Odontogenese e Anomalias Dentarias do Desenvolvimento-Revisao da Literatura

Revista Brasileira de Odontologia 232 Desenvolvimento dental aspectos morfogenéticos e relações com as anomalias dentárias do desenvolvimento Dental formation morphogenetic aspects and relationship with the development of dental anomalies Rodrigo Porpino Mafra Aluno de Graduação em Odontologia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte UFRN Rodrigo Gadelha Vasconcelos Doutorando do Programa de Pósgraduação em Pato logia Oral da UFRN Marcelo Gadelha Vasconcelos Doutor em Patologia Oral da UFRN Lélia Maria Guedes Queiroz Professora Associada do Programa de Pósgradua ção em Patologia Oral da UFRN Carlos Augusto Galvão Barboza Professor Associado do Departamento de Morfologia e do Programa de Pósgraduação em Saúde Coletiva da UFRN Resumo A odontogênese compreende uma série de eventos celulares e moleculares altamente coorde nados que culminam com a formação dos dentes O processo requer interações recíprocas do epitélio oral com o ectomesênquima cujo funcionamento envolve contatos intercelulares interações mediadas por componentes da matriz extracelular e induções célulaacélula por meio de fatores indutores Di versas moléculas são responsáveis pela regulação do processo dentre as quais merecem destaque os fatores de transcrição fatores de crescimento e com ponentes da matriz extracelular O presente trabalho tem por objetivo discorrer sobre a odontogênese apresentando os principais fenômenos ocorridos em cada uma de suas etapas e abordando a atuação de algumas moléculas relacionadas à regulação do processo bem como correlacionar com as anomalias dentárias do desenvolvimento Palavraschave odontogênese genética ano malias dentárias AbstRAct The odontogenesis comprises a series of cellular and molecular events that culminate in highly coor dinated with the formation of teeth The process re quires reciprocal interactions of oral epithelium with mesenchyme whose operation involves contacts intercellular interactions mediated by components of the extracellular matrix and inductions celltocell by inducing factors Several molecules are respon sible for regulating the process noteworthy among which the transcription factors growth factors and extracellular matrix components This paper aims to discuss the odontogenesis including the main pheno mena occurring in each of its steps and addressing the role of some molecules related to regulation of the process and correlate with the developmental dental anomalies Keywords odontogenesis genetics dental anomalies Introdução A odontogênese consiste em um processo complexo que abrange even tos celulares e moleculares altamente coordenados os quais culmi nam com a formação dos elementos dentários 10 sendo a sua forma tamanho e posição determinada pela proliferação diferenciação e apoptose de diferentes populações celulares 16 Embora seus mecanismos não sejam completamente elucidados sabese que o desenvolvimento do dente depende de interações recíprocas do epitélio oral derivado do ectoderma com o ec tomesênquima derivado de células da crista neural as quais são mediadas pela expressão de diversos genes 5 6 7 8 12 13 16 17 23 25 De acordo com SILVA ALVES 21 e BERKOVITZ et al 6 as interações epitélio ectomesênquima durante o processo envolvem contatos intercelulares inte rações mediadas por componentes da matriz extracelular e induções célula acélula através de fatores difusíveis indutores Os eventos iniciais da odontogênese são semelhantes para todos os grupos morfológicos dos elementos dentários 16 iniciandose ao final da quinta se mana de vida intrauterina 12 O primeiro sinal perceptível da formação dos dentes consiste em um espessamento do epitélio da cavidade oral primitiva denominado banda epitelial primária 6 15 20 o qual sofre uma divisão originando dois componentes a lâmina dentária processo interno que ori ginará os germes dentários e a lâmina vestibular processo externo o qual contribuirá para a formação do vestíbulo bucal 6 10 15 O presente estudo tem por objetivo discorrer sobre o processo de odonto gênese apresentando os principais fenômenos ocorridos em cada uma de suas etapas e a participação de moléculas reguladoras Também serão discutidas as relações deste processo com as anomalias dentárias do desenvolvimento Revisão da Literatura Odontogênese Considerações Morfogenéticas O estágio inicial da odontogênese denominado botão ou broto iniciase após a formação da lâmina dentária a partir do epitélio oral Nesta faixa de espessamento epitelial as células proliferam formando projeções com forma to semelhante