidade do sistema se mantém estável além de possíveis incompatibilidades tabela a seguir Tabela 6 Exemplos de excipientes utilizados como agentes suspensores Substância Faixa de estabilidade pH Concentração usual Exemplos de incompatibilidades Alginato de sódio 410 0753 Íons cálcio e álcool acima de 10 Carragenina 359 031 Cátions e proteínas Goma adraganta 39 12 Sais de bismuto e álcool acima de 40 Goma arábica 39 515 Etanol vanilina e sais trivalentes Goma xantana 410 0205 Borato de sódio e tensoativos catiônicos Carboximetilcelulose 510 013 Taninos tensoativos catiônicos goma xantana e metais Celulose microcristalina carboximetilcelulose 310 0115 Taninos tensoativos catiônicos goma xantana e metais Metilcelulose 311 052 Taninos resorcinol e parabenos Hipromelose 311 052 Alguns agentes oxidantes Carbômeros 610 051 Eletrólitos ácidos e polímeros catiônicos Dióxido de silício coloidal 210 1075 Dietilestilbestrol Bentonita 310 0550 Íons cálcio e cátions polivalentes Veegum 311 1525 Íons cálcio Adaptada de De Matta 2021 Moreton 2010 Prista et al 2008 Rowe Sheskey e Quinn 2009 Shouying et al 2014 Thompson 2015 48 Unidade I Agentes floculantes São substâncias que quando adicionadas à suspensão favorecem a formação de um sistema floculado pela neutralização do excesso de cargas das partículas Quando as partículas da fase sólida entram em contato com o veículo aquoso tendem a ficar eletricamente carregadas seja pela presença de grupamentos ionizáveis na superfície da partícula seja pela adsorção de íons da solução Dessa forma ao redor da partícula é formada uma dupla camada elétrica a primeira composta por íons de carga oposta à da partícula e a segunda pelos seus respectivos coíons próxima figura Dependendo da quantidade de íons na superfície da partícula pode haver um desequilíbrio de cargas que eleva a diferença de potencial na dupla camada elétrica potencial zeta ocasionando o predomínio das forças eletrostáticas de repulsão fato que favorece a formação de um sistema defloculado Assim a adição de um agente floculante que tenha carga oposta à da partícula ou que consiga fazer o isolamento dessas partículas contribui para a neutralização do sistema e redução do potencial zeta direcionando para a formação de um compactado de fácil redispersão DE MATTA 2021 Plano de cisalhamento Partícula com carga negativa na superfície Potencial zeta mV 0 Potencial de superfície Camada de Stern Potencial de Stern 100 Camada difusa Distância da superfície da partícula Figura 16 Representação do diagrama do potencial zeta em um meio aquoso Fonte Rawle 2010 p 226 Como exemplos de agentes floculantes podem ser citados fosfato monopotássico fosfato de sódio cloreto de cálcio cloreto de alumínio e lauril sulfato de sódio para cargas positivas hexametafosfato de sódio e citrato trissódico para cargas negativas bentonita alginatos amido e silicatos para ambas as cargas DE MATTA 2021 MAHATO NARANG 2018 Conservantes A composição da suspensão pode ser um meio favorável ao crescimento microbiano dessa forma a utilização de substâncias conservantes é muito comum em preparações não estéreis ou estéreis de 49 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL múltiplas doses Na próxima tabela segue uma lista de conservantes que podem ser utilizados no preparo das suspensões Além destes a presença de substâncias como EDTA álcool glicerina e propilenoglicol pode atuar de maneira sinérgica na ação conservante dependendo da concentração utilizada Um aspecto bastante importante é que no momento da escolha dos componentes da formulação deve ser avaliada a existência de incompatibilidades do tipo de conservante utilizado com outras substâncias eou material de embalagem e se há alguma recomendação em relação ao pH de melhor atividade antimicrobiana ROWE SHESKEY QUINN 2009 Tabela 7 Conservantes utilizados em suspensões Substância Uso Concentração usual pH Exemplos de incompatibilidades Ácido benzoico Internoexterno 0102 5 Álcalis metais pesados e caulim Ácido bórico Externo 102 58 Ácidos e bases fortes e potássio Ácido sórbico Internoexterno 00502 45 Bases agentes oxidantes e redutores plástico e tensoativos não iônicos Álcool benzílico Internoexterno 12 5 Agentes oxidantes e ácidos fortes Álcool feniletílico Externo 12 5 Agentes antioxidantes e parcial inativação por polissorbatos Benzoato de sódio Externointerno 00205 25 Gelatina sais de ferro e cálcio caulim e tensoativos não iônicos Clorexidina Externo 001 57 Tensoativos aniônicos cálcio magnésio goma acácia alginato carboximetilcelulose sódica e amido Clorobutanol Externo Até 05 55 Recipientes plásticos borrachas bentonita carboximetilcelulose sódica e polissorbato 80 Cloreto de benzalcônio Externo 001002 410 Alumínio tensoativos iônicos e não iônicos citrato hipromelose caulim plástico e borracha Cloreto de benzetônio Externo 001002 410 Tensoativos aniônicos e solução de sais Fenoxietanol Externo 051 Ampla faixa Tensoativos não iônicos cloreto de polivinila PVC e derivados celulósicos Metilparabeno Internoexterno 001502 47 Polissorbatos bentonita alginato Propilparabeno Internoexterno 001002 47 Polissorbatos bentonita alginato Sorbato de potássio Internoexterno 0102 6 Plásticos e tensoativos não iônicos pH de maior atividade antimicrobiana Adaptada de Batistuzzo Itaya e Eto 2015 De Matta 2021 Rowe Sheskey e Quinn 2009 Edulcorantes Utilizados em preparações de uso oral fornecem sabor adocicado para a formulação auxiliando na aceitabilidade do medicamento Como exemplos de agentes edulcorantes para suspensões podem ser citados sacarose sorbitol glicerina sacarina sódica ciclamato de sódio acessulfame e aspartame Flavorizantes Também empregados em preparações de uso oral auxiliando na palatabilidade do produto a sua escolha é realizada em função do grupo de pacientes aos quais a formulação será idealizada É muito 50 Unidade I comum que haja diferenças na aceitação de certos sabores entre crianças e adultos Aroma de morango vanilina extrato de laranja amarga essência de menta são exemplos de flavorizantes utilizados Corantes Muitas vezes associados aos flavorizantes especialmente em formulações de uso oral os corantes além de auxiliarem na aceitabilidade do produto servem também como uma identificação do medicamento Dada a grande capacidade de coloração essas substâncias são utilizadas em quantidades muito pequenas e devem ser escolhidas de acordo com a permissão de utilização em relação à via de administração O corante marrom caramelo por exemplo pode ser utilizado em produtos de uso tópico e oral desde que não seja destinado a pacientes infantis Por outro lado o corante vermelho 40 como é um corante de uso alimentício não tem restrições para utilização em medicamentos ANVISA 2019 Saiba mais Para saber informações sobre as substâncias corantes e permissões de utilização consulte ANVISA Farmacopeia brasileira 6 ed Brasília Anvisa 2019 v 1 Antioxidantes São agentes que auxiliam na manutenção da estabilidade da formulação caso haja um risco potencial da ocorrência de oxidação de algum dos componentes da formulação Como agentes antioxidantes podem ser mencionados ácido ascórbico alfatocoferol vitamina E ácido cítrico BHA BHT e metabissulfito de sódio entre outros Quelantes Também funcionam como antioxidantes através da complexação de metais que podem catalisar reações de oxidação Exemplo EDTA Agentes isotonizantes São empregados em preparações oftálmicas nasais e injetáveis nas quais se faz necessária a correção da tonicidade da formulação O cloreto de sódio é o agente de tonicidade mais comumente empregado Além desses componentes eventualmente pode ser necessário o ajuste do pH da formulação Para isso podem ser utilizados tampões como o fosfato ou citrato 51 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL 34 Estabilidade física das suspensões A estabilidade física das suspensões está relacionada com a manutenção das suas