Parecer Tecnico Cientifico Liraglutida Obesidade Pre Diabetes Risco Cardiovascular

UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE CURSO DE GRADUAÇÃO EM GESTÃO EM SAÚDE PARECER TÉCNICOCIENTÍFICO Liraglutida 3mg Tratamento de pacientes com obesidade e imc acima de 35kgm prédiabetes e alto risco de doença cardiovascular Discente Gerson Silva Curso Avaliação de Tecnologias em Saúde Porto Alegre 2022 Declaração de potenciais conflitos de interesse Descrição ou título do projetoestudopareceratividade a ser considerado a Liraglutida 3mg Tratamento de pacientes com obesidade e imc acima de 35kgm prédiabetes e alto risco de doença cardiovascular Posição Autor principal x Coautor OrientadorSupervisor Parecerista Ad hoc Outros Considerando o assunto em epígrafe sua posição e os seus últimos cinco anos responda as questões 1 Você já aceitou de uma instituição que pode se beneficiar ou se prejudicar financeiramente algum dos benefícios abaixo não a Reembolso por comparecimento a eventos na área de sua pesquisa não b Honorários por apresentação consultoria palestra ou atividades de ensino não c Financiamento para redação de artigos ou editoriais não d Suporte para realização ou desenvolvimento de pesquisa na área não e Recursos ou apoio financeiro para membro da equipe não f Algum outro benefício financeiro não 2 Você possui apólices ou ações de alguma empresa que possa de alguma forma ser beneficiada ou prejudicada não 3 Você possui algum direito de propriedade intelectual patentes registros de marca royalties não 4 Você já atuou como perito judicial não 5 Você participa direta ou indiretamente de algum grupo citado abaixo cujos interesses possam ser afetados pela sua atividade não a Instituição privada com ou sem fins lucrativos não b Organização governamental ou nãogovernamental não c Produtor distribuidor ou detentor de registro não 1 RESUMO EXECUTIVO Tecnologia Medicamento Liraglutida 3mg Indicação controle crônico de peso em adultos com Índice de Massa Corporal IMC acima de 35kgm prédiabetes e alto risco de doença cardiovascular Introdução Segundo a OMS Organização Mundial de Saúde a obesidade é definida como uma doença crônica assim como o acúmulo e excesso de gordura no corpo O aumento dessa doença tem crescido em todas as faixas etárias nas últimas quatro décadas e representa um problema mundial de saúde A obesidade está relacionada ao aumento do risco para outras doenças como as do coração diabetes hipertensão arterial sistêmica doença do fígado e diversos tipos de câncer como o de cólon de reto e de mama problemas renais asma agravamento da covid dores nas articulações entre outras reduzindo a qualidade e a expectativa de vida Além disso as evidências apontam a obesidade como importante fator de risco para a forma grave e letal da Covid19MINISTÉRIO DA SAÚDE 2022 O tratamento dos pacientes com obesidade continua a ser um desafio nos dias de hoje a saúde está sendo derrotada gerando um impacto social significativo Contexto objetivo e motivação do PTC Introdução A obesidade é uma doença caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura corporal que produz efeitos deletérios à saúde Há um consenso na literatura de que sua etiologia é multifatorial envolvendo aspectos biológicos históricos ecológicos políticos socioeconômicos psicossociais e culturaisWANDERLEY FERREIRA 2007 Dado que a obesidade é influenciada por fatores biológicos e contextuais são necessárias ações estruturantes e políticas públicas que visem a promoção da saúde implementação de medidas de prevenção do ganho de peso excessivo diagnóstico precoce e cuidado adequado às pessoas com excesso de peso bem como o estabelecimento de políticas intersetoriais e outras que promovam ambientes e cidades saudáveisMINISTÉRIO DA SAÚDE 2022 Atualmente a obesidade tem sido considerada a mais importante desordem nutricional nos países desenvolvidos e em desenvolvimento devido ao aumento da sua incidência 1 De acordo com os dados da Organização Mundial de Saúde esse agravo possivelmente atinge 10 da população destes países Nos países da América a obesidade vem aumentando para ambos os gêneros tanto em países desenvolvidos quanto nas sociedades em desenvolvimento Na Europa verificouse num decênio um incremento entre 10 a 40 da obesidade na maioria dos países Na região Oeste do Pacífico compreendendo a Austrália o Japão a Samoa e a China também notase a elevação da prevalência da obesidade No entanto a China e o Japão apesar do aumento da obesidade em comparação com outros países desenvolvidos apresentam as menores prevalências mundiais Nos continentes africano e