a botões que invaginam em direção ao ectomesênquima sub jacente 2 4 5 12 15 16 26 Em cada lâmina dental formamse 10 centros de proliferação 4 20 25 os quais constituem os locais de desenvolvimento dos futuros dentes 4 21 25 Nos botões em desenvolvimento verificase alta atividade mitótica com as células centrais apresentando formato poligonal e as periféricas morfologia cilíndrica ou cuboidal 15 Concomitantemente a esta proliferação epitelial ocorre uma condensação de células ectomesenquimais ao redor do botão 12 26 Supõese que a ligação da molécula de superfície celular Sindecan1 à Te nascina presente na matriz extracelular intermedia a condensação celular 15 Durante a fase de botão os sinais necessários à progressão da odonto gênese partem principalmente do epitélio oral para o ectomesênquima As ações indutivas são mediadas por moléculas como proteínas morfogenéticas do osso BMPs fatores de crescimento fibroblástico FGFs Sonic hedgehog Rev bras odontol Rio de Janeiro v 69 n 2 p 2327 juldez 2012 ARTIGO DE REVISÃO Revista Brasileira de Odontologia 233 Shh e Wingless integrated Wnts 27 Após recebidos esses sinais o ectomesênquima adquire o potencial de estimular os processos de morfogênese e citodiferenciação 26 Após estes eventos variações de concentração de fatores de crescimento promovem uma proliferação celular de for ma heterogênea 12 havendo maior atividade mitótica nas células periféricas as quais invaginam em direção ao ecto mesênquima o que resulta em uma estrutura de formato se melhante a um boné 12 19 O surgimento desta estrutura caracteriza a fase de capuz casquete em que as células epi teliais centrais formam uma concavidade próximo à qual se verifica uma maior condensação de células ectomesenqui mais comparativamente a fase de botão 15 Durante a fase de capuz as células mais internas da proli feração epitelial adquirem morfologia estrelada e sintetizam grande quantidade de glicosaminoglicanas Com o aumento na quantidade de substância intercelular as células tornam se mais afastadas e adquirem longos processos citoplasmá ticos recebendo a denominação de células do retículo estre lado 6 12 15 Ao final desta fase podem ser visualizados os germes dentários constituídos por um componente epitelial ór gão do esmalte e um componente ectomesenquimal papila dentária os quais originam respectivamente o esmalte e o complexo dentinopulpar 4 9 15 19 O órgão do esmalte é composto pelo epitélio externo células pavimentosas na região de convexidade e epitélio interno células cilíndricas baixas na região de concavidade entre os dois grupos celu lares se encontram as células do retículo estrelado 6 15 20 Abaixo do epitélio interno do órgão do esmalte observa se a papila dentária composta por uma área de condensação de células ectomesenquimais 2 6 10 12 20 25 Também se verifica envolvendo todo o germe dentário uma conden sação do ectomesênquima cujas células constituem o folí culo dentário Este componente tem a função de originar componentes do periodonto através dos cementoblastos fibroblastos e osteoblastos 4 7 9 10 12 14 15 20 25 26 No estágio subsequente conhecido como fase de campâ nula ou sino surgem duas a três camadas de células achata das entre o epitélio interno e o retículo estrelado do órgão do esmalte as quais constituem o estrato intermediário 4 6 12 15 26 Nesse estágio também é possível observar a região de encontro dos epitélios interno e externo alça cer vical bem como a separação entre o epitélio oral e o germe dentário o qual se torna completamente envolvido pelo fo lículo dentário 6 10 15 Uma das importâncias desse es tágio é a formação de crescimentos localizados no epitélio externo do órgão do esmalte situados lingualmente aos ger mes dentários os quais posteriormente originarão os den tes permanentes com exceção dos molares Estes elementos desenvolvemse diretamente a partir de extensões da lâmina dentária 6 15 Durante a fase de campânula a atividade mitótica das células do epitélio interno do órgão do esmalte é encerrada prosseguindo a partir dos vértices das cúspides em direção à alça cervical Nos locais em que a proliferação já foi sus pensa formamse dobras que determinam a forma da coroa do dente bem como acúmulos de células epiteliais nos lo cais das futuras cúspides conhecidos como nós de esmalte 2 6 15 20 Acreditase que tais estruturas também estão relacionadas à determinação do formato das coroas 2 re forçando o estímulo dos dobramentos e invaginações epi teliais o que resulta na formação das cúspides 16 Além disso os nós de esmalte produzem moléculas de sina lização importantes para a proliferação