características físicas após o seu preparo Nesse sentido as condições de sedimentação e redispersibilidade assim como a viscosidade da fase dispersante previamente discutidas são de grande importância para que se tenha certa estabilidade física DE MATTA 2021 Alguns pontos importantes nesse contexto são a avaliação da velocidade de sedimentação assim como a densidade e facilidade com que o sedimento formado é redisperso BARKER 2016 A velocidade de sedimentação é obtida por meio da homogeneização da suspensão e inserção em uma proveta graduada Inicialmente é feita a medida da altura total do líquido A1 que contém o líquido dispersante e o fármaco disperso Com o passar do tempo é feita a medida da altura do sedimento A2 em diferentes intervalos de tempo Por meio da relação A2A1 se tem a velocidade de sedimentação Por meio dessa medida é possível estimar se a suspensão terá uma sedimentação mais rápida ou mais lenta PRISTA et al 2008 7 mL t 2 h A2 10 mL t 1 h A2 15 mL t 0 A1 Figura 17 Acompanhamento da velocidade de sedimentação Associadas à velocidade de sedimentação medidas de peso e volume da suspensão densidade e agitação para verificar a capacidade de redispersão auxiliam na avaliação da estabilidade física das suspensões BARKER 2016 É ainda importante que esse tipo de forma farmacêutica não apresente alterações de coloração e odor durante o seu uso 35 Processos produtivos e equipamentos Quando se pensa no preparo de uma suspensão a primeira questão a se discutir é a utilização do fármaco em partículas de tamanho reduzido Dependendo do tamanho de partícula da matériaprima adquirida é possível que seja necessária a sua redução e para isso quando se trabalha em pequena escala como na farmácia de manipulação podem ser utilizados o gral e o almofariz figura 18 No 52 Unidade I contexto da produção em escala industrial são utilizados micronizadores figura 19 cujo processo consiste na injeção de ar comprimido dentro de uma câmara fazendo com que as partículas do fármaco colidam umas com as outras e com as paredes do equipamento havendo portanto redução do seu tamanho PATEL KENNON LEVINSON 2010 Figura 18 Almofariz e pistilo de porcelana Alimentação Câmara de micronização Injeção de ar Coletor Ar para micronização Figura 19 Esquema de um equipamento de micronização por ar comprimido Adaptada de Chamayou e Dodds 2007 Para que se possa estabelecer uma padronização do tamanho de partícula utilizado na formulação logo após o processo de micronização podese tomar uma amostra da matériaprima e avaliar se a distribuição de seu tamanho está de acordo com a especificação necessária Uma técnica bastante utilizada é a difração de raios laser que ao final do ensaio gera um histograma com a distribuição do tamanho de partícula do material Na figura a seguir é possível observar que a curva resultante da 53 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL matériaprima após a micronização a está situada em uma faixa de tamanho menor do que a curva que representa a distribuição do tamanho de partícula da amostra antes da micronização 10 Distribuição de tamanho de partícula 001 Volume 01 0 2 4 6 8 1 10 Tamanho da partícula µm 100 1000 3000 A B Figura 20 Resultado de uma análise de tamanho de partículas A após a micronização B antes da micronização Em seguida se tem o processo de mistura dos sólidos entre si e com a fase dispersante líquida Na farmácia essa etapa pode ser iniciada no próprio almofariz sendo realizada posteriormente a transferência de seu conteúdo para um copo graduado de modo a adicionar os demais componentes e finalizar a preparação No âmbito industrial em geral essas misturas são feitas em tanques como os apresentados nas figuras a seguir A B Figura 21 Tanque de mistura para suspensões e emulsões A visualização externa do equipamento B ilustração do sistema de agitação na parte interna do equipamento Fonte Pathak e Thassu 2010 p 252 54 Unidade I Figura 22 Tanque industrial de mistura de elevada capacidade Fonte Pathak e Thassu 2010 p 251 Após a etapa de manipulação a formulação segue para o envase Para isso é importante que a suspensão possua viscosidade adequada de modo que não ocorram problemas durante o processo de enchimento dos frascos próxima figura Figura 23 Etapa de envase da suspensão Fonte Allen Jr e Ansel 2014 p 458 55 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL 36 Acondicionamento Em geral as suspensões líquidas ou as extemporâneas são acondicionadas em frascos de vidro âmbar para proteção da luz entretanto também são encontrados produtos em embalagens de plástico e sachês figura 24 No caso dos frascos a suspensão não deve ocupar todo o volume ou seja devese ter um espaço suficiente para que se consiga homogeneizála por agitação No caso das extemporâneas figura 25 há uma indicação do limite para a inserção do veículo ALLEN JR ANSEL 2014 A B C Figura 24 Embalagens utilizadas para o acondicionamento de suspensões Adaptada de B httpsbitly3FZAljh Acesso em 30 nov 2021 C Amarji et al 2018 p 528 Nível de água Figura 25 Indicação do nível do veículo em preparação de suspensão extemporânea Além do frasco as embalagens de suspensão devem trazer um dispositivo de medida para permitir a retirada do volume que contenha a dose correta da substância ativa Para uso adulto em geral são utilizadas colheres ou copos medidores figura 26 Para uso infantil é muito comum a utilização de seringas ou outros sistemas que facilitem a administração do medicamento para a criança figura 27 56 Unidade I Colher de chá 5 mL Colher de sopa 15 mL A B Figura 26 Dispositivos de medida utilizados em suspensões para uso adulto Adaptada de Amarji et al 2018 Figura 27 Dispositivos de medida utilizados na administração de suspensões para crianças Fonte Allen Jr e Ansel 2014 p 463 Lembrete Assim como as soluções orais as suspensões devem ser preparadas em concentrações adequadas em que o volume necessário seja múltiplo de 25 mL ou 5 mL para facilitar o doseamento 37 Formulário das suspensões De modo a demonstrar a grande utilização dessa forma farmacêutica e para exemplificar quais substâncias são geralmente empregadas no preparo das suspensões seguem alguns exemplos de formulação 57 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Suspensão antiinflamatória antipirética e analgésica DE MATTA 2021 Piroxicam 09 g Polissorbato 20 30 g Glicerina 20 mL Sacarose 20 g Celulose microcristalina 10 g Metilparabeno 01 g Propilparabeno 003 g Fosfato de potássio dibásico 005 g Álcool qs Flavorizante qs Água qsp 100 mL Suspensão antiácida de hidróxido de alumínio ALLEN JR ANSEL 2014 Gel de hidróxido de alumínio 327 g Sorbitol 70 282 mL Xarope simples 93 mL Glicerina 25 mL Metilparabeno 009 g Propilparabeno 003 g Flavorizante qs Água qsp 100 mL Suspensão de calamina ANVISA 2012 Calamina 80 g Óxido de zinco 282 mL Glicerol 20 mL Magma de bentonita 250 mL Solução conservante de parabenos 1 mL Água qsp 100 mL Dispersão de 5 pv de bentonita em água Solução de 6 de metilparabeno pp e 3 de propilparabeno pp em propilenoglicol Suspensão antiinflamatória oftálmica PRED FORT 2021 Acetato de prednisolona 10 mgmL Excipientes Polissorbato 80 ácido bórico citrato de sódio hidratado bissulfito de sódio cloreto de sódio edetato dissódico hidroxipropilmetilcelulose cloreto de benzalcônio e água purificada qsp 5 mL Suspensão injetável DIPROSPAN 2021 Dipropionato de betametasona equivalente a 5 mg de betametasona 643 mg Fosfato dissódico de betametasona equivalente a 2 mg de betametasona 263 mg Excipientes Fosfato de sódio dibásico cloreto de sódio edetato dissódico polissorbato 80 álcool benzílico metilparabeno propilparabeno carmelose sódica macrogol ácido clorídrico e água para injetáveis qsp 1 mL 58 Unidade I Exemplo de aplicação Avalie a formulação da suspensão antitérmica e analgésica e indique qual a função farmacotécnica de cada um dos componentes Fórmula do medicamento Alivium ALIVIUM 