asiático a obesidade é ainda relativamente incomum sendo que sua prevalência é mais elevada na população urbana em relação à população rural Mas nas regiões economicamente avançadas destes continentes a prevalência pode ser tão alta quanto nos países desenvolvidosWANDERLEY FERREIRA 2007 Pergunta A Liraglutida é eficaz em relação a Sibutramina para pacientes com obesidade e IMC acima de 35kgm prédiabetes e alto risco de doença cardiovascular para perda de peso P pacientes com obesidade e IMC acima de 35kgm prédiabetes e alto risco de doença cardiovascular I utilização de Liraglutida 3mg C Sibutramina O Perda de peso regulatórios Informações econômicas O valor do Medicamento Liraglutida 3mg é de uma médio de R 85000 com 3 aplicalções Bases de dados consultadas com estratégias de busca Foram pesquisadas as bases de dados Medline PubMed Seleção de estudos Caracterização dos estudos selecionados Avaliação crítica dos estudos selecionados Síntese dos resultados Qualidade da evidência Recomendação Considerações finais Referências Anexos 1 RESUMO EXECUTIVO Tecnologia Medicamento Liraglutida 3mg Indicação controle crônico de peso em adultos com Índice de Massa Corporal IMC acima de 35kgm prédiabetes e alto risco de doença cardiovascular Introdução Segundo a OMS Organização Mundial de Saúde a obesidade é definida como uma doença crônica assim como o acúmulo e excesso de gordura no corpo O aumento dessa doença tem crescido em todas as faixas etárias nas últimas quatro décadas e representa um problema mundial de saúde A obesidade está relacionada ao aumento do risco para outras doenças como as do coração diabetes hipertensão arterial sistêmica doença do fígado e diversos tipos de câncer como o de cólon de reto e de mama problemas renais asma agravamento da covid dores nas articulações entre outras reduzindo a qualidade e a expectativa de vida Além disso as evidências apontam a obesidade como importante fator de risco para a forma grave e letal da Covid19 MINISTÉRIO DA SAÚDE 2022 O tratamento dos pacientes com obesidade continua a ser um desafio nos dias de hoje a saúde está sendo derrotada gerando um impacto social significativo Contexto objetivo e motivação do PTC Introdução A obesidade é uma doença caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura corporal que produz efeitos deletérios à saúde Há um consenso na literatura de que sua etiologia é multifatorial envolvendo aspectos biológicos históricos ecológicos políticos socioeconômicos psicossociais e culturais WANDERLEY FERREIRA 2007 Dado que a obesidade é influenciada por fatores biológicos e contextuais são necessárias ações estruturantes e políticas públicas que visem a promoção da saúde implementação de medidas de prevenção do ganho de peso excessivo diagnóstico precoce e cuidado adequado às pessoas com excesso de peso bem como o estabelecimento de políticas intersetoriais e outras que promovam ambientes e cidades saudáveis MINISTÉRIO DA SAÚDE 2022 Atualmente a obesidade tem sido considerada a mais importante desordem nutricional nos países desenvolvidos e em desenvolvimento devido ao aumento da sua incidência De acordo com os dados da Organização Mundial de Saúde esse agravo possivelmente atinge 10 da população destes países Nos países da América a obesidade vem aumentando para ambos os gêneros tanto em países desenvolvidos quanto nas sociedades em desenvolvimento Na Europa verificouse num decênio um incremento entre 10 a 40 da obesidade na maioria dos países Na região Oeste do Pacífico compreendendo a Austrália o Japão a Samoa e a China também notase a elevação da prevalência da obesidade No entanto a China e o Japão apesar do aumento da obesidade em comparação com outros países desenvolvidos apresentam as menores prevalências mundiais Nos continentes africano e asiático a obesidade é ainda relativamente incomum sendo que sua prevalência é mais elevada na população urbana em relação à população rural Mas nas regiões economicamente avançadas destes continentes a prevalência pode ser tão alta quanto nos países desenvolvidos WANDERLEY FERREIRA 2007 Pergunta A Liraglutida é eficaz em relação a Sibutramina para pacientes com obesidade e IMC acima de 35kgm prédiabetes e alto risco de doença cardiovascular para perda de peso P pacientes com obesidade e IMC acima de 35kgm prédiabetes e alto risco de doença cardiovascular I utilização de Liraglutida 3mg C Sibutramina O Perda de peso Regulatórios Informações econômicas O valor do Medicamento Liraglutida 3mg é de um média de R 85000 com 3 aplicações Bases de dados consultadas com estratégias de busca Foram pesquisadas as bases de