Parecer Técnico Científico sobre Ibogaína no Tratamento de Transtornos por Uso de Opioides, Cocaína e Crack

PARECER TÉCNICO CIENTÍFICO Ibogaína para o tratamento de pessoas com transtorno por uso de opioides cocaína e crack 2019 CCATES É permitida a reprodução parcial ou total desta obra desde que citada a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica Este estudo é parte integrante do Projeto Centro Colaborador do SUSMG para Estudos Farmacoeconômicos e Epidemiológicos e tem por objetivo subsidiar a tomada de decisão em saúde mas não expressa decisão formal para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde SUS Informações CENTRO COLABORADOR DO SUS AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS E EXCELÊNCIA EM SAÚDE CCATES Faculdade de Farmácia UFMG Av Presidente Antônio Carlos 6627 Campus Pampulha CEP 31270901 Belo Horizonte MG Tel 31 34096394 Home Page httpwwwccatesorgbr Elaboração Carolina Maria Fontes Ferreira Laís Lessa Neiva Pantuzza Lucas Lima Tôrres Revisão Técnica Alexandre de Araújo Pereira Francisco de Assis Acurcio Augusto Afonso Guerra Junior DECLARAÇÃO DE POTENCIAIS CONFLITOS DE INTERESSE Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer entidade que possa representar conflitos de interesse RESUMO EXECUTIVO Tecnologia Ibogaína 10metoxiibogamina Indicação Tratamento de pessoas com transtorno por uso de opioides cocaína e crack Introdução Segundo a Organização Mundial da Saúde OMS droga é toda substância que tem a capacidade de modificar uma ou mais funções do organismo seja ela lícita ou ilícita Quando os comportamentos relacionados à utilização da droga são patológicos como baixo controle sobre o uso ocorrência de deterioração social e uso arriscado o indivíduo passa a apresentar um transtorno por uso de substâncias Tais transtornos abrangem 10 classes distintas de drogas entre elas os opioides e os estimulantes anfetamina cocaína e outros O tratamento dos pacientes com dependência de substâncias continua a ser um desafio nos dias de hoje com altas taxas de insucesso e impacto social significativo Caracterização da tecnologia A ibogaína 10metoxiibogamina de fórmula molecular C20H26N2O é um alcalóide indol psicoativo e alucinógeno derivado das raízes de arbustos da família Apocynaceae originário da floresta tropical africana Preparações da casca da raiz são utilizadas há séculos por povos indígenas da África Centro Ocidental em rituais noturnos de iniciação religiosa com o objetivo de obter experiências visuais Desde a década de 1950 a ibogaína tem sido empregada como adjunto da psicoterapia e mais recentemente na terapia da dependência de opioides e outras drogas Pergunta A ibogaína é eficaz efetiva e segura para o tratamento de transtornos por uso de heroína cocaína e crack Busca e análise de evidências científicas Foram pesquisadas as bases de dados Medline PubMed Embase Lilacs e Cochrane Library Além disso a pesquisa foi suplementada por busca na base ClinicalTrialsgov para identificação de possíveis estudos em andamento previamente registrados e não publicados Foram considerados elegíveis revisões sistemáticas ensaios clínicos e estudos observacionais que avaliassem a eficácia segurança e efetividade do tratamento com ibogaína em pacientes diagnosticados com transtornos por uso de opioides incluindo heroína cocaína e crack Foram encontradas 608 publicações sendo removidas 173 duplicatas Em seguida foram aplicados os critérios de elegibilidade para os títulos e resumos restando 21 estudos para leitura completa Foram selecionados 11 estudos sendo um ensaio clínico fase 1B quatro coortes e seis séries de caso longitudinais Ademais foram identificados dois registros no clinicaltrialsgov de ensaios clínicos fase II que ainda não estão em fase de recrutamento de pacientes Recomendação Existe evidência fraca a muito fraca a favor da utilização da ibogaína no tratamento de transtornos por uso de heroína cocaína e crack Monitoramento do horizonte tecnológico Foram identificados dois estudos em andamento registrados no clinicaltrialsgov sobre o tratamento de dependência química com Ibogaína Além disso estão sendo conduzidos estudos préclínicos com animais com o objetivo de avaliar o uso da 18metoxicoronaridina metabólito da noribogaína como uma alternativa para o tratamento de transtornos por uso de drogas com menos efeitos adversos Considerações finais As evidências disponíveis na literatura acerca da eficácia efetividade e segurança da ibogaína para o tratamento de transtornos por uso de heroína cocaína e crack são incipientes Os estudos atualmente disponíveis são um ensaio clínico fase 1B que objetivou avaliar apenas segurança e não eficácia além de estudos observacionais longitudinais e séries de casos com pequeno tamanho amostral e curto período de acompanhamento Todos exceto o ensaio clínico são estudos abertos não randomizados e sem grupo comparador As evidências apontam para algum benefício clínico da ibogaína na redução dos sintomas de abstinência e fissura por drogas estimados principalmente por escalas validadas de gravidade da dependência fissura e avaliações do humor As reações adversas mais comuns foram náusea vômito ataxia bradicardia e alterações visuais ABSTRACT Technology Ibogaine 10methoxyibogamine Indication Treatment for opioid cocaine and crack dependence Background According to the World Health Organization WHO drug is any substance licit or illicit that causes changes in organism function when consumed Pathological behaviors related to drug use as social deterioration outof control drug use and risk behaviors are seen when someone starts presenting drug dependence and addiction A psychoactive substancerelated disorder is classified in ten different separate classes of substance disorders including one involving opioids and another involving stimulants as cocaine and crack Treating patients with substance dependence is still a challenge nowadays with high failure rates and significant social impact Treatment with ibogaine is used in few clinics in countries as New Zealand and Mexico and seen as promising to improve drug withdrawal and craving symptoms and to prevent relapse Technology Characterization Ibogaine 10methoxy ibogamine with molecular formula C20H26N2O is an indole alkaloid psychoactive and hallucinogenic that is derived from shrub roots of the family Apocynaceae found in African tropical forest Root bark preparations have been used for indigenous people nocturnal religious initiation ceremonies in Westerncentral Africa for centuries aiming experience visual phenomena Since 1950s Ibogaine has been used as an adjunct to psychotherapy and more recently in the opioid and other chemicals dependence treatment Question Does the use of ibogaine have safety efficacy and effectiveness in treatment of heroin cocaine and crack dependence Search strategy and quality of scientific evidence The Cochrane Library Medline via Pubmed Embase and LILACS databases were searched The ClinicalTrialsgov was searched aiming to identificate any registered