2021 Ibuprofeno 30 mgml Aroma artificial de frutas roxas Ciclamato de sódio Glicerol Goma xantana Benzoato de sódio Propilenoglicol Dióxido de titânio Ácido cítrico Sucralose Sacarina sódica Sorbitol Água purificada Resolução Ibuprofeno 30 mgml substância ativa Aroma artificial de frutas roxas flavorizante Ciclamato de sódio edulcorante Glicerol glicerina edulcoranteagente molhante Goma xantana agente suspensor Benzoato de sódio conservante Propilenoglicol agente molhante Dióxido de titânio pigmento fornece coloração branca Ácido cítrico corretor de pH Sucralose edulcorante Sacarina sódica edulcorante Sorbitol edulcorante Água purificada veículo 4 EMULSÕES Emulsões se definem como misturas heterogêneas contendo ao menos um líquido disperso em outro imiscível na forma de glóbulos apresentando diâmetros de forma geral maiores que 01 μm KNOLTON 2006 Christopher e Dawn 2008 definiram emulsão como um sistema bifásico constituído de dois líquidos imiscíveis atuando com uma fase interna fase dispersa fina e uniformemente dividida na forma de gotículas ao longo da segunda fase denominada externa fase contínua 59 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL O termo farmacêutico emulsão é comumente utilizado para se referir a formulações de uso interno oral parenteral As emulsões para uso externo recebem geralmente os termos creme e loção CHRISTOPHER DAWN 2008 A emulsificação é uma técnica amplamente utilizada pela indústria farmacêutica cosmética agrícola e alimentar que visa a utilização de água e lipídios em uma única formulação semissólida Vem sendo destacada como a forma farmacêutica mais atrativa para a cosmetologia e farmacologia As emulsões são muito utilizadas em produtos farmacêuticos e cosméticos pois possuem sensorial agradável na opinião dos usuários MASSON 2005 41 Vantagens e desvantagens do uso de emulsões Esses sistemas apresentam uma série de vantagens que se sobrepõe às desvantagens ALMEIDA 2008 CAMARGO 2008 FORMARIZ 2005 SANTOS 2011 Entre as vantagens podemos destacar ampla aplicabilidade em diferentes áreas da saúde sistema de liberação direcionada de fármacos administração por várias vias parenteral tópica oral veículo de compostos com diferente polaridade uso em pacientes pediátricos e geriátricos capacidade de mascarar as características organolépticas como odor e sabor desagradáveis grande versatilidade fácil remoção da pele sensorial agradável Já com relação às desvantagens destacamos susceptibilidade a reações de instabilidade microbiológica devido à presença de água instabilidade físicoquímica incluindo reações de degradação tanto da fase oleosa quanto do fármaco que podem ocorrer devido a fatores intrínsecos ou extrínsecos à formulação Além disso as emulsões estão sujeitas a fenômenos relacionados à união de gotículas da fase interna que podem levar à separação das fases Esses fenômenos serão elencados mais à frente neste capítulo 60 Unidade I 42 Componentes das emulsões As emulsões são compostas de três fases aquosa oleosa e tensoativa podendo ser de água em óleo AO ou de óleo em água OA figura a seguir Microemulsão AO Microemulsão OA Água Óleo Figura 28 Esquema representativo de emulsões AO ou OA Fonte Oliveira et al 2004 Em seguida estudaremos os componentes das emulsões 421 Fase aquosa Na fase aquosa de uma emulsão além da água devem estar presentes outras substâncias hidrofílicas de interesse como as indicadas a seguir Sequestrantes Sequestrantes ou quelantes podem ser utilizados para evitar reações de oxidação causadas por radicais livres Exemplo EDTA dissódico Antioxidantes Antioxidantes hidrossolúveis podem ser adicionados para prevenir oxidação das substâncias presentes nessa fase Exemplo sulfito de sódio metabissulfito de sódio Conservantes antimicrobianos Uma vez que a preparação contém água fazse necessária a adição de conservantes para evitar a proliferação microbiológica Exemplo parabenos metilparabeno propilparabeno Espessantes Doadores de viscosidade tais como os coloides hidrofílicos podem ser utilizados para essa função especificamente e também para aumentar a estabilidade de emulsões uma vez que retardam o processo de separação das fases aquosa e oleosa Exemplo gomas arábica xantana guar etc derivados da celulose carboximetilcelulose CMC metilcelulose etc 61 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Umectantes Os umectantes evitam perda de água da preparação através de evaporação Entre os umectantes mais utilizados estão os polióis como glicerina propilenoglicol e sorbitol 422 Fase oleosa Na fase oleosa da emulsão estarão presentes os compostos lipofílicos Óleo Muitas vezes o próprio fármaco é o principal componente da fase oleosa como é o caso do benzoato de benzila insumo ativo com ação escabicida Outros exemplos de óleos que podem ser utilizados para obtenção de efeito terapêutico são o óleo de fígado de bacalhau e óleo mineral que utilizados por via oral proporcionam suplementação de vitaminas A e D e efeito laxativo respectivamente Entre os óleos que podem ser utilizados para via parenteral estão o óleo de amendoim de gergelim de soja de semente de algodão etc Para uso tópico de modo geral é possível se utilizar óleos de origem mineral e vegetal além de ceras e ésteres de ácidos graxos e álcoois graxos Antioxidantes Antioxidantes lipossolúveis como BHA BHT tocoferol são adjuvantes importantes para evitar a oxidação de componentes de fase oleosa Conservantes antimicrobianos Apesar de não ser comum a proliferação microbiana em meio oleoso é possível adicionar conservantes lipofílicos nessa fase como é o caso do propilparabeno Emolientes Emolientes são substâncias lipofílicas que proporcionam maciez sensorial agradável à pele por isso podem ser adicionados a emulsões para uso tópico 423 Tensoativos Para a formação de uma emulsão é necessária a utilização de agentes tensoativos que agem através da diminuição da tensão interfacial entre óleo e água imprescindíveis para a formação desses sistemas CALLENDER et al 2017 São adicionados com o objetivo de estabilizar o sistema AGARWAL RAJESH 2007 62 Unidade I Observação Em emulsões os tensoativos são usualmente denominados emulsificantes agentes emulsivos ou emulgentes Os tensoativos ou agentes emulsificantes são compostos orgânicos anfifílicos ou anfipáticos possuindo em sua estrutura química grupamentos hidrofílicos cabeças e hidrofóbicos caudas Esses compostos apresentam solubilidade tanto em solventes polares quanto em apolares CORAZZA et al 2010 Os tensoativos próxima figura são moléculas capazes de conferir estabilidade a formulações de várias vias de administração O O Na Parte apolar Parte polar Figura 29 Representação da molécula de dodecanoato de sódio Adaptada de Daltin 2012 O tensoativo também chamado de emulsificante nesses sistemas forma uma fina película em torno da fase dispersa ou interna É importante salientar que as fases dispersa e contínua podem apresentar consistência variada desde líquidas também chamadas de leites até semissólidas apresentando variação de tamanho de fase interna entre 01 a 100 µm Outra função dos tensoativos quando em aplicação tópica é a de aumentar a permeabilidade de membranas biológicas como a pele SARPOTDAR ZATZ 1986 SHOKRI et al 2001 já que estes em sua maioria apresentam compatibilidade e fácil interação com os componentes lipídicos encontrados na pele CORAZZA et al 2010 ERDAL et al 2016 As moléculas de tensoativo quando solubilizadas em água em baixas concentrações se apresentam na forma de monômeros porém podem se agregar quando em concentrações mais altas e passam a formar o que pode ser chamado de micelas Essa reunião de moléculas em agregados supramoleculares promove a redução da energia livre do sistema GUO RONG YING 2006 Os emulsificantes possuem uma classificação sendo eles aniônicos catiônicos anfotéricos e não iônicos Essa classificação depende da carga do grupamento encontrado nas