dados Medline PubMed Seleção de estudos Foram analisados e consideradas opcionais revisões sistemáticas e ensaios clínicos que avaliassem o uso da Liraglutida em pacientes com obesidade As revisões sistemáticas foram consideradas válidas se incluíssem estudos clínicos sobre a eficácia e segurança do uso da liraglutida e estudos comparativos entre a liraglutida e outros medicamentos como a Sibutramina Ainda foram excluídos estudos de experimentos realizados em animais revisões narrativas e estudos que tratavam apenas da farmacocinética Caracterização dos estudos selecionados Foram encontrados 193 publicadas nos últimos 5 anos as quais foram agrupadas em um gerenciador de referências PubMed para a identificação e remoção dos documentos não elegíveis através de filtros personalizados Em seguida foram aplicados os critérios de elegibilidade para os títulos e resumos restando 33 estudos para a leitura completa Após leitura completa foram selecionados 4 estudos sendo três ensaios clínico fase e um resumo sistêmico Avaliação crítica dos estudos selecionados Wadden et al 2019 Os Centros de Serviços Medicare e Medicaid CMS abrangem terapia comportamental intensiva IBT para obesidade A eficácia no entanto da abordagem específica nunca foi avaliada em um estudo randomizado conforme descrito nesse estudo O estudo de 1 ano também avaliou se a adição de liraglutida 30 mg ao IBT aumentaria significativamente a perda de peso e se o fornecimento de substitutos de refeição acrescentaria benefícios adicionais Um total de 150 adultos com obesidade foram aleatoriamente designados para IBT IBTsomente fornecendo 21 consultas de aconselhamento IBT combinado com liraglutida IBTliraglutida ou IBTliraglutida combinado por 12 semanas com uma dieta de substituição de refeição de 1000 a 1200 kcaldia Multicomponente Todos os participantes receberam visitas semanais de IBT no mês 1 visitas semanais nos meses 2 a 6 e sessões mensais a partir de então Noventa e um por cento dos participantes completaram 1 ano momento em que as perdas médias SEM para IBTsozinho IBTliraglutida e participantes de multicomponentes foram de 61 13 115 13 e 118 13 de peso basal respectivamente Totalmente 440 700 e 740 desses participantes perderam 5 do peso respectivamente Os grupos tratados com liraglutida foram superiores ao IBT sozinho em ambos os resultados A perda de peso em todos os três grupos foi associada a melhorias clinicamente significativas nos fatores de risco cardiometabólicos Os achados demonstram a eficácia da IBT para obesidade e o benefício potencial de adicionar liraglutida a esta abordagem Jensen et al 2022 A recuperação do peso após a perda de peso continua sendo um grande desafio no tratamento da obesidade e pode envolver alteração da alimentação e comportamento sedentário após a perda de peso Neste estudo adultos com obesidade foram randomizados em uma proporção de 1111 estratificada por sexo e faixa etária 40 anos e 40 anos para manutenção da perda de peso em um ano com exercício o agonista do receptor GLP1 liraglutida ou a combinação em comparação com placebo após perda de peso induzida por dieta de baixa caloria O resultado primário foi a mudança no peso corporal que foi publicado Foi investigado os efeitos da manutenção da perda de peso com exercícios liraglutida ou a combinação nas alterações induzidas pela perda de peso nos resultados exploratórios préespecificados alimentação e comportamento sedentário em 130 participantes que completaram o estudo de acordo com o protocolo do estudo exercício n 26 liraglutida n 36 combinação n 29 e placebo n 39 Um ano após a perda de peso o grupo placebo diminuiu o escore de supressão do apetite pósprandial em 14 aumentou o tempo sedentário em 31 mindia e recuperou o peso A liraglutida impediu a diminuição do escore de supressão do apetite pósprandial em comparação com o placebo 0 vs 14 P 0023 e manteve a perda de peso Foi constatado que o exercício após a perda de peso não aumentou o apetite ou o comportamento sedentário em comparação com o placebo apesar do aumento do gasto energético do exercício e da manutenção da perda de peso A combinação de exercício e liraglutida aumentou o escore de restrição cognitiva 13 vs 9 P 0042 refletindo uma restrição consciente da ingestão de alimentos e diminuiu o tempo sedentário em 41 mindia 10 vs 31 mindia IC 95 823 a 02 P 0049 em comparação com placebo o que pode ter facilitado a perda de peso adicional Visar o comportamento alimentar e sedentário pode ser o mais eficaz para prevenir a recuperação do peso Peradze et al 2019 O tratamento a longo prazo com até 18 mg de liraglutida