study not yet published Systematic reviews randomized clinical trials RCT and observational studies on the efficacy effectiveness and safety of opioid including heroin cocaine or crack dependence treatment were searched After searching through all the cited databases 608 publications were found but 173 were duplicates By reading the titles and abstracts when available and applying the inclusionexclusion criteria from the screening form only 21 publications were selected for full text reviewing After the critical appraise of those studies 11 studies were included being one phase I clinical trial evaluating the efficacy and safety of the drug four cohorts and six longitudinal case series In addition two records on the website clinicaltrialsgov were identified for ongoing phase II clinical trials that were not recruiting patients yet Recommendations There is weak evidence to support the use of ibogaine in the treatment of heroin cocaine and crack dependence Horizon scanning There are two ongoing studies registered at clinicaltrialsgov on the treatment of chemical dependence with ibogaine In addition preclinical animal studies are being conducted to evaluate the use of 18methoxycoronaridine metabolite of noribogaine as an alternative for the treatment of drug use disorders but with fewer adverse effects Final considerations The evidence available in the literature regarding the efficacy effectiveness and safety of ibogaine for the treatment of heroin cocaine and crack use disorders is incipient Currently available studies are phase 1B clinical trial that aimed to assess safety and not efficacy longitudinal observational studies and case series with small sample size and short followup All except for the clinical trial does not have comparator group are openlabel and nonrandomized Therefore the current evidence points to a certain clinical benefit of ibogaine in reducing withdrawal and craving symptoms mainly estimated by dependence withdrawal craving severity symptoms and mood assessment validated scales Furthemore the most common side effects were nausea bradycardia and visual alterations RESUMEN Tecnología Ibogaína 10metoxi ibogamina Indicación Tratamiento para la dependencia de opioides cocaína y crack Introducción Según la Organización Mundial de la Salud OMS el medicamento es cualquier sustancia lícita o ilícita que causa cambios en la función del organismo cuando se consume Los comportamientos patológicos relacionados con el uso de drogas como el deterioro social el uso de drogas fuera de control y los comportamientos de riesgo se ven cuando alguien comienza a presentar dependencia y adicción a las drogas Un trastorno relacionado con sustancias psicoactivas se clasifica en diez clases diferentes de trastornos de sustancias incluido uno con opioides y otro con estimulantes como cocaína y crack El tratamiento de pacientes con dependencia de sustancias sigue siendo un desafío hoy en día con altas tasas de fracaso y un impacto social y significativo El tratamiento con ibogaína se usa en pocas clínicas en países como Nueva Zelanda y México y se considera prometedor para mejorar la abstinencia de drogas y los síntomas de ansiedad y para prevenir la recaída Caracterización de la tecnología Ibogaina 10metoxi ibogamina con fórmula molecular C20H26N2O es un alcaloide indol psicoactivo y alucinógeno que se deriva de las raíces de arbustos de la familia Apocynacea que se encuentra en el bosque tropical africano Las preparaciones de corteza de raíz se han utilizado durante siglos para los indígenas en ceremonias de iniciación religiosa nocturna en África occidental central con el objetivo de experimentar fenómenos visuales Desde la década de 1950 Ibogaine se ha utilizado como complemento de la psicoterapia y más recientemente en el tratamiento de la dependencia de opioides y otros productos químicos Pregunta El uso de ibogaína tiene seguridad eficacia y efectividad en el tratamiento de la dependencia de heroína cocaína y crack Estrategia de búsqueda y calidad de la evidencia científica se realizaron búsquedas en las bases de datos de la Biblioteca Cochrane Medline a través de Pubmed EMBASE y LILACS Se buscó en ClinicalTrialsgov con el objetivo de identificar cualquier estudio registrado que aún no se haya publicado Se realizaron búsquedas en revisiones sistemáticas ensayos clínicos aleatorios ECA y estudios de observación sobre la eficacia efectividad y seguridad del tratamiento para la dependencia de opioides incluida la heroína cocaína o crack Después de buscar en toda la base de datos citada se encontraron 608 publicaciones pero 173 eran duplicados Al leer los títulos y resúmenes cuando estén disponibles y aplicar los criterios de inclusión exclusión del formulario de selección solo se seleccionaron 21 publicaciones para la revisión del texto completo Después de la evaluación crítica de esos estudios se incluyeron 11 estudios que son un ensayo clínico de fase I que evalúa la eficacia y seguridad del medicamento cuatro cohortes y seis series de casos longitudinales Además se identificaron dos registros en el sitio web Clinicaltrialsgov para ensayos clínicos en fase II en curso Recomendación Hay evidencia débil para apoyar el uso de ibogaína en el tratamiento de la dependencia de heroína cocaína y crack Escaneo de horizonte Hay dos estudios en curso registrados en clinicaltrialsgov sobre el tratamiento de la dependencia química con ibogaína Además se están realizando estudios preclínicos en animales para evaluar el uso de 18metoxicoronaridina metabolito de noribogaína como alternativa para el tratamiento de trastornos por consumo de drogas pero con menos efectos adversos Consideraciones finales La evidencia disponible en la literatura sobre la eficacia efectividad y seguridad de la ibogaína para el tratamiento de los trastornos por consumo de heroína cocaína y crack es incipiente Actualmente los estudios disponibles son ensayos clínicos de fase 1B estudios observacionales longitudinales y series de casos con tamaño de muestra pequeño y seguimiento corto Todos excepto el ensayo clínico no tiene grupo de comparación Por lo tanto la evidencia actual apunta a cierto beneficio clínico de la ibogaína en la reducción de los síntomas de abstinencia principalmente evaluada por las escalas de humor y depresión Además los efectos secundarios más comunes fueron náuseas bradicardia y cambios visuales LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária ASI Addiction Severity Index ASIC Addiction Severity Index Composite AUnETS Agencias y Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias AVC Acidente Vascular Cerebral BDI Beck Depression Inventory BSCS Brief Substance Craving Scale CADTH Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health CCQN45 Cocaine Craving Questionnaires CID10 Classificação Internacional de Doenças CONITEC Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS COWS Clinical Opioid Withdrawal Scale DEA United States Drug Enforcement Administration DSMB Data Safety Monitoring Board DSM5 Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 5ª edição EUA Estados Unidos da América FDA Food and Drug Administration GHB Gama hidroxibutirato HCQN29 Heroin Craving Questionnaire LSD Dietilamida do ácido lisérgico NZHTA New Zealand Health Technology Assessment NICE National Institute for Health and Care Excellence NIDA National Institute of Drug Abuse NMDA Glutamato de NmetilDaspartato OMS Organização Mundial da Saúde OOWS Objective Opiate Withdrawal Scale OPSCL OpiateSymptom Checklist PBAC Pharmaceutical Benefits Advisory Committee SCID I Structured Clinical Interview for DSMIV Axis I Disorders SCL90 Symptoms Checklist90 scales SMC Scottish Medicines Consortium SENAD Secretaria Nacional sobre Drogas SNC Sistema Nervoso Central SOWS Subjective Opioid Withdrawal Scale SUD Substance Use Disorder RoB Risk of Bias SUMÁRIO 1 CONTEXTO 12 2 CONDIÇÃO CLÍNICA 13 21 Substâncias opioides heroína 14 211 Transtorno por uso de opioides 14 22 Substâncias estimulantes cocaína e crack 16 221 Transtorno por substâncias estimulantes 17 23 Diagnóstico 18 231 Diagnóstico de trastorno por uso de opioides 19 232 Diagnóstico de transtorno por uso de substâncias estimulantes 20 24 Abordagem terapêutica 22 241 Avaliação inicial e triagem clínica 22 242 Manejo psicossocial 23 243 Manejo farmacológico 24 244 Internação 24 3 A TECNOLOGIA 25 31 Aspectos farmacotécnicos farmacodinâmicos e farmacocinéticos 25 32 Reações adversas 26 33 Aspectos regulatórios 27 4 BUSCA POR EVIDÊNCIAS 29 41 Base de dados e estratégia de busca 29 42 Critérios de inclusão e seleção dos estudos 31 5 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS 33 51 Ensaio clínico 33 52 Estudos de coorte 36 53 Série de casos 51 6 AVALIAÇÃO DA QUALIDADE METODOLÓGICA DOS ESTUDOS 65 61 Ensaio clínico 66 62 Estudos de coorte 68 63 Séries de casos 69 7 MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO 70 8 AVALIAÇÃO POR OUTRAS AGÊNCIAS DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIA EM SAÚDE 71 9 CONSIDERAÇÕES FINAIS 72 1 CONTEXTO Em 2019 o Centro Colaborador do SUS para Avaliação de Tecnologias e Excelência em Saúde CCATES realizou a elaboração de parecer técnicocientífico sobre o uso da ibogaína no tratamento de pessoas dependentes de heroína cocaína e crack O CCATES é um núcleo de cooperação técnicocientífica da Universidade Federal de Minas Gerais que integra a Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias de Saúde REBRATS e tem dentre outras atribuições a função de elaborar pareceres independentes Este parecer possui caráter informativo baseado na síntese das melhores evidências disponíveis na literatura Portanto as recomendações e conclusões apresentadas não refletem necessariamente a opinião dos gestores do Sistema Único de Saúde No processo de elaboração buscouse atender às Diretrizes Metodológicas propostas pelo Ministério da Saúde para a elaboração de pareceres técnicocientíficos PTC Objetiva se com a elaboração deste PTC embasar a tomada de decisão dos gestores em saúde visando ao bem comum à efetividade e à eficiência do Sistema Único de Saúde 2 CONDIÇÃO CLÍNICA Segundo a Organização Mundial da Saúde OMS droga é toda substância que tem a capacidade de modificar uma ou mais funções do organismo seja ela lícita ou ilícita BRASIL 2018 Toda droga consumida em excesso causa uma ativação direta do sistema de recompensa do cérebro envolvido nas funções de reforço do comportamento e na produção de memória de uma maneira tão intensa que faz com que o indivíduo negligencie as suas atividades rotineiras Cada tipo de droga tem um mecanismo de ação distinto de ativação do sistema de recompensa desencadeando um desejo intenso de utilizar a substância a ponto de o indivíduo não conseguir pensar em mais nada o que caracteriza a fissura DSMV A alteração dos padrões e das funções cerebrais que pode permanecer mesmo após a desintoxicação associados a fissura pela droga pode contribuir para recaídas frequentes e pelas taxas de insucesso no tratamento da dependência NIDA 2019 O indivíduo passa a apresentar um transtorno por uso de substâncias quando os comportamentos relacionados à utilização da droga são patológicos constituindo um conjunto de sintomas cognitivos comportamentais e fisiológicos associado ao baixo controle sobre o uso ocorrência de deterioração social e uso arriscado de determinada droga Tais transtornos abrangem 10 classes distintas de drogas sendo elas o álcool a cafeína a maconha os alucinógenos os inalantes os opioides os sedativos os hipnóticos e ansiolíticos os estimulantes anfetamina cocaína e outros o tabaco e outras substâncias desconhecidas DSMV Os problemas mentais e comportamentais relacionados ao uso de drogas englobam diferentes transtornos com gravidades e sintomatologias diversas que têm como característica comum o fato de serem atribuídos ao uso de alguma substância psicoativa sendo ela prescrita ou não pelo médico ou outro profissional da saúde Entre essa diversidade de transtornos podem ser citados a intoxicação aguda o uso nocivoabusivo a síndrome de dependência a síndrome ou estado de abstinência a síndrome de abstinência com delirium o transtorno psicótico a síndrome de amnésia e o transtorno psicótico residual ou de instalação tardia CID10 A tolerância a uma determinada droga é sinalizada quando uma dose acentuadamente maior é necessária para obter o efeito desejado ou quando um efeito acentuadamente reduzido é obtido após o consumo da dose habitual Já a síndrome de abstinência é desencadeada pela diminuição das concentrações séricas eou teciduais de uma determinada substância após cessar um uso intenso e prolongado Embora tolerância e abstinência não sejam obrigatórias para diagnosticar o transtorno do uso de substância o desconforto e malestar por elas ocasionados induzem o indivíduo a consumir a droga novamente buscando alívio dos sintomas os quais apresentam grande variabilidade e diferentes intensidades podendo se manifestar com tremores alucinações confusão mental convulsão e até levar à morte Além disso história prévia de síndrome da abstinência está associada a um curso clínico mais grave DSMV 21 Substâncias opioides heroína As substâncias ou drogas opioides são aquelas derivadas do ópio mistura de alcalóides da planta Papaver somniferum popularmente chamada de Papoula do Oriente originária do sudeste e sudoeste da Ásia México e Colômbia CEBRID 2019 NIDA 2019 Tais substâncias podem ser de ocorrência natural como a morfina e a codeína semisintéticas como a heroína ou sintéticas como a meperidina o propoxifeno e a metadona Todas elas têm efeito analgésico e hipnótico sendo também chamadas de substâncias narcóticas CEBRID 2019 Os opioides são depressores do sistema nervoso central SNC Seu uso provoca miose acentuada paralisia do trato gastrointestinal e constipação Em doses mais altas as substâncias podem causar queda da pressão arterial bradicardia diminuição da frequência respiratória e cianose Com o consumo contínuo e prolongado é gerada tolerância o que faz com que o indivíduo necessite de doses