cabeças das moléculas A classe em que essas moléculas se encontram descreve as propriedades físicoquímicas e aplicação de cada uma delas 63 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL A seleção do emulsionante que se adeque mais ao sistema deve considerar as ligações químicas tais como forças de Van der Waals interação eletrostática e polaridade ROSEN 2012 Os emulsionantes se dividem em três classes quando o objetivo é aplicação em emulsões OA emulsionantes aniônicos catiônicos e não iônicos 4231 Tensoativos aniônicos Os aniônicos próxima figura são historicamente o tipo de surfactante mais antigo e mais comum Quando pensamos em detergentes ou sabões comuns são os surfactantes aniônicos que fazem a lavagem Os surfactantes aniônicos também são usados em formulações farmacêuticas para aumentar a eficiência dos ingredientes ativos por ligação direta ao medicamento ou por aumentar a adsorção ou absorção e a partição de medicamentos entre os compartimentos hidrofóbico e hidrofílico em órgãos e organismos YUSHMANOV et al 1994 Estearato de sódio H3C C O O 1 17 Estearilsulfonato de sódio H3C C S Na Na O O O 1 17 Estearilsulfato de sódio H3C C S O Na O O O 1 17 Figura 30 Exemplos de tensoativos aniônicos Os grupos polares aniônicos mais comuns são o carboxilato sulfato e o fosfato A maioria dos emulsionantes aniônicos é produzida com cadeia carbônica entre 1218 carbonos pois nessa condição a solubilidade da porção oleosa é mais adequada Os contraíons mais utilizados são sódio potássio amônio e cálcio Para os emulsionantes iônicos o contraíon pode desempenhar importantes funções em suas propriedades físicoquímicas afetando principalmente a solubilidade em água ROSEN 2012 O sódio e o potássio promovem a rápida dissociação do emulsionante e uma elevada solubilidade em água enquanto o cálcio auxilia na solubilidade do óleo Por causa disso os emulsionantes com contraíons de cálcio são normalmente utilizados na preparação de emulsões OA DALTIN 2012 ROSEN 2012 64 Unidade I A seguir verificamos um exemplo de emulsão aniônica Tabela 8 Formulação de emulsão aniônica Componentes Quantidade Fase aquosa EDTA dissódico 01 g Solução conservante de parabenos 33 g Água purificada 100 g Fase B oleosa Estearato de octila 6 g Álcool cetoestearílico cetilestearilsulfato de sódio 15 g Butilhidroxitolueno 005 Fase C complementar Ciclometicone 2 g Solução conservante de imidazolidinilureia 50 06 g Fonte Anvisa 2012 p 172 4232 Tensoativos catiônicos O tipo mais comum de surfactantes catiônicos próxima figura são os compostos de amônio quaternário QAC Essas moléculas contêm pelo menos uma cadeia de hidrocarboneto hidrofóbica ligada a um átomo de nitrogênio carregado positivamente outros grupos alquil tais como grupos metil ou benzil atuam como substituintes Eles são amplamente utilizados em detergentes amaciantes de roupas e condicionadores de cabelo e também como desinfetantes devido à sua atividade antibacteriana contra bactérias Gramnegativas e Grampositivas bem como contra algumas espécies patogênicas de fungos e protozoários São tóxicos mas aceitáveis para aplicação tópica produtos para bochechos antissépticos orais Existem relatos de efeitos prejudiciais de surfactantes catiônicos em linfócitos humanos THORSTEINSSON et al 2003 Cloreto de dicetildimetilamônio Brometo de cetiltrimetilamônio C16H33 C16H33 CH3 CH3 N CI C16H33 CH3 CH3 CH3 N Br Figura 31 Estruturas químicas de tensoativos catiônicos A maioria dos emulsionantes catiônicos apresenta pelo menos um átomo de nitrogênio como carga positiva Tanto aminas como produtos baseados em quaternários de amônio são bastante comuns As aminas somente funcionam como emulsionantes catiônicos quando protonadas portanto só podem ser 65 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL utilizadas como emulsionantes catiônicos em meios ácidos Os compostos quaternários de amônio já não são tão sensíveis a variações de pH DALTIN 2012 A seguir observase um exemplo de emulsão catiônica condicionador capilar Tabela 9 Formulação de emulsão catiônica Componentes Quantidade Fase aquosa EDTA dissódico 01 g Solução conservante de parabenos 33 g Água purificada 100 g Fase B oleosa Petrolato líquido 2 g Álcool cetoestearílico 3070 4 g Butilhidroxitolueno 005 g Fase C complementar Cloreto de cetiltrimetilamônio a 50 2 g Fonte Anvisa 2012 p 169 4233 Tensoativos não iônicos A atividade de superfície dos surfactantes não iônicos deriva de um equilíbrio entre as estruturas hidrofóbicas e hidrofílicas contidas na molécula do surfactante Eles não se dissociam em íons na solução de água então a solubilidade dessas substâncias é fornecida por seus grupos de cabeças polares A parte hidrofóbica dos surfactantes não iônicos é geralmente um derivado de fenol alquilado ácido graxo ou álcool linear de cadeia longa A parte hidrofílica é geralmente uma cadeia de óxido de etileno de vários comprimentos Com sua falta de carga os surfactantes não iônicos são compatíveis com os surfactantes catiônicos e aniônicos Os surfactantes não iônicos são amplamente usados como emulsificantes agentes umectantes e agentes de estabilização de espuma Eles também são usados com sucesso em vários processos biotecnológicos e para facilitar a solubilização e aumentar a estabilidade do carreador do fármaco GARCIA CAMPOS RIBOSA 2007 Os emulsionantes não iônicos próxima figura não se dissociam em íons em solução aquosa e por isso são compatíveis com qualquer outro tipo de emulsionante sendo muito utilizados em formulações complexas como coemulsionante ou emulsionante secundário 66 Unidade I HO OH OH R O Laurato de sorbitano R OOCC11H23 Estearato de sorbitano R OOCC17H35 Oleato de sorbitano R OOCC17H33 Figura 32 Estruturas químicas de tensoativos não iônicos conhecidos comercialmente como Span Existem diversos tipos de emulsionantes não iônicos mas o mercado é dominado pelos etoxilados nos quais o grupo hidrofílico é formado por uma cadeia de moléculas de óxido de eteno polimerizada fixada a uma parte apolar DALTIN 2012 ROSEN 2012 como é o caso dos ésteres de sorbitano etoxilado ou polissorbatos conhecidos comercialmente por Tween A tabela a seguir aponta um exemplo de emulsão não iônica Tabela 10 Formulação de emulsão não iônica Componentes Quantidade Fase aquosa EDTA dissódico 01 g Solução conservante de parabenos 33 g Água purificada 100 g Fase B oleosa Cera autoemulsionante álcool cetoestearílico cetearete 20 óleo mineral álcool de lanolina e vaselina 15 g Dimeticona 2 g Butilhidroxitolueno 005 g Estearato de octila 2 g Fase C complementar Solução conservante de imidazolidinilureia 50 06 g Fonte Anvisa 2012 p 175 4234 Tensoativos anfotéricos O comportamento dos tensoativos anfotéricos próxima figura depende do pH Em meio aquoso suas moléculas são capazes de mudar a carga de catiônico em pH ácido para aniônico em pH alcalino sendo seu comportamento zwitteriônico em pH intermediário SINGH BAJPAI TYAGY 2007 67 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Alquilimidazolina CH2COO N CH2CH2OH R C N CH2 CH2 Alquilbetaína CH3 CH3 CH2CH2COO N R Figura 33 Estruturas químicas de tensoativos anfotéricos Observação Forma zwitteriônica isoelétrica ou eletricamente neutra é aquela em que as cargas positivas e negativas se equilibram conferindo carga total nula para a molécula O quadro a seguir demonstra uma classificação de tensoativos quando em solução Quadro 3 Descrição dos tensoativos sintéticos ou semissintéticos em solução aquosa Tipo Mecanismo Exemplo Aniônicos Íons carregados negativamente OA sabões de metais alcalinos e de amônio sais sódicos e potássicos ou amônia de ácidos graxos de cadeia longa sabões aminados trietanolamina compostos sulfatados e sulfonados lauril sulfato de sódio e sais divalentes Catiônicos Dissociamse formando íons positivos Cetrimida Não iônicos Balanço entre as porções hidrofóbicas e hidrofílicas Ésteres de glicerina e glicosídeos Anfotéricos