melhora a mortalidade cardiovascular e por todas as causas em pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco de doença cardiovascular DCV e está atualmente sob investigação em indivíduos sem diabetes O objetivo do estudo foi investigar se o tratamento de alta dose 3 mg de curto prazo 5 semanas com liraglutida em pacientes obesos sem diabetes tipo 2 evidente afeta metabólitos perfil lipídico e lipoproteico e componentes do eixo ativinafolistatina em benefícios cardiovasculares ou forma prejudicial Vinte pacientes obesos participaram do estudo randomizado controlado por placebo cruzado duplocego e receberam liraglutida 3 mg ou placebo por 5 semanas Metabólitos ácidos graxos perfil lipídicolipoprotéico e concentrações de ativinas e folistatinas 250 parâmetros foram avaliados no soro no início e no final de cada tratamento As concentrações de importantes marcadores cardiovasculares como colesterol total livre e remanescente foram reduzidas com liraglutida antes e após o ajuste para perda de peso Da mesma forma reduções no número de partículas de LDL de tamanho pequeno e médio e em sua concentração de lipídios totais foram observadas com liraglutida e parcialmente relacionadas à perda de peso Os níveis de tirosina foram reduzidos e os níveis de ácido behênico aumentaram enquanto apenas pequenas alterações foram observadas em HDL VLDL e IDL As concentrações de ativina AB e folistatina foram significativamente reduzidas no grupo tratado com liraglutida O estudo mostrou que o tratamento de pacientes obesos sem diabetes tipo 2 evidente com alta dose de liraglutida por um curto período de tempo induz alterações no perfil lipídicolipoproteico e hormonal que são sugestivas de menor risco de aterosclerose e DCV Garvey et al 2020 O estudo evidencia que a maioria dos indivíduos com diabetes tipo 2 também tem obesidade e o tratamento com alguns medicamentos para diabetes incluindo insulina pode causar maior ganho de peso Nenhum medicamento crônico aprovado para controle de peso foi investigado prospectivamente em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2 tratados com insulina O objetivo primário deste estudo foi avaliar o efeito da liraglutida 30 mg versus placebo na perda de peso nesta população A saciedade é evidência clínica de adiposidadeliraglutida SCALE A insulina foi um estudo multicêntrico randomizado duplocego controlado por placebo multinacional de 56 semanas em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2 tratados com insulina basal e 2 antidiabéticos orais Os indivíduos foram randomizados para liraglutida 30 mg n 198 ou placebo n 198 combinado com terapia comportamental intensiva IBT Em 56 semanas a variação média de peso foi de 58 para liraglutida 30 mg versus 15 com placebo diferença de tratamento estimada 43 95 CI 55 32 P 00001 Com liraglutida 30 mg 518 dos indivíduos alcançaram perda de peso 5 versus 240 com placebo odds ratio 341 95 CI 219 531 P 00001 Liraglutida 30 mg foi associada a reduções significativamente maiores na média de HbA 1ce valores médios de glicose diurna e menor necessidade de insulina versus placebo apesar de um protocolo de tratamento para alvo glicêmico Mais eventos hipoglicêmicos foram observados com placebo do que com liraglutida 30 mg Não foram observados novos problemas de segurança ou tolerabilidade Concluiuse que em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2 tratados com insulina liraglutida 30 mg como adjuvante ao IBT foi superior ao placebo em relação à perda de peso e melhora do controle glicêmico apesar de doses mais baixas de insulina basal e sem aumento de eventos hipoglicêmicos Síntese dos resultados O mecanismo responsável pela perda de peso da liraglutida é duplo seu efeito no cérebro combinado com seu efeito no trato gastrointestinal Estudos experimentais descobriram que pessoas normais têm a mesma perda de peso que pessoas com diabetes tipo 2 porque a liraglutida pode suprimir o apetite além de retardar o esvaziamento gástrico e o consumo de energia durante os períodos ativos Os estudos demonstraram que a liraglutida é mais eficaz do que outros medicamentos para obesidade e descobriuse que os diabéticos que a usam para controlar o açúcar no sangue se beneficiam da perda de peso assim como os não diabéticos A liraglutida é uma droga com grande potencial no tratamento da obesidade Através de dieta exercícios e IBT os usuários demonstraram manter a perda de peso alcançada por meio da restrição calórica e aumentar a perda de peso durante o tratamento com o uso do medicamento além disso os pacientes apresentara melhorias em alguns fatores de risco