cada vez mais altas para atingir o efeito desejado e dependência Normalmente as pessoas que fazem abuso de opioides procuram um estado de torpor sensação de isolamento da realidade e de sonhar acordado calmaria e um estado sem sofrimento CEBRID 2019 A intensidade dos efeitos varia entre os diferentes tipos de substâncias dessa classe sendo a heroína a que possui maior potencial para causar dependência Ela é um derivado semisintético da morfina que pode se apresentar na forma de um pó branco ou marrom ou como uma substância preta pegajosa conhecida como preto alcatrão É utilizada por via injetável aspirada ou na forma de fumo Os efeitos de curto prazo da heroína incluem uma intensa sensação de prazer e euforia que pode ser acompanhada de xerostomia rubor sensação de peso nas pernas e nos braços náusea e vômito prurido e confusão mental NIDA 2019 211 Transtorno por uso de opioides O transtorno por uso de opioides inclui sinais e sintomas relacionados com a administração compulsiva e prolongada dessas substâncias sem fins médicos e em doses mais elevadas do que as usuais Indivíduos que possuem esse transtorno estão em risco de desenvolver padrões regulares de consumo compulsivo chegando a planejar as suas atividades do dia a dia em torno da obtenção e administração dessas substâncias A maioria deles apresenta tolerância abstinência quando o uso é interrompido de forma abrupta e desenvolve respostas condicionadas aos estímulos Tais sintomas contribuem para a ocorrência de recaídas são de eliminação difícil e persistem por muito tempo após a desintoxicação DSMV Ao se fazer uma interrupção abrupta do uso de opioides uma síndrome de abstinência é desencadeada com desejo intenso pelo uso da droga irritabilidade calafrios convulsões cãibras cólica diarreia lacrimejamento e vômito Dessa forma a retirada do opioide deve ser gradual e realizada com acompanhamento médico CEBRID 2019 NIDA 2019 Aspectos epidemiológicos O abuso relacionado ao uso de opioides é muito comum na Europa e na América do Norte enquanto no Brasil é pouco frequente CEBRID 2019 Nos Estados Unidos da América EUA a prevalência de 12 meses de uso de opioides é de 037 em pessoas com idade maior do que 18 anos Já na Europa a prevalência na faixa etária de 15 a 64 anos é de aproximadamente 01 a 08 DSM V Segundo o Levantamento Domiciliar sobre o Uso de Drogas Psicotrópicas no Brasil realizado em 2005 a prevalência do uso de heroína foi de aproximadamente 01 SENAD 2006 A prevalência de transtornos por uso de opioides é mais elevada entre pessoas do sexo masculino a razão aproximada entre homens e mulheres é de 15 para 1 considerando os opioides diferentes da heroína e de 31 considerando a heroína Há uma diminuição da prevalência com o aumento da idade sendo maior em adultos com até 29 anos 082 e menor em pessoas com idade superior a 65 anos 009 DSMV Medicamentos da classe dos opioides geralmente prescritos para o tratamento de dores intensas têm efeitos semelhantes àqueles da heroína sendo utilizados também como drogas de abuso Segundo dados de um estudo americano realizado em 2011 a utilização inadequada desses medicamentos pode predispor ao uso de heroína cerca de 4 a 6 das pessoas que utilizam medicamentos opioides acabam migrando para o consumo dessa droga A heroína é frequentemente a primeira substância utilizada pelos indivíduos com transtorno por uso de opioides um terço de pessoas que iniciam o tratamento relatam que ela é a primeira droga utilizada NIDA 2019 Prognóstico Entre os efeitos de longo prazo relacionados ao uso de opioides podem ser citados a insônia colapsamento de veias nos casos de pessoas que usam a droga injetada lesão da mucosa nasal para pessoas que usam a droga por via inalatória miocardite abcessos constipação doença renal e hepática problemas pulmonares incluindo pneumonia disfunção sexual entre os homens e irregularidades do ciclo menstrual NIDA 2019 Em relação aos efeitos psicológicos o uso prolongado dos opioides gera efeitos de mente obnubilada e desconectada da realidade CEBRID 2019 Além disso pode ocorrer o desenvolvimento de transtornos mentais como a depressão e o transtorno de personalidade antissocial Também podem ocorrer danos permanentes para as funções cerebrais afetando o poder de tomada de decisão o controle comportamental e a resposta para situações estressantes NIDA 2019 Os usuários perdem o interesse nas suas outras atividades diminuindo o desempenho escolar e profissional CEBRID 2019 É comum que o transtorno se associe com crimes relacionados à droga tráfico assalto falsificação e com a ocorrência de problemas profissionais de conduta ilícita para os casos em que o transtorno afeta médicos enfermeiros e outros profissionais da saúde com problemas conjugais e desemprego DSMV Os opioides ilícitos especialmente a heroína são frequentemente misturados com outros aditivos incluindo açúcar amido e leite que também podem causar prejuízos como a obstrução das veias gerando danos irreversíveis para os pulmões cérebro fígado e rins Além disso o compartilhamento dos equipamentos utilizados para a administração como seringas pode aumentar a transmissão de HIV e hepatite NIDA 2019 22 Substâncias estimulantes cocaína e crack Como o próprio nome já diz as substâncias estimulantes são aquelas que causam uma ação estimulante e excitatória sobre o SNC CEBRID 2019 com consequente aumento do estado de alerta e da capacidade física e diminuição do sono e do apetite As drogas estimulantes mais comuns são a cocaína a anfetamina e os seus derivados CENPRE 2019 A cocaína é uma droga estimulante poderosa produzida a partir das folhas de Erytroxylon coca ou Coca planta originária da América do Sul CEBRID 2019 Se apresenta como um pó fino de cor branca que é frequentemente misturado com amido de milho pó de talco e farinha para aumentar o seu volume É comum também que a cocaína seja misturada sem que os usuários saibam com outros estimulantes o que pode aumentar o risco de overdose e morte A cocaína pode ser aspirada pelo nariz injetada fumada ou dissolvida na mucosa da gengiva Normalmente os indivíduos utilizam a droga repetidamente em um curto intervalo de tempo para manter os seus efeitos O crack é produzido a partir da mistura entre cocaína bicarbonato de sódio amônia e água o que dá origem a um composto sólido utilizado por via inalatória após o aquecimento ou pelo fumo NIDA 2019 Os efeitos da cocaína e do crack são semelhantes e se manifestam a partir da elevação dos níveis de dopamina no cérebro causando uma sensação extrema de felicidade excitação e autoconfiança estado de alerta hipersensibilidade auditiva visual e sensorial irritabilidade e paranóia Além disso as substâncias podem causar vasoconstrição midríase náusea hipertermia aumento da pressão sanguínea arritmia inquietação tremores e contrações musculares Doses elevadas podem gerar um comportamento imprevisível agressivo e violento CEBRID 2019 NIDA 2019 ansiedade temporária intensa semelhante a transtorno de pânico ou à ansiedade generalizada e episódios paranóides e