Grupamentos positivamente e negativamente carregados dependendo do pH do sistema Lecitina Nalquilaminoácidos Adaptado de Allen Jr Popovich Ansel 2013 Aulton 2005 Florence 2003 Lachman Liederman e Kanig 2001 4235 Outros agentes emulsificantes Além dos tensoativos outros agentes emulsificantes podem ser utilizados no preparo de emulsões como os de origem natural e os sólidos finamente divididos Agentes emulsificantes de origem natural Nesta classificação estão incluídos os coloides hidrofílicos como a gelatina e as gomas xantana arábica acácia etc 68 Unidade I Sólidos finamente divididos Entre essas substâncias podemos citar as argilas coloidais como bentonita e Veegum e hidróxidos metálicos como hidróxido de magnésio Observação Os derivados da celulose como CMC metilcelulose entre outros também são considerados coloides hidrofílicos e têm aplicação no preparo de emulsões De forma geral emulsionantes predominantemente hidrofílicos favorecem a formação de emulsões de óleo em água OA Já os predominantemente lipofílicos favorecem a formação de emulsões água em óleo AO LACHMAN LIEDERMAN KANIG 2001 A figura a seguir demonstra a organização dos emulsionantes ao constituir micelas que por sua vez formam uma emulsão óleo em água OA S80 S60 T40 OH OH OH OH OH OH OH OH OH S80 S80 T40 OH OH OH OH OH OH O O O O O O O O O O O Cadeia de hidrocarboneto Cadeia de polioxietileno Óleo Óleo Água O O O O Figura 34 Esquema da organização das gotículas de uma emulsão óleo em água OA Fonte Franzol e Rezende 2015 p 2 43 Tipos de emulsão As emulsões são classificadas em três formas distintas óleo em água OA água em óleo AO e emulsões múltiplas sendo a primeira fase dispersa e a segunda contínua VIANNA FILHO 2009 69 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Observação As emulsões OA e AO são denominadas emulsões simples pois diferentemente das emulsões múltiplas apresentam apenas uma fase dispersa interna 431 Emulsão de óleo em água Emulsões farmacêuticas geralmente consistem em misturas de fase aquosa com vários óleos e ceras Se as gotículas de óleo são dispersas em toda a fase aquosa a emulsão é denominada óleo em água OA Gorduras ou óleos para administração oral sejam fármacos em si sejam veículos para fármacos solúveis em óleo são sempre emulsões de óleo em água OA AULTON 2005 Apresentam sensorial não gorduroso sendo facilmente removidas da superfície da pele além disso podem ser utilizadas externamente para proporcionar efeito refrescante e internamente para mascarar o sabor amargo do óleo Fármacos solúveis em água são liberados mais rapidamente da emulsão OA Uma vez que a água é um bom condutor de eletricidade e é a fase externa observase condutividade positiva para as emulsões OA 432 Emulsões de água em óleo A emulsão água em óleo AO é um sistema em que gotículas de água estão dispersas na fase contínua de óleo As emulsões de água em óleo terão um efeito oclusivo hidratando o estrato córneo e inibindo a evaporação das secreções écrinas Tem efeito na absorção de medicamentos A emulsão AO também é útil para limpar a pele de sujeira solúvel em óleo embora sua textura oleosa nem sempre seja cosmeticamente aceitável AULTON 1996 São gordurosas e não laváveis com água sendo usadas externamente para evitar a evaporação da umidade da superfície da pele Fármacos solúveis em óleo são liberados mais rapidamente da emulsão AO Essas emulsões apresentam testes de condutividade negativos já que o óleo na fase externa da emulsão é um mau condutor de eletricidade JAVED et al 2008 433 Emulsões múltiplas A estrutura desse tipo de emulsão é diferente e mais complexa das demais Os tipos mais comuns são águaóleoágua AOA e óleoáguaóleo OAO As emulsões AOA são formadas por gotas de água dispersas em gotas de óleo sendo essa formação dispersa em fase aquosa a qual denominamos de fase aquosa externa BOUYER et al 2012 Já nas emulsões OAO observamos gotículas de óleo dispersas em água sendo estas dispersas em fase oleosa sendo denominada fase oleosa externa 70 Unidade I Desse modo observamos que as emulsões múltiplas apresentam tanto gotículas de água quanto de óleo dispersas na fase interna da emulsão Esse tipo de sistema emulsionado é geralmente utilizado no preparo de micro e nanoencapsulados hidrofílicos e lipofílicos quando estes estão em forma física sólida ou semissólida Como exemplos podemos citar minerais probióticos corantes vitaminas HILL 1996 MCCLEMENTS et al 2009 PERRECHIL 2008 WALSTRA VAN VLIET 2010 As emulsões múltiplas são pouco estáveis termodinamicamente apresentando alterações estruturais Como são sistemas especiais e nanoestruturados acabam perdendo seus ativos encapsulados Dessa forma análises devem ser feitas e a perda deve ser mínima para seu uso seguro HERZI et al 2014 MUSCHIOLIK 2007 A figura a seguir apresenta uma representação esquemática dos três tipos de emulsões água em óleo AO óleo em água OA e múltiplas 1 3 2 4 A2 A1 A O O O A A O O Emulsões simples Emulsões múltiplas Figura 35 Esquema representativo de emulsões OA 1 AO 2 emulsão múltipla AOA 3 e emulsão múltipla OAO 4 Adaptada Bouyer et al 2012 p 361 4331 Elaboração de emulsão múltipla São necessárias duas etapas para a produção das emulsões múltiplas contando com o uso de dois tensoativos Um deles deve ser hidrofílico com alto valor de EHL tal como o polisorbato 80 Tween 80 O outro deve ser lipofílico com baixo valor de EHL tal como o monoestearato de glicerila AKHTAR et al 2013 HERZI et al 2014 WALSTRA VAN VLIET 2010 71 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL 44 Teorias da emulsificação Há várias teorias que explicam como a emulsificação ocorre Entre as mais importantes estão a da tensão interfacial da cunha orientada e do filme interfacial SANTOS 2011 441 Teoria da tensão interfacial A tensão interfacial explica o que ocorre ao contato de um líquido com outro líquido imiscível Esses tensoativos reduzem essa resistência que existe entre eles para a fragmentação em gotas ou partículas menores facilitando esse processo Isso porque reduzem a tensão interfacial entre dois líquidos imiscíveis diminuindo a atração entre as próprias moléculas ANSEL 2007 442 Teoria da cunha orientada Esta se baseia na ideia de que alguns tensoativos se orientam ou se curvam na superfície e no interior do líquido e dessa forma sua solubilidade é refletida nesse líquido A fase externa será aquela em que o tensoativo é mais solúvel ou seja emulgentes mais hidrófilos do que hidrófobos darão origem a uma emulsão OA pois penetram mais na fase aquosa que se curvará envolvendo a fase oleosa e viceversa SANTOS 2011 443 Teoria do filme interfacial A teoria do filme interfacial defende que o tensoativo se localiza na interface entre o óleo e a água através de filme adsorvido na superfície das gotículas O filme evita o contato entre as gotas evitando assim a coalescência da fase dispersa A efetividade se dá quanto mais resistente e flexível for esse filme e dessa forma maior será a estabilidade ANSEL 2007 45 Técnica de emulsificação Há uma série de fatores que são imprescindíveis para a formação de uma emulsão O aquecimento e a agitação são os fatores mais importantes Quando um líquido é adicionado em outro líquido sob agitação há a quebra da fase oleosa em pequenas gotículas Se o processo for industrial o uso de equipamentos específicos favorecerá o processo Velocidade de agitação é um fator preponderante A introdução de tensoativos fará com que essas gotas se mantenham separadas pois diminui sua tensão interfacial Mesmo após a quebra inicial das gotículas estas continuam a ser sujeitas às mesmas forças devido ao movimento turbulento que leva à nova diminuição em gotículas menores MILAN et al 2007 O grau de agitação utilizado está relacionado ao volume total de líquido a ser agitado Além disso deve ser em função da viscosidade do sistema emulsionado e da tensão interfacial óleoágua A emulsificação depende do tipo de