das células ad jacentes também contribuindo para a diferenciação dos odontoblastos 12 16 26 Um exemplo destas moléculas é o Shh o qual induz a liberação de sinais recíprocos do ectomesênquima para o epitélio 8 A determinação do formato do dente depende da ex pressão de diversos genes envolvidos nas interações epité lioectomesênquima a exemplo dos genes homeobox cuja expressão se inicia antes do desenvolvimento dos elemen tos dentários 26 27 As moléculas envolvidas no processo abrangem componentes da matriz extracelular fatores de transcrição e fatores de crescimento 6 21 Segundo SRISUWAN et al 24 os componentes da matriz extracelular desempenham papéis fundamentais na proliferação celular migração diferenciação e apop tose ao interagirem com receptores de superfície celular integrinas o que resulta na modulação da expressão de genes específicos Definese os fatores de transcrição como moléculas res ponsáveis por modular a expressão de genes por meio de interação com regiões específicas do DNA 21 23 Como exemplos podese citar o msx dlx lef pax e Shh Sonic hed gehog 21 Outro fator de transcrição bastante reconhecido é o Runx2 o qual é expresso na papila dentária e folículo dentário participando na diferenciação dos odontoblastos e manutenção do funcionamento dos componentes do liga mento periodontal 9 Os fatores de crescimento por sua vez são moléculas se cretadas que se ligam a receptores na superfície de células específicas exercendo ação sinalizadora 21 23 parácrina ou autócrina Alguns destes fatores envolvidos na odontogê nese são os das famílias BMP FGF Wnt e EGF 6 7 13 21 25 27 É sabido que as BMPs atuam nas fases de iniciação e morfogênese dos dentes 21 bem como no desenvolvimento do ectomesênquima 6 Por sua vez as moléculas da família FGF induzem a proliferação do epitélio e do ectomesênqui ma 21 tendo várias de suas funções desempenhadas em associação aos fatores BMP Por último os EGFs constituem agentes mitógenos responsáveis por estimular ou manter a proliferação de células indiferenciadas de origem ectodér mica mesodérmica e endodérmica 21 Retomando a sequência de eventos da odontogênese as células do epitélio interno do órgão do esmalte até en tão com núcleos próximos à papila dentária e apresentando morfologia cilíndrica baixa diferenciamse em préame loblastos tornandose cilíndricas altas e com polaridade Desenvolvimento dental aspectos morfogenéticos e relações com as anomalias dentárias do desenvolvimento Rev bras odontol Rio de Janeiro v 69 n 2 p 2327 juldez 2012 Revista Brasileira de Odontologia 234 invertida isto é com núcleos localizados do lado oposto à lâmina basal 4 Após essa transformação os préame loblastos estimulam a diferenciação das células da papila dentária adjacentes ao epitélio interno em odontoblastos Tal processo depende da atuação de componentes da matriz extracelular a exemplo das integrinas que interagem com domínios RGD fibronectina e vitronectina GER colágeno I e YIGSR laminina 24 bem como do estímulo do fator de crescimento BMP4 11 20 Uma vez diferenciados os odontoblastos invertem a po laridade de seus núcleos e sintetizam a primeira camada de matriz de dentina dentina do manto 4 11 15 16 25 tornandose uma nova fonte de sinais moleculares Estes sinais juntamente com a presença da dentina do manto le vam à diferenciação dos préameloblastos em ameloblastos os quais iniciam a síntese da matriz orgânica do esmalte conforme mostra a figura 1 4 15 27 Posteriormente iniciase o estágio de coroa cujos prin cipais eventos são a continuação do processo de dentino gênese e amelogênese A deposição do esmalte ocorre de forma centrífuga e a da dentina de forma centrípeta sen do que quanto mais próxima da cúspide for a região exa minada mais avançados se encontram os estágios de dife renciação das células da papila dentária em odontoblastos e préameloblastos em ameloblastos 15 Nas regiões de nós do esmalte a expressão gênica de fatores de cresci mento como BMP2 4 e 7 FGF4 e 9 determina o número e a morfologia das cúspides 20 Durante a dentinogênese os odontoblastos secretam ma triz orgânica composta principalmente por colágeno tipo I a qual posteriormente sofre mineralização Isso resulta em um tecido tubular túbulos dentinários composto por longos processos odontoblásticos contidos em cilindros de material mineralizado 4 e por uma camada de dentina não mineralizada prédentina a qual se situa entre os odonto blastos e a dentina mineralizada 15 Na amelogênese o es malte é depositado a partir da junção amelodentinária pelos ameloblastos sendo constituído principalmente por prote ínas hidrofóbicas tais como