psicóticos parecidos com esquizofrenia DSMV Geralmente os efeitos aparecem logo após a administração da droga e desaparecem em até uma hora sendo que o tempo e a intensidade variam de acordo com a via em que ela é administrada CEBRID 2019 NIDA 2019 221 Transtorno por substâncias estimulantes Pessoas expostas ao uso das substâncias estimulantes podem desenvolver um transtorno rápido em até mesmo uma semana que provocam mudanças comportamentais drásticas Com o uso repetido ocorre desenvolvimento de tolerância que independe da forma de administração Podem ocorrer sintomas de abstinência como hipersonia aumento do apetite disforia sintomas depressivos intensos e ideação suicida em indivíduos que interrompem o uso o que aumenta a fissura pela droga O padrão de consumo pode ser crônico ou episódico intercalandose períodos de consumo compulsivo com curtos períodos sem o uso da droga DSMV Aspectos epidemiológicos A prevalência estimada de 12 meses de transtorno pelo uso de cocaína é de 02 em pessoas com 12 a 17 anos e de 03 naquelas com idade superior a 18 anos DSMV Na Europa a prevalência de uso da cocaína é de 21 o que corresponde a cerca de 07 milhões de pessoas HOSB 2011 De acordo com o Levantamento Domiciliar sobre o Uso de Drogas Psicotrópicas no Brasil realizado em 2005 a prevalência do uso de cocaína e crack foi de aproximadamente 29 e 07 respectivamente SENAD 2006 Os transtornos por uso de cocaína são mais comuns no sexo masculino e em pessoas com idade entre 18 e 29 anos Na faixa etária entre 45 e 64 anos a prevalência é mais baixa DSMV Prognóstico Segundo os dados da Secretaria Nacional sobre Drogas SENAD após 10 anos de uso cerca de 15 a 16 dos indivíduos desenvolvem dependência por cocaína BRASIL 2018 Entre os efeitos de longo prazo relacionados ao seu uso podem ser citados perda do olfato sangramentos e corrimentos nasais além de problemas de deglutição para os casos em que a droga é aspirada asma tosse crônica deficiência respiratória e aumento do risco de infecção como pneumonia para os casos em que a droga é fumada úlceras estomacais devido à redução do fluxo sanguíneo para os casos em que é utilizada por via oral colapsamento de vasos e aumento do risco de contração de doenças infecciosas como HIV e hepatite C quando é utilizada por via injetável Também pode ocorrer desnutrição e déficits motores incluindo Doença de Parkinson NIDA 2019a Além disso o uso prolongado também pode causar distúrbios psiquiátricos como depressão ansiedade irritabilidade paranoia grave com perda do juízo de realidade e ocorrência de alucinações auditivas agressividade dificuldade de concentração e delírio principalmente persecutório Quando o indivíduo se torna dependente ocorre uma perda de interesse pelas atividades diárias diminuindo o rendimento escolar e profissional e pelas relações sociais com amigos e familiares causando isolamento CEBRID 2019a 23 Diagnóstico A Classificação Internacional de Doenças CID10 desenvolvida e publicada pela Organização Mundial da Saúde OMS classifica a dependência de drogas no grupo Transtornos Mentais e Comportamentais Devido ao Uso de Substâncias Psicoativas O código para a dependência em opioide é F112 transtornos mentais e comportamentais decorrentes do uso de opioides síndrome de dependência e para cocaína é F142 Transtornos mentais e comportamentais decorrentes do uso de cocaína síndrome de dependência CID10 Já o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 5ª edição DSM5 classifica as dependências no grupo Transtornos Relacionados a Substâncias e Transtornos Aditivos os quais podem ser classificados em grau leve moderado e grave O código para a dependência de opioides é 30400 Transtornos Relacionados a Opioides e para a cocaína é 30420 Transtornos Relacionados a Estimulantes Cocaína DSM5 Segundo o CID10 há uma diferença entre abuso e dependência por drogas O abuso é caracterizado por um padrão de uso que causa dano à saúde Dessa forma para se classificar o uso nocivoabusivo é preciso que um dano real tenha sido causado à saúde física ou mental do usuário e que os critérios diagnósticos para dependência não tenham sido preenchidos Por outro lado a dependência é caracterizada por um conjunto de fenômenos comportamentais cognitivos e fisiológicos desenvolvidos após o consumo repetido de uma substância psicoativa tipicamente associado a um forte desejo de usar a droga à dificuldade de controlar o uso à utilização persistente apesar das suas consequências prejudiciais a uma maior prioridade direcionada à droga em detrimento de outras atividades e obrigações a um aumento da tolerância pela droga e em alguns casos a um estado de abstinência física Além disso a dependência pode se dar por uma substância específica como fumo ou álcool por uma categoria de substâncias como as opioides ou por um conjunto de substâncias farmacologicamente diferentes CID10 231 Diagnóstico de trastorno por uso de opioides Os critérios para o diagnóstico de dependência em opioides segundo o DSM5 estão apresentados no Quadro 1 Quadro 1 Critérios diagnósticos para o transtorno por uso de opioides segundo o DSM5 Critérios diagnósticos A Um padrão problemático de uso de opioides levando a comprometimento ou sofrimento clinicamente significativo manifestado por pelo menos dois dos seguintes critérios ocorrendo durante um período de 12 meses 1 Os opioides são frequentemente consumidos em maiores quantidades ou por um período mais longo do que o pretendido 2 Existe um desejo persistente ou esforços malsucedidos no sentido de reduzir ou controlar o uso de opioides 3 Muito tempo é gasto em atividades necessárias para a obtenção do opioide em sua utilização ou na recuperação de seus efeitos 4 Fissura ou um forte desejo ou necessidade de usar opioides 5 Uso recorrente de opioides resultando em fracasso em cumprir obrigações importantes no trabalho na escola ou em casa 6 Uso continuado de opioides apesar de problemas sociais ou interpessoais persistentes ou recorrentes causados ou exacerbados pelos seus efeitos 7 Importantes atividades sociais profissionais ou recreacionais são abandonadas ou reduzidas em virtude do uso de opioides 8 Uso recorrente de opioides em situações nas quais isso representa perigo para a integridade física 9 O uso de opioides é mantido apesar da consciência de ter um problema físico ou psicológico persistente ou recorrente que tende a ser causado ou exacerbado pela substância 10 Tolerância definida por qualquer um dos seguintes aspectos a Necessidade de quantidades progressivamente maiores de opioides para atingir a intoxicação ou o efeito desejado b Efeito acentuadamente menor com o uso continuado da mesma quantidade de opioide Nota Este critério é desconsiderado em indivíduos cujo uso de opioides se dá unicamente sob supervisão médica adequada 11 Abstinência manifestada por qualquer dos seguintes aspectos a Síndrome de abstinência característica de opioides b Opioides ou uma substância estreitamente relacionada são consumidos para aliviar ou evitar os sintomas de abstinência Especificar