emulsão e da proporção entre a fase aquosa e oleosa e do tipo e concentração dos tensoativos LACHMAN LIEDERMAN KANIG 2001 72 Unidade I Durante a agitação é comum ocorrer a formação de espuma Isso acontece devido à presença de tensoativo Como ele é solúvel em água também reduz a tensão interfacial entre o ar e a água o que leva à incorporação de ar pela emulsão Quase todas as técnicas de produção de emulsões comumente vertem uma fase sob a outra geralmente aquosa sobre a oleosa porém estas devem estar na mesma temperatura para que a emulsão se forme adequadamente Caso contrário esses componentes podem perder calor e se solidificarem antes que sejam incorporados na emulsão Se isso ocorrer haverá a formação de grumos o que pode gerar falta de estabilidade do sistema COLAFEMMINA et al 2020 Uma técnica comum de preparo de emulsões é separar os componentes da fase aquosa e oleosa e aquecer até 7585 ºC com agitação figura 36 e após misturar uma fase na outra agitando até resfriamento Fase A oleosa Fase B aquosa 7585 C Banho de aquecimento Figura 36 Preparo de emulsão 46 Estabilidade de emulsões Como qualquer outra forma farmacêutica as emulsões são susceptíveis a reações de instabilidade A seguir estão elencados alguns fatores que podem contribuir para reações de instabilidade 461 Instabilidade física nas emulsões As emulsões são sistemas muito conhecidos na área farmacotécnica por possuírem estabilidade termodinâmica pequena Essa característica pode ser observada através do tempo decorrido para a separação de fases e outros fenômenos tais como coalescência cremeação cremagem e floculação além da quebra total da emulsão A dinâmica comportamental de uma emulsão depende de forma muito intensa das dimensões das gotas da fase dispersa ou mesmo das bolhas formadas DALTIN 2012 A noção de estabilidade em emulsões é dada por meio do tempo necessário para o início visual de separação de fases e pode levar de alguns minutos a alguns anos Emulsões muito estáveis demoram muito tempo para separar fases e o processo de separação pode ser variável Esse tempo esperado para o início de separação é relativo à aplicação da emulsão ROSEN 2012 TATTERSON 2002 73 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Vejamos a seguir alguns tipos de instabilidade física que podem ocorrer com as emulsões Sedimentação ou creaming A sedimentação ou creaming ocorre quando há diferença de densidade entre as fases Há então o movimento de uma das substâncias para a superfície da emulsão Pode ou não ocorrer a floculação das gotas É um evento reversível sendo que a emulsão retorna à sua situação original após leve agitação Floculação O evento da floculação ocorre através da colisão entre as gotículas em função da energia livre que faz com que a gotas tendam à aproximação A coalescência pode ocorrer e gerar a formação de glóbulos maiores É causada pelas forças de atração de Van der Waals O processo é reversível e pode não ocorrer coalescência TOPAN 2012 Coalescência Coalescência de uma emulsão ocorre com a união de duas ou mais parcelas de uma fase em prol da formação de uma única É comum encontrar o termo única ao se referir à formação de uma gotícula de água líquida única por reunião de duas ou mais gotículas que entram em colisão Esse termo também é largamente utilizado quando ocorre a junção de duas ou mais bolhas de ar dispersas em um líquido de modo que elas se fundem em menos bolhas mas de maiores dimensões DALTIN 2012 a b c d e Fluido 1 Fluido 3 Fluido 2 Abordagem Coalescência total Tempo de residência Coalescência parcial Coalescência Força dirigente gravidade Figura 37 Modelo de um problema de gotalíquido no processo de coalescência Adaptada de Kavehpour 2015 74 Unidade I A figura anterior representa esquematicamente o processo de coalescência entre duas gotas Na figura a fase dispersa é representada pela cor azul fluido 1 O processo de coalescência envolve a drenagem do filme fino da fase contínua formado entre as duas interfaces como é visto na figura 37b Quando esse filme é rompido ocorre a coalescência figura 37c A coalescência pode ser total figura 37d onde toda a fase dispersa fica contida em um único volume contínuo ou parcial figura 37e na qual uma gota dispersa de menor volume é formada Quando duas gotas se unem há a formação de um filme fino da fase contínua entre elas No momento que eles se rompem ocorre o processo de coalescência Em uma emulsão esse processo permite a separação das fases que a formaram VILLALOBOS 2010 A figura a seguir representa possíveis instabilidades de emulsões Coalescência Creaming Floculação Quebra Emulsão primária gotas dispersas na fase contínua Figura 38 Representação esquemática de tipos de instabilidade física em emulsões Adaptada de Tadros 2004 462 Fatores que afetam a estabilidade Entre os fatores que podem afetar a estabilidade de uma emulsão estão os elencados a seguir pH Deve ser determinada uma faixa de pH de maior estabilidade Para tal podese preparar tampões para que se mantenha esse valor de pH durante todo o prazo de validade do produto ANVISA 2004 THOMPSON 2006 Temperatura A temperatura poderá desestabilizar a emulsão por meio do aumento da velocidade da reação proporcionando mudança em fatores tais como viscosidade aspecto cor e odor do produto Já temperaturas mais baixas podem acelerar outras alterações tais como precipitação cristalização e turvação Uma das formas de não permitir esse processo seria o uso de temperatura adequada ao armazenamento 75 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Umidade A umidade pode provocar reações de hidrólise que provocam degradação do produto Alterações visuais podem ocorrer e o produto pode se liquefazer ou adquirir pegajosidade Além disso pode alterar seu volume e sofrer contaminação microbiológica Ar atmosférico O ar pode provocar a degradação da emulsão através de oxidação da fase oleosa eou do fármaco Para evitar que esse agente extrínseco ocasione problemas é necessário não permitir ou retirar o ar no interior do recipiente Uma dica seria preencher totalmente o frasco com o produto Além disso é muito importante utilizar antioxidantes na formulação Luz A luz provoca desestabilização através da energia de ativação que gera uma reação de degradação Recipientes âmbar ou protegidos da luz podem minimizar o problema ANVISA 2004 THOMPSON 2006 Água A presença de fase aquosa nas emulsões possibilita crescimento microbiológico por isso tornase imprescindível a utilização de conservantes antimicrobianos 463 Estabilização de emulsões Durante a estabilização de uma emulsão ocorre um aumento da área interfacial do sistema fato esse que leva os tensoativos à formação de um filme estável em função da distribuição não homogênea das moléculas desses tensoativos Posteriormente ocorre um arraste da fase contínua em que se observa um líquido intergotículas evitando assim a coalescência GibbsMarangoni é o termo utilizado para esse evento considerado um mecanismo relacionado à estabilização de emulsões Outros agentes de estabilização são citados a seguir SOARES 2017 adsorção de agentes emulsificantes na interface óleoágua que diminui os valores de tensão interfacial e facilita a formação de gotas formação de um filme interfacial rígido ao redor das gotas que resiste a deformações de compressões e consequentemente à coalescência das gotas repulsão da dupla camada elétrica em que a presença de cargas similares previne colisões das gotas e assim o processo de coalescência baixa concentração da fase dispersa interna que reduz os efeitos de colisão 76 Unidade I alta viscosidade que diminui a existência de eventos como a coalescência Porém nem sempre viscosidade elevada é desejada ou permitida como é o caso de emulsões parenterais Assim concentração e tipo de agentes emulsivos influenciam diretamente na manutenção da dispersão da fase interna e consequentemente na estabilidade da emulsão Lembrete