amelogenina ameloblastina enamelina e tufulina 7 Ao longo do processo eventos celulares e moleculares levam a uma maturação do tecido o qual se torna altamente mineralizado com composição predominantemente inorgânica cristais de hidroxiapatita 11 16 Em estudo de MATALOVÁ et al 16 foi constatado que o fator de transcrição cMyb está relacionado ao meta bolismo do cálcio nos ameloblastos e odontoblastos Assim provavelmente a referida molécula participa do processo de mineralização do esmalte e da dentina Finalizada a deposição do esmalte e da dentina na coroa o dente inicia a fase de formação da raiz um evento impor tante para o processo de erupção dentária 21 Com a proli feração dos epitélios interno e externo do órgão do esmalte na região da alça cervical são originados o diafragma epite lial e a bainha epitelial radicular de Hertwig BRH 7 15 20 25 De acordo com OHSHIMA 18 ULMER et al 25 YEN SHARPE 26 BATHBALOGH FEHRENBACH 4 e WRIGHT 28 a BRH possui a importância de contri buir com a formação da dentina radicular determinando o formato da raiz Através de estímulos provenientes da bainha epitelial radicular de Hertwig células ectomesenquimais da papila dentária diferenciamse em odontoblastos os quais for mam a dentina radicular levando ao crescimento da raiz As células da BRH após estimularem a diferenciação dos odontoblastos cessam sua proliferação tornandose mais afastadas à medida que o comprimento da raiz aumenta Este fenômeno é conhecido como fragmentação da bainha de Hertwig 15 A fragmentação da bainha epitelial radicular de Hertwig permite o contato das células ectomesenquimais do folículo dentário com a superfície da dentina radicular resultando na deposição da primeira camada de cemento 4 11 17 18 BARTOLD et al 3 citam uma das teorias da formação do cemento segundo a qual na superfície da dentina ra dicular é depositada uma matriz que permite a adesão e diferenciação de células progenitoras do folículo dentá rio em cementoblastos Também se originam do folículo dentário os fibroblastos e osteoblastos os quais formam simultaneamente o ligamento periodontal e o osso alve olar 14 18 26 Após a fragmentação da bainha perma necem grupos isolados de células denominados restos epiteliais de Malassez 15 Ao final da formação do dente ocorre atrofia do órgão do esmalte com desaparecimento do retículo estrelado Os epitélios interno e externo do órgão do esmalte em conjun to formam um revestimento epitélio reduzido do órgão do esmalte que recobre a coroa dentária até o término do pro cesso de erupção após o qual contribuirá com a formação do epitélio juncional da gengiva 15 Alterações do Desenvolvimento Anomalias dentárias do desenvolvimento ADDs são encontradas com frequência na clínica odontológica e acar retam problemas funcionais mastigação e fonação e estéti cos aos pacientes comprometendo a sua qualidade de vida Diversas dessas anomalias resultam da expressão de molé culas que participam de etapas da odontogênese podendo ou não haver a influência de fatores ambientais 22 A hipodontia é definida como a ausência de um a seis elementos dentários na dentição decídua ou permanente representando uma ADD relativamente comum Nesta con dição microdontia dentes conóides e impacção de dentes decíduos são achados comuns A hipodontia que pode estar associada a anomalias congênitas ou síndromes tais como displasia ectodérmica e síndrome de Down 1 22 ocorre devido à ausência de formação de parte dos botões epiteliais a partir da lâmina dentária 22 A interrupção da odonto gênese no estágio de botão que resulta em hipodontia pode ser o resultado de mutações no gene PAX9 8 ou da ausên cia dos fatores de transcrição Msx1 e Msx2 6 Finalmente SCHOENWOLF et al 20 ressaltam que a hipodontia pode Rev bras odontol Rio de Janeiro v 69 n 2 p 2327 juldez 2012 VASCONCELOS Rodrigo Gadelha et al Revista Brasileira de Odontologia 235 ser o resultado de defeitos na sinalização envolvendo o fator de crescimento Wnt Em contrapartida a hiperdontia que consiste na formação de dentes em número superior ao normal é o resultado da hiperatividade da lâmina dentária a qual origina botões epiteliais em excesso Casos de múltiplos dentes supranumerários acometem frequentemente portadores de displasia cleidocraniana 22 Esta condição é causada por mutações do fator de transcrição Runx2 1 cuja função está relacionada à atividade proliferativa da lâmina dentária 9 Os referidos autores citam ainda a Síndrome de Gardner distúrbio genético no qual ocorre formação de múltiplos dentes supranumerários em associação a lesões como pólipos intestinais osteomas e cistos cutâneos e