se Em remissão inicial Após todos os critérios para transtorno por uso de opioides terem sido preenchidos anteriormente nenhum dos critérios para transtorno por uso de opioides foi preenchido durante um período mínimo de três meses porém inferior a 12 meses com exceção de que o Critério A4 Fissura ou um forte desejo ou necessidade de usar opioides ainda pode ocorrer Em remissão sustentada Após todos os critérios para transtorno por uso de opioides terem sido preenchidos anteriormente nenhum dos critérios para transtorno por uso de opioides foi preenchido em nenhum momento durante um período igual ou superior a 12 meses com exceção de que o Critério A4 Fissura ou um forte desejo ou necessidade de usar opioides ainda pode ocorrer Especificar se Em terapia de manutenção Este especificador adicional é usado se o indivíduo estiver usando medicamento agonista prescrito como metadona ou buprenorfina e nenhum dos critérios para transtorno por uso de opioides foi satisfeito para essa classe de medicamento exceto tolerância ou abstinência do agonista Esta categoria também se aplica aos indivíduos em manutenção com agonista parcial agonistaantagonista ou antagonista total como naltrexona oral ou de depósito Em ambiente protegido Este especificador adicional é usado se o indivíduo se encontra em um ambiente no qual o acesso a opioides é restrito Código baseado na gravidade atual Nota para os códigos da CID10MC Se também houver intoxicação por opioides ou outro transtorno mental induzido por opioides não utilizar os códigos abaixo para transtorno por uso de opioides No caso o transtorno por uso de opioides comórbido é indicado pelo 4º caractere do código de transtorno induzido por opioides ver a nota para codificação para intoxicação por opioides abstinência de opioides ou transtorno mental induzido por opioides específico Por exemplo se houver comorbidade de transtorno depressivo induzido por opioides com transtorno por uso de opioides apenas o código para transtorno depressivo induzido por opioides é fornecido sendo que o 4º caractere indica se o transtorno por uso de opioides comórbido é leve moderado ou grave F1114 para transtorno por uso de opioides leve com transtorno depressivo induzido por opioides ou F1124 para transtorno por uso de opioides moderado ou grave com transtorno depressivo induzido por opioides Especificar a gravidade atual 30550 F1110 Leve Presença de 2 ou 3 sintomas 30400 F1120 Moderada Presença de 4 ou 5 sintomas 30400 F1120 Grave Presença de 6 ou mais sintomas Fonte DSM5 232 Diagnóstico de transtorno por uso de substâncias estimulantes Os critérios para o diagnóstico de dependência em cocaína segundo o DSM5 estão apresentados no Quadro 2 Quadro 2 Critérios diagnósticos para o transtorno por uso de estimulantes segundo o DSM5 Critérios Diagnósticos A Um padrão de uso de substância tipo anfetamina cocaína ou outro estimulante levando a comprometimento ou sofrimento clinicamente significativo manifestado por pelo menos dois dos seguintes critérios ocorrendo durante um período de 12 meses 1 O estimulante é frequentemente consumido em maiores quantidades ou por um período mais longo do que o pretendido 2 Existe um desejo persistente ou esforços malsucedidos no sentido de reduzir ou controlar o uso de estimulantes 3 Muito tempo é gasto em atividades necessárias para a obtenção do estimulante em utilização ou na recuperação de seus efeitos 4 Fissura ou um forte desejo ou necessidade de usar o estimulante 5 Uso recorrente de estimulantes resultando em fracasso em cumprir obrigações importantes no trabalho na escola ou em casa 6 Uso continuado de estimulantes apesar de problemas sociais ou interpessoais persistentes ou recorrentes causados ou exacerbados pelos efeitos do estimulante 7 Importantes atividades sociais profissionais ou recreacionais são abandonadas ou reduzidas em virtude do uso de estimulantes 8 Uso recorrente de estimulantes em situações nas quais isso representa perigo para a integridade física 9 O uso de estimulantes é mantido apesar da consciência de ter um problema físico ou psicológico persistente ou recorrente que tende a ser causado ou exacerbado pelo estimulante 10 Tolerância definida por qualquer um dos seguintes aspectos a Necessidade de quantidades progressivamente maiores do estimulante para atingir a intoxicação ou o efeito desejado b Efeito acentuadamente menor com o uso continuado da mesma quantidade do estimulante Nota Este critério não é considerado em indivíduos cujo uso de medicamentos estimulantes se dá unicamente sob supervisão médica adequada como no caso de medicação para transtorno de déficit de atençãohiperatividade ou narcolepsia 11 Abstinência manifestada por qualquer dos seguintes aspectos a Síndrome de abstinência característica para o estimulante consultar os Critérios A e B do conjunto de critérios para abstinência de estimulantes p 569 b O estimulante ou uma substância estreitamente relacionada é consumido para aliviar ou evitar os sintomas de abstinência Nota Este critério é desconsiderado em indivíduos cujo uso de medicamentos estimulantes se dá unicamente sob supervisão médica adequada como no caso de medicação para transtorno de déficit de atençãohiperatividade ou narcolepsia Especificar se Em remissão inicial Após todos os critérios para transtorno por uso de estimulantes terem sido preenchidos anteriormente nenhum dos critérios para transtorno por uso de estimulantes foi preenchido durante um período mínimo de três meses porém inferior a 12 meses com exceção de que o Critério A4 Fissura ou um forte desejo ou necessidade de usar o estimulante ainda pode ocorrer Em remissão sustentada Após todos os critérios para transtorno por uso de estimulantes terem sido preenchidos anteriormente nenhum dos critérios para transtorno por uso de estimulantes foi preenchido em nenhum momento durante um período igual ou superior a 12 meses com exceção de que o Critério A4 Fissura ou um forte desejo ou necessidade de usar o estimulante ainda pode ocorrer Especificar se Em ambiente protegido Este especificador adicional é usado se o indivíduo encontrase em um ambiente no qual o acesso a estimulantes é restrito Código baseado na gravidade atual Nota para os códigos da CID10MC Se também houver intoxicação por anfetamina abstinência de anfetamina ou outro transtorno mental induzido por anfetamina não utilizar os códigos abaixo para transtorno por uso de anfetamina No caso o transtorno por uso de anfetamina comórbido é indicado pelo 4º caractere do código de transtorno induzido por anfetamina ver a nota para codificação para intoxicação por anfetamina abstinência de anfetamina ou um transtorno mental induzido por anfetamina específico Por exemplo se houver comorbidade de transtorno depressivo induzido por substância tipo anfetamina ou outros estimulantes com transtorno por uso de substância tipo anfetamina ou outros estimulantes apenas o código para transtorno depressivo induzido por substância tipo anfetamina ou outros estimulantes é fornecido sendo que o 4º caractere