Quanto mais próximos estiverem o EHL da emulsão e EHL dos agentes emulsivos mais estável será a emulsão 47 Sistema EHL cálculos para preparo de emulsões estáveis Emulsões são sistemas termodinamicamente instáveis nos quais há a mistura de dois líquidos imiscíveis dispersos entre si como gotículas eou cristais líquidos Produtos emulsionados têm uso extenso com as mais diversas finalidades em áreas cosméticas farmacêuticas industriais alimentícias agricultura transporte de materiais perigosos detergentes entre outros A formulação e o controle das variáveis do processo de fabricação nos permitem obter emulsões com características adequadas à finalidade específica desejada LACHMAN et al 2010 Para que uma emulsão seja estável vários fatores estão envolvidos porém o principal deles referese ao uso de tensoativos Todos os líquidos tendem a assumir a forma que produz a menor área superficial assim as gotículas da fase interna tendem a se unir quando estão em contato com outro líquido no qual já é imiscível Tensoativos agem diminuindo a atração entre essas gotas que como vimos é chamada de tensão interfacial O objetivo é deixar as gotas separadas ou dispersas Os cálculos para a seleção dos tensoativos são feitos baseados no sistema EHL equilíbrio hidrófilolipófilo que classifica os tensoativos de acordo com a sua maior hidro ou lipofilia Observação A literatura utiliza ainda o termo HLB em substituição ao termo EHL HLB é a sigla derivada da expressão em inglês hydrophilic lipophilic balance Em 1949 Griffin estabeleceu uma escala numérica adimensional de valores entre 1 e 20 a qual é utilizada para descrever as características dos agentes tensoativos sendo que os valores de EHL aumentam de acordo com a hidrofilia da molécula O EHL de um tensoativo é extremamente importante no processo de emulsificação pois ele determina o tipo de emulsão que tende a produzir Agentes emulsivos de EHL baixo tendem a 77 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL formar emulsões águaóleo ao passo que aqueles com EHL alto formam emulsões óleoágua Assim tensoativos de EHL entre 3 e 8 são altamente lipofílicos e por isso produzem emulsões AO enquanto tensoativos de EHL entre 8 e 18 são predominantemente hidrofílicos dando origem a emulsões OA Portanto o conhecimento dos valores de EHL permite predizer o tipo de comportamento esperado do composto fornecendo dessa forma orientação para suas aplicações práticas O método mais utilizado para determinar os tensoativos a serem utilizados e suas concentrações para determinada emulsão utiliza a equação a seguir EHLreq EHLa Xa EHLb Xb Em que EHLreq EHL requisitado para a emulsão em questão EHLa EHL do tensoativo a EHLb EHL do tensoativo b Xa concentração do tensoativo a Xb concentração do tensoativo b 471 Determinação do EHL da emulsão Inicialmente devese determinar o valor do EHL da emulsão que é calculado através da determinação do EHL da fase oleosa Observe a seguir um exemplo hipotético de formulação de emulsão Tabela 11 Formulação de emulsão e valores de EHL dos componentes da fase oleosa Componentes Concentração g Valor de EHL Cera x 5 15 Substância oleosa 1 26 105 Substância oleosa 2 18 9 Propilenoglicol 4 Agente emulsivo 5 Água destilada qsp 100 mL 78 Unidade I Há duas formas de cálculo para determinação do valor de EHL Exemplo 1 1 Soma das massas dos componentes da fase oleosa Cera X Substância oleosa 1 Substância oleosa 2 Σ 5 26 18 Σ 49 g 2 Determinação da porcentagem dos componentes da fase oleosa 49 g100 5 g x X 1020 de cera 49 g100 26 g x X 5306 de substância oleosa 1 49 g100 18 g x X 3674 de substância oleosa 2 3 Para determinar a contribuição em valores de EHL de cada substância na emulsão multiplicase a concentração obtida em pelo valor de EHL de cada substância e dividese por 100 EHL Concenta o EHL subst ncianaemuls o subst ncia â ã â çã 100 Assim para cada substância desta emulsão teremos EHL EHL E cera Sub oleosa 10 2 15 100 153 53 06 10 5 100 5 57 1 HLSub oleosa 2 36 74 9 100 3 3 Somando os valores parciais de cada substância da fase oleosa obtemos o valor de EHL da emulsão 104 4 No caso de não haver a possibilidade de selecionar um tensoativo apenas com o valor de 104 selecionamse dois tensoativos Um deles deve ter o EHL abaixo e o outro acima de 104 A seleção é feita em função de vários fatores tais como compatibilidade com a via de administração disponibilidade custo e efetividade de ação 5 O quadrado de Pearson para determinação das partes de cada tensoativo estabelece as diferenças entre o EHL da emulsão e os valores de EHL dos tensoativos 79 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Supondo que foram selecionados os tensoativos Tween 60 monoestearato de sorbitano polietoxilado e Span 40 monopalmitato de sorbitano O cálculo é realizado através de um cruzamento de linhas como mostrado na próxima figura 104 43 61 partes de Tween 60 Tween 60 EHL 149 149 104 45 partes de Span 40 Span 40 EHL 43 104 EHL emulsão Figura 39 Determinação das quantidades em partes dos tensoativos a serem utilizados 6 Soma das partes dos tensoativos Σ 61 45 Σ 106 partes 7 Determinação das massas dos tensoativos através da relação entre as partes e a massa total de tensoativos que está apresentada na formulação 106 partes total 5 g de agente emulsivo 61 partes Tweenx X 288 g de Tween 106 partes total 5 g de agente emulsivo 45 partes Spanx X 212 g de Tween 8 Quando somamos os valores de cada agente emulsivo chegamos ao valor total preconizado na fórmula para essa emulsão 288 g 212 g 5 g Exemplo 2 Método da fração decimal 1 Soma das massas dos componentes da fase oleosa Σ 5 26 18 Σ 49g 80 Unidade I 2 Divisão das massas individuais pela massa total Cera 549 010 Substância oleosa 1 1849 037 Substância oleosa 2 2649 053 3 Multiplicação da fração obtida pelo valor de EHL de cada substância Cera 010 15 15 Substância oleosa 1 037 105 39 Substância oleosa 2 053 9 48 Soma dos valores 102 Como pode ser observado os valores obtidos são aproximados devendo o manipulador realizar testes de estabilidade 81 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Resumo Elixires são soluções orais hidroalcoólicas edulcoradas nos quais o princípio ativo está dissolvido em uma solução aquosa que contenha alguma porcentagem de etanol e são adoçados com sacarose ou outros edulcorantes São administrados por via oral São formulações menos doces e menos viscosas do que os xaropes que resultam em um mascaramento menos efetivo do sabor quando comparado a outras formulações Os elixires não são recomendados para serem administrados na pediatria pois existe um limite de etanol aceito para esse público Enquanto em adultos devese atentar para a não administração desse produto em pacientes com restrição de uso de etanol São preparados por dissolução simples e devem ser envasados em frascos preferencialmente de cor âmbar e mantidos em lugar fresco e ao abrigo da luz ANVISA 2019 Os xaropes são preparações farmacêuticas aquosas geralmente compostas por grandes quantidades de sacarose A sacarose pode ser substituída por outros componentes que apresentem a mesma função da sacarose nas formulações de xaropes isentos de açúcares ou também conhecidos como xaropes dietéticos Nessas formulações xarope simples ou xarope isento de sacarose são incluídos fármacos para fabricação e comercialização de medicamentos São preparações muito populares pela facilidade de administração e por ter um gosto agradável A sacarose no xarope confere gosto doce alta viscosidade e capacidade de conservação à formulação E no xarope dietético será necessária a adição de componentes que façam tais funções O produto deve ser armazenado em frascos esterilizados herméticos ao abrigo de luz e distante de umidade e calor Dependendo da dose do fármaco e de sua solubilidade nem sempre é possível preparar uma solução assim as suspensões farmacêuticas apresentamse como uma alternativa bastante