para doenças cardiovasculares DCV parâmetros glicêmicos pressão arterial perfil lipídico marcadores de risco cardiovascular além de melhorar significativamente a qualidade de vida desses indivíduos Qualidade da evidência A qualidade dos estudos observacionais incluídos nesta revisão foi avaliada usando a escala de NewcastleOttawa A escala avalia estudos com base em critérios relacionados à seleção de coorte e comparabilidade e resultados do estudo Um inventário de oito itens da escala de NewcastleOttawa foi adaptado para estudos Na escala NewcastleOttawa um estudo pode receber no máximo uma estrela para as subcategorias de seleção e desfecho 1 ao 4 e 6 ao 8 e no máximo duas estrelas para a subcategoria de comparabilidade Wells et al 2011 Wadden et al 2019 Jensen et al 2022 Peradze et al 2019 Garvey et al 2020 1 Representatividade do grupo exposto 2 Representatividade do grupo não exposto 3 Determinação da exposição ou intervenção 4 Demonstração de que o desfecho não estava presente no início do estudo Comparabilidade 5 Estudo controlado 6 Avaliação do desfecho 7 Tempo de acompanhamento 8 Adequação do acompanhamento 6 7 6 6 PARAMETROS Seleção Desfecho TOTAL Figura 1 Parâmetros para avaliação da qualidade dos estudos observacionais do tipo coorte incluídos segundo NewcastleOttawa A análise dos estudos incluídos nesta pesquisa mostrou que as pesquisas avaliadas apresentaram no geral um nível adequado e confiável conforme mostra a figura 1 De acordo com Wells et al 2011 a pontuação total máxima é de nove estrelas e escores acima de seis estrelas são indicativos de alta qualidade metodológica Recomendação Existe evidência fortes a favor da utilização da liraglutida no tratamento da obesidade pois é uma droga com grande potencial no tratamento desse transtorno tanto em pessoas com ou sem diabetes Considerações finais A obesidade é um processo patológico que sucede com o acúmulo de tecido adiposo resultante de um balanço energético positivo o que a torna um fator de risco de grande impacto para distúrbios articulares cardiovasculares e metabólicos tratase de uma doença crônica progressiva cujos fatores podem ser de origem gênica metabólica comportamental sociocultural ou ambiental O princípio ativo liraglutida é um medicamento sancionado pela ANVISA para distribuição no Brasil desde março de 2010 destinado especificamente ao tratamento do diabetes tipo 2 A liraglutida é utilizada no tratamento da obesidade e estudos como os apesentados ao longo desse trabalho têm mostrado resultados positivos no uso dessa substância na perda de peso A liraglutida é um análogo do GLP1 hormônio endógeno secretado pelas células L do intestino delgado que atua sobre a insulina e o glucagon e retarda o esvaziamento gástrico Consequentemente há redução da glicemia pós prandial diminuição na ingestão de calorias e consequentemente perda de peso Os estudos aqui citados manifestaram que indivíduos que tomam 30 mg de liraglutida apresentam redução do peso corporal hemoglobina glicada reduz o açúcar no sangue e ajuda no controle da pressão arterial além de reduzir o risco de desenvolver diabetes tipo 2 o que prova a eficácia da liraglutida no tratamento da obesidade Referências GARVEY WT Birkenfeld AL Dicker D et al Eficácia e segurança de liraglutida 30 mg em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e diabetes tipo 2 tratados com insulina basal o estudo controlado randomizado de insulina SCALE Cuidados com o Diabetes 2020 43510851093 doi102337dc191745 DOI PMC PubMed JENSEN SBK Análise exploratória dos resultados relacionados à alimentação e à atividade física de um estudo controlado randomizado para manutenção da perda de peso com exercícios e tratamento único ou combinado com liraglutida Nat Commun 2022 Aug 151314770 doi 101038s4146702232307y PMID 35970829 PMCID PMC9378667 PERADZE N Farr OM Perakakis N et al O tratamento de curto prazo com alta dose de liraglutida melhora o perfil lipídico e lipoprotéico e altera os mediadores hormonais do metabolismo lipídico em pacientes obesos sem diabetes mellitus tipo 2 evidente um ensaio clínico randomizado controlado por placebo cruzado duplocego 2019 18 141 DOI 101186s12933019 09457 DOI PMC PubMed WADDEN TA et al Intensive Behavioral Therapy for Obesity Combined with Liraglutide 30 mg A Randomized Controlled Trial Obesity Silver Spring 2019 271 7586 WELLS G Shea B OConnell D Peterson J Welch V Losos M et al The NewcastleOttawa Scale NOS for assessing the quality of nonrandomised studies in metaanalyses 2011 Disponível em http wwwohricaprogramsclinicalepidemiologyoxfordasp Acessado em 24 de maio de 2021