indica se o transtorno por uso de substância tipo anfetamina ou outros estimulantes comórbido é leve moderado ou grave F1514 para transtorno por uso de substância tipo anfetamina ou outros estimulantes leve com transtorno depressivo induzido por substância tipo anfetamina ou outros estimulantes ou F1524 para transtorno por uso de substância tipo anfetamina ou outros estimulantes moderado ou grave com transtorno depressivo induzido por substância tipo anfetamina ou outros estimulantes De modo semelhante se houver transtorno depressivo induzido por cocaína comórbido com transtorno por uso de cocaína apenas o código para transtorno depressivo induzido por cocaína deve ser fornecido sendo que o 4º caractere indica se o transtorno por uso de cocaína comórbido é leve moderado ou grave F1414 para transtorno por uso de cocaína leve com transtorno depressivo induzido por cocaína ou F1424 para transtorno por uso de cocaína moderado ou grave com transtorno depressivo induzido por cocaína Especificar a gravidade atual Leve Presença de 2 ou 3 sintomas 30570 F1510Substância tipo anfetamina 30560 F1410Cocaína 30570 F1510Outro estimulante ou estimulante não especificado Moderada Presença de 4 ou 5 sintomas 30440 F1520Substância tipo anfetamina 30420 F1420Cocaína 30440 F1520Outro estimulante ou estimulante não especificado Grave Presença de 6 ou mais sintomas 30440 F1520Substância tipo anfetamina 30420 F1420Cocaína 30440 F1520Outro estimulante ou estimulante não especificado Fonte DSM5 24 Abordagem terapêutica A terapia dos indivíduos dependentes de substâncias psicoativas deve ser realizada por uma equipe multiprofissional compreendendo médicos psicólogos assistentes sociais terapeutas ocupacionais e outros profissionais de acordo com a necessidade clínica e social do paciente No plano terapêutico pode ser incluído o tratamento dos sintomas físicos da dependência a terapia farmacológica a internação hospitalar ou em clínicas de reabilitação e a terapia psicológica individual em grupo eou familiar BRASIL 2018 O projeto terapêutico criado para o indivíduo deve ser adaptado às suas necessidades e corresponde a um conjunto de metas e intervenções que têm por objetivo melhorar o funcionamento psicossocial a reabilitação e a reinserção social e no mercado de trabalho Dessa forma não há um tratamento único que seja adequado para todos os indivíduos FHEMIG 2013 241 Avaliação inicial e triagem clínica O cuidado direcionado à pessoa dependente deve ser realizado de acordo com as características da sua relação com a droga e com o contexto social econômico e político em que ela vive além de seus recursos internos de enfrentamento das situações da sua vida BRASIL 2018 Segundo a Organização Mundial da Saúde OMS existem diferentes padrões de administração de substâncias psicoativas sendo que nem todos os usos são problemáticos ou patológicos Entretanto todo uso tem o potencial de oferecer algum tipo de risco à saúde e merece atenção Nesse contexto para a elaboração das estratégias de abordagem terapêutica deve ser diferenciado o uso do uso abusivo e da dependência Também deve ser considerado o tipo de substância psicoativa utilizada e avaliados os aspectos biomédicos psicológicos e sociais do indivíduo BRASIL 2018 CID10 Na entrevista inicial é possível coletar dados para o planejamento do cuidado ao paciente devendo ela ser diretiva acolhedora e empática Para tanto são realizadas anamnese geral e triagem clínica São aferidos dados vitais aplicada entrevista para a detecção de complicações analisados os fatores de risco e a presença de comorbidades e avaliada as relações familiares e sociais do indivíduo BRASIL 2010 242 Manejo psicossocial O manejo psicossocial na forma de aconselhamento de grupos de apoio ou de outras abordagens da psicoterapia comportamental é indispensável para um plano terapêutico efetivo É nesse tipo de manejo que o indivíduo trata de seus problemas relacionados à motivação desenvolve habilidades para a recusa do uso encontra opções para fazer a substituição de atividades relacionadas à droga por outras que sejam úteis e construtivas e melhora as suas relações sociais BRASIL 2015 Aconselhamento O aconselhamento tem o objetivo de estimular a interrupção e o consumo da substância psicoativa Para tanto deve ser utilizada uma estratégia motivacional clara e objetiva a qual deve se basear em informações personalizadas obtidas durante a avaliação inicial do indivíduo Essa etapa da abordagem consiste em chamar à reflexão atribuir responsabilidade opinar com honestidade dar opções de escolha demonstrar interesse facilitar o acesso e evitar confronto direto com o paciente BRASIL 2010 FHEMIG 2013 BRASIL 2018 Grupos de apoio Os grupos de apoio podem ser formados por familiares eou pelos usuários de drogas Nos encontros os integrantes são ouvidos trocam experiências e recebem informações o que tem papel fundamental na recuperação da dependência e no apoio aos familiares BRASIL 2004 243 Manejo farmacológico O manejo farmacológico tem o objetivo de controlar a síndrome de abstinência o que inclui alívio do desejo e urgência pela droga redução do comportamento de busca redução da agressividade e do transtorno de impulso Diferentes medicamentos podem ser utilizados de acordo com os sintomas e o tipo de substância utilizada pelo paciente Entretanto a maioria deles não possui comprovação científica de efetividade FHEMIG 2013 Alguns exemplos dos fármacos utilizados são os benzodiazepínicos diazepam intoxicação com drogas estimulantes antagonistas opioides naloxona para overdose com opioides agonistas opioides metadona buprenorfina e sulfato de morfina dependência e abstinência por opioides e agonista alfaadrenérgicos lofexidina abstinência de opioides BRASIL 2018 Além disso também podem ser utilizados medicamentos para o tratamento das comorbidades e das complicações associadas ao uso das drogas a exemplo da tiamina na ocorrência de encefalopatias BRASIL 2018 244 Internação Internação hospitalar A hospitalização clínica do indivíduo é indicada nos casos de ocorrência de overdose com necessidade de adoção de medidas de suporte ocorrência de alterações persistentes do estado mental com manifestação de hipertermia ou rabdomiólise coagulopatias acidose metabólica hipertensão dor torácica sugestiva de isquemia de miocárdio falência renal respiratória ou hepática risco de abstinência grave histórico ou uso atual pesado de álcool que pode agravar a evolução clínica do paciente FHEMIG 2013 Internação em unidades psiquiátricas A internação em unidades psiquiátricas é indicada para indivíduos com histórico de não adesão ou de ausência de benefício do tratamento fora do ambiente hospitalar comorbidade psiquiátrica importante que exige atendimento hospitalar ou que impossibilita a adesão ao tratamento FHEMIG 2013 3 A TECNOLOGIA A ibogaína 10metoxiibogamina é um alcalóide indol psicoativo e alucinógeno derivado das raízes de arbustos da família Apocynaceae tais como Tabernanthe iboga Voacanga africana e Tabermaemontana undulata originários da