importante para a produção de medicamentos na forma líquida Muitos produtos estão disponíveis ou são manipulados na forma de suspensão havendo aplicação para as diferentes vias de administração As suspensões são sistemas dispersos nos quais o fármaco é parcialmente ou quase totalmente insolúvel no veículo e dessa forma sempre antes da administração da formulação há a necessidade de agitação Além disso esse tipo de preparação apresenta uma certa instabilidade física que deve ser contornada com a escolha assertiva dos componentes de formulação de modo que após cada sedimentação que é um fenômeno natural da preparação ocorra a capacidade de fácil ressuspensão das partículas permitindo a homogeneidade do fármaco e consequentemente a administração da dose correta para o paciente 82 Unidade I Entre os excipientes utilizados no preparo das suspensões além daqueles relacionados com a melhoria da palatabilidade eou estabilidade do fármaco são empregados os agentes molhantes suspensores e floculantes As emulsões são formas farmacêuticas líquidas formadas pela dispersão de uma fase aquosa em outra oleosa ou viceversa Como se trata de sistemas termodinamicamente instáveis requerem um ou mais agentes emulsivos capazes de manter as gotículas de fase interna dispersas Esses emulsificantes podem ser de vários tipos aniônicos catiônicos não iônicos anfóteros coloides hidrofílicos sólidos finamente divididos os quais de acordo com suas características poderão dar origem a dois tipos principais de emulsões as simples e as múltiplas Emulsões simples contêm apenas uma fase interna Podem ser constituídas pela dispersão de óleo em água óleo é a fase interna sendo nesse caso denominadas emulsões OA ou pela dispersão de água em óleo água é a fase interna sendo chamadas de emulsões AO Emulsões múltiplas apresentam tanto óleo quanto água na fase interna o que muda é a fase externa Desse modo emulsões OAO são aquelas em que o óleo está disperso em água e essas gotas por sua vez estão dispersas em óleo óleo é a fase externa Nas emulsões AOA observamos gotículas de água dispersas em óleo e estas dispersas em água água como fase externa da emulsão Existem três teorias para explicar a emulsificação a teoria da tensão interfacial defende o fato de os agentes emulsivos reduzirem a força de repulsão existente entre a superfície da água e do óleo já a teoria da cunha orientada aponta que as moléculas de emulsificantes se dispõem ao redor das gotículas de fase interna enquanto a teoria da película interfacial defende que o tensoativo se localize na interface entre o óleo e a água através de filme adsorvido na superfície das gotículas evitando o contato entre as gotas e consequentemente a coalescência da fase dispersa As emulsões estão sujeitas a vários tipos de instabilidade porém se destacam aquelas relacionadas à falta de capacidade de os emulsificantes manterem as gotículas dispersas o que leva primeiramente à reunião delas e caso o processo continue a evoluir pode chegar à separação das fases Vários fatores podem interferir nesses fenômenos como viscosidade baixa e elevada concentração de fase interna os quais podem favorecer esses processos Além disso a concentração e o tipo de agentes emulsivos são determinantes na garantia da estabilidade física das emulsões Por isso calculamos o EHL da emulsão posteriormente selecionamos emulsificantes e determinamos a massa de cada um deles para que a proporção possibilite obter EHL próximo da emulsão Valores de EHL baixos indicam substâncias mais lipofílicas e tensoativos que propiciam a obtenção de emulsões AO EHL mais elevado é característico de substâncias hidrofílicas e tensoativos capazes de formar emulsões OA 83 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Exercícios Questão 1 Enade 2019 De acordo com o Formulário nacional da farmacopeia brasileira de 2012 suspensão é a forma farmacêutica líquida que contém partículas sólidas dispersas em um veículo líquido no qual as partículas não são solúveis Baseandose na lei de Stokes alguns parâmetros precisam ser cuidadosamente estudados para garantir a estabilidade dessas preparações farmacêuticas tais como velocidade de sedimentação tamanho das partículas e viscosidade do meio dispersante Em relação à estabilidade das suspensões farmacêuticas assinale a opção correta A Quanto maior for a densidade das partículas maior a velocidade de sedimentação B Quanto menor for o tamanho da partícula maior é a velocidade de sedimentação C As partículas devem formar um sedimento compacto não dispersível com a agitação D A velocidade de sedimentação pode ser reduzida diminuindose a viscosidade do meio dispersante E À medida que a quantidade de partículas sólidas aumenta na suspensão a viscosidade do meio dispersante diminui Resposta correta alternativa A Análise das alternativas A Alternativa correta Justificativa a densidade ou gravidade específica é a relação entre a massa da partícula e o volume por ela ocupado Uma partícula sólida imersa em um fluido tende a sedimentar a uma velocidade constante conhecida por velocidade terminal de sedimentação De modo geral quanto maior a densidade das partículas sólidas maior a velocidade terminal de sedimentação B Alternativa incorreta Justificativa na verdade ocorre o contrário quanto menor a partícula menor sua velocidade de sedimentação C Alternativa incorreta Justificativa nas suspensões medicamentosas é necessário que o sedimento seja facilmente disperso e se apresente distribuído de maneira uniforme pela fase líquida após a agitação Isso garante a uniformidade da dose 84 Unidade I D Alternativa incorreta Justificativa por viscosidade entendese a resistência do fluido ao escoamento O aumento da viscosidade do meio está relacionado com a diminuição da velocidade de sedimentação A lei de Stokes indica que enquanto o diâmetro da partícula e a sua densidade são diretamente proporcionais à velocidade de sedimentação a viscosidade é inversamente proporcional a esse parâmetro E Alternativa incorreta Justificativa na verdade à medida que a quantidade de partículas sólidas em suspensão aumenta também aumenta a viscosidade do meio Questão 2 Enade 2019 Suponha que um farmacêutico magistral tenha recebido uma prescrição solicitando a formulação a seguir Tabela 12 Insumo farmacêutico Concentração ou quantidade Minoxidil 50 pv Metilparabeno 01 pv Álcool 150 mL Água destilada qsp 750 mL Qual a quantidade de insumo farmacêutico ativo a ser utilizado para preparar 3000 mL dessa solução farmacêutica A 50 g de minoxidil B 100 g de minoxidil C 150 g de minoxidil D 01 g de metilparabeno E 03 g de metilparabeno Resposta correta alternativa C Análise da questão O insumo farmacêutico ativo é a substância responsável pelo efeito terapêutico ao interagir com alvos moleculares específicos Também é conhecido como componente farmacologicamente ativo princípio ativo ou simplesmente fármaco 85 FARMACOTÉCNICA ESPECIAL Na tabela apresentada o minoxidil é o insumo farmacêutico ativo Ele promove a redução da pressão arterial sistólica a partir da diminuição da resistência vascular periférica Além disso promove o crescimento dos fios de cabelo e por isso é utilizado topicamente no tratamento da calvície O metilparabeno é por sua vez um antimicrobiano Ele atua como conservante do medicamento a fim de aumentar seu tempo de prateleira Não é considerado um insumo farmacêutico ativo pois não apresenta propriedades terapêuticas A questão pergunta qual quantidade de insumo farmacêutico ativo minoxidil deve ser acrescentada a 3000 mL do medicamento Considerando que a concentração deve ser igual a 50 pv e assumindo que pv significa peso massa de minoxidil por volume de solução temos o que segue 5 pv 50 g de minoxidil em 1000 mL de solução Portanto temos o que segue 50 g de minoxidil 1000 mL de solução X g de minoxidil 3000 mL de solução 100 X 50 3000 100 X 15000 X 15000 100 X 150 g de minoxidil