dos tecidos moles Adicionalmente evidências científicas sugerem que mutações nos genes FGF BMP SHH e BCatenina relacionamse à hiperdontia 8 WRIGHT 28 afirma que a bainha epitelial fornece o modelo para a formação das raízes e pode em casos de falhas de sinalização molecular ocasionar o taurodontismo Este distúrbio pode ser explicado por um atraso ou deficiência na invagi nação da bainha epitelial o qual leva à formação de uma câmara pulpar alongada com região de furca situada apicalmente O nível da invaginação epitelial é um fator determinante para a gravidade desta anomalia Similarmente à hipodontia o taurodontismo pode estar associado a condições como a displasia ectodérmica e a síndrome de Down Além disso sabe se que os fatores de transcrição msx1 e msx2 estão envolvidos na rizogênese podendo estar implicados nas alterações de número tamanho e forma das raízes 21 Amelogênese imperfeita AI compreende um grupo de anomalias estruturais relacionadas à formação do esmalte Tais condições manifestamse como áreas focais com amelogênese deficiente ou ausência de esmalte Nestes quadros clínicos a coloração dos dentes varia do amarelo ao marrom e seu tamanho varia de acordo com a espessura do esmalte podendo a superfície se apresentar lisa ou áspera Dentre os genes relacionados à AI destacamse o ENAM enamelina MMP20 e KLK4 2 Mutações no gene da amelogenina AMELX também estão implicadas no desenvolvimento de alguns subtipos de AI 8 bem como a expressão aberrante de fatores de transcrição da família dlx 20 Outras ADDs estruturais compreendem a dentinogênese imperfeita e as displasias dentinárias distúrbios relacionados a mutações no gene DSPP Na dentinogênese imperfeita DI observamse coroas globulosas com constrição cervical nas quais o esmalte tende a sofrer fraturas expondo a dentina Outro achado característico é a presença de raízes curtas e finas 2 A displasia dentinária tipo I por sua vez caracterizase por dentes com coloração usualmente normal cavidade pulpar obliterada raízes curtas e cônicas o que leva à mobilidade dentária e exfoliação prematura Sua etiologia ainda não está bem elucidadaNa displasia dentinária tipo II DDII as câmaras pulpares apresentam forma de cardo e contêm cálculos pulpa res A coloração da coroa é opalescente em dentes decíduos similarmente ao verificado na DI e normal nos permanentes 2 WRIGHT 28 acrescenta que a DI e a DDII podem ser ocasionadas por mutações nos genes COL1A1 e COL1A2 colágeno I o que reforça a importância dos componentes da matriz extracelular na formação das estruturas dentárias Desenvolvimento dental aspectos morfogenéticos e relações com as anomalias dentárias do desenvolvimento Rev bras odontol Rio de Janeiro v 69 n 2 p 2327 juldez 2012 Figura 1 Processo de indução recíproca durante o processo de dentinogênese e amelo gênese Os números nas setas indicam a ordem dos eventos Revista Brasileira de Odontologia 236 Conclusão A odontogênese é um fenômeno biológico de complexidade surpreendente altamente regulado na qual ocorre a par ticipação de diversas células e moléculas culminando com a formação dos tecidos dentários e periodontais Os principais genes envolvidos codificam fatores de transcrição fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular os quais regulam os eventos deste processo A compreensão acerca das vias moleculares da odontogênese bem como da forma pela qual se relacionam constitui um desafio Atualmente são reconhecidos diversos genes relacionados às ADDs O estudo de seu funcionamento e interação com fatores ambientais permite um maior entendimento das manifestações associadas aos referidos distúrbios Dessa forma tornase importante a realização de pesquisas que investiguem os eventos e vias moleculares da odontogênese de modo a contribuir para uma maior compreensão acerca da etiologia das ADDs Outro fator que justifica um maior número de pesquisas acerca dos eventos da odontogênese consiste na necessidade de se obter uma maior compreensão acerca dos cistos e tumores odontogênicos lesões de grande relevância no campo da Patologia Oral Considerando que tais entidades patológicas recapitulam diversos estágios da odontogênese estudos acerca deste processo podem elucidar a etiologia e comportamento biológico estas lesões Rev bras odontol Rio de Janeiro v 69 n 2 p 2327 juldez 2012 VASCONCELOS Rodrigo Gadelha et al Revista Brasileira de Odontologia 237 1 BAILLEULFORESTIER I BERDAL A VINCKIER F et al The gene tic basis of inherited anomalies of the teeth Part 2 Syndromes with significant dental involvement European Journal 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