floresta tropical africana ALPER 2001 MASH 2001 A ibogaína de fórmula molecular C20H26N2O é o alcaloide mais abundante da planta entre pelo menos outros doze com concentração de 5 a 6 na casca seca da raiz do arbusto ALPER 2001 BROWN 2013 Preparações mastigáveis da casca da raiz são utilizadas há séculos por povos indígenas da África Centro Ocidental primariamente no Gabão em Camarões no Congo e na Angola em rituais noturnos de iniciação da Religião do Bwiti com o objetivo de obter experiências visuais BROWN 2013 GARCIAROMEU 2016 A substância também é usada pelos indígenas como agente medicinal para o combate de fadiga fome e sede ALPER 2001 MASH 2001 BROWN 2013 Desde a década de 1950 a ibogaína tem sido empregada como adjunto da psicoterapia e mais recentemente em alguns países na terapia da dependência de opioides e outras drogas BROWN 2013 31 Aspectos farmacotécnicos farmacodinâmicos e farmacocinéticos Nos programas de tratamento experimental do abuso de drogas a ibogaína é tipicamente administrada na dose de 10 a 20 mgkg GARCIAROMEU 2016 Formulações comerciais incluem um extrato de alcalóide da casca da raiz da Tabernanthe iboga ou mais comumente o sal cristalino de hidrocloreto de ibogaína cristalina MACIULAITIS 2008 BROWN 2013 Esse último é produzido em geral da semisíntese da voacangina 12metoxibogamina18metil éster ácido carboxílico nos laboratórios comerciais MASH 2001 JANA 2012 BADAWY 2019 A ação da ibogaína é farmacologicamente distinta em relação aos outros medicamentos utilizados na retirada de opioides como a metadona MACIULAITIS 2008 BROWN 2013 A substância é uma triptamina grupo funcional comumente presente em uma série de compostos biologicamente ativos que agem como neurotransmissores e drogas psicodélicas MASH 2001 JANA 2012 BADAWY 2019 A sua neurofarmacologia é complexa e ainda pouco compreendida GARCIA ROMEU 2016 Estudos préclínicos têm demonstrado que ela interage de um modo complexo com diferentes sistemas de receptores no sistema nervoso central SNC A substância tem uma baixa afinidade micromolar por diversos sites do SNC o que inclui o Glutamato de NmetilDaspartato NMDA receptores kappa e mu opioide receptores sigma2 canais de sódio e transportador de recaptação de serotonina BROWN 2013 O potencial mecanismo de ação do alcalóide na diminuição dos sintomas de abstinência se dá pelo antagonismo do receptor de acetilcolina nicotínico α3β4 assim como pelo seu agonismo no receptor mu opioide Evidências préclínicas também sugerem que os efeitos da substância são mediados pela normalização das elevações da dopamina accumbal associadas com os efeitos recompensadores da morfina nicotina e anfetamina GARCIAROMEU 2016 Outros potenciais mecanismos de ação são a liberação présináptica de serotonina inibição dos transportadores da recaptação de serotonina e ação como agonista 5HT2a e 5HT3 antagonista NMDA agonista muscarínico e antagonista nicotínico A ibogaína aumenta os níveis cerebrais de serotonina sendo seu efeito alucinógeno mediado pela atividade nos receptores 5HT2A and 5HT2c BROWN 2013 A substância passa por desmetilação para a formação da noribogaína Odesmetilibogaína ou 10hidroxiibogamina principal metabolíto do alcalóide ALPER 2001 Outro metabólito importante é a 18metoxicoronaridina que tem sido estudada como agente para tratamento da dependência de drogas com menos efeitos adversos A ibogaína a noribogaína e a 18metoxicoronaridina possuem perfis farmacológicos substancialmente diferentes uma da outra entretanto todos as três parecem ter múltiplos mecanismos de ação no SNC BROWN 2013 A ibogaína é lipofílica se concentrando no tecido adiposo e no cérebro de onde é lentamente liberada e então convertida em noribogaína Tem sido sugerido que a liberação lenta juntamente com a interação complexa da ibogaína e da noribogaína em múltiplos tipos de receptores pode estar relacionada com os efeitos prolongados em relação à dependência de drogas BROWN 2013 32 Reações adversas Evidências de estudos préclínicos e de relatos clínicos apontam riscos significativos para a saúde associados com o uso do alcalóide especialmente quando o paciente já possui alguma comorbidade préexistente principalmente cardíaca quando são utilizadas doses mais altas ou quando a cocaína é usada muito próxima à administração da ibogaína BROWN 2013 As principais preocupações em relação ao uso clínico da ibogaína se relacionam a sua toxicidade neurológica com potencial para causar em altas doses a degeneração das células cerebelares de Purkinje e toxicidade cardíaca com relatos de ocorrência de morte súbita dentro de 76 h após a administração GARCIAROMEU 2016 Há uma potencial associação entre o uso de ibogaína e a prolongação do intervalo QT que por sua vez se relacionada com instabilidade cardíaca bradicardia doença coronariana infarto do miocárdio e doença hepática Também há uma potencialização do efeito anestésico e da toxicidade de opioides pela ibogaína Os eventos adversos mais comuns da ibogaína são a ocorrência de ataxia e náusea Além disso seu uso é frequentemente associado com uma experiência inquietante e perturbadora Outras reações incluem tremor corporal bradicardia e hipotensão BROWN 2013 33 Aspectos regulatórios A posse da ibogaína é proibida nos EUA desde o ano de 1967 BROWN 2013 A agência america DEA United States Drug Enforcement Administration possui um sistema de cinco categorias para a classificação de drogas substâncias e certos produtos químicos utilizados na fabricação de medicamentos de acordo com a sua aceitação na utilização médica e com o seu potencial de abuso ou dependência DEA 2019 Em 1970 a ibogaína passou a ser classificada pela Food and Drug Administration FDA na categoria I Schedule I drugs desse sistema BROWN 2013 A categoria I é destinada a substâncias que não têm uso médico atual aprovado com alto potencial de abuso e potencial para criar dependência psicológica eou física grave sendo alguns dos seus exemplos a heroína a dietilamida do ácido lisérgico LSD a maconha e o ecstasy DEA 2019 Em 1991 o instituto americano National Institute of Drug Abuse NIDA iniciou seu programa de pesquisa com a ibogaína incluindo a aprovação do FDA para um estudo fase I de escalonamento da dose em humanos Entretanto todos os ensaios federais com humanos foram descontinuados em 1995 devido à preocupação com a neurotoxicidade e a ocorrência de fatalidades ALPER 2001 Em 1993 a morte de uma mulher de 24 anos logo após o uso da ibogaína para o tratamento de dependência em heroína levou à interrupção dos tratamentos nos Países Baixos pela agência NDA International and dampened Dutch e contribuiu em 1995 para a decisão de não continuar com os planos de conduzir ensaios clínicos controlados em humanos BROWN 2013 Centros para o tratamento médico com ibogaína foram primeiramente inaugurados em 1994 no Panamá e em 1996 na Ilha de São Cristóvão locais em que ainda continuam a funcionar Alguns centros clandestinos de tratamento também são eventualmente identificados na Europa e nos EUA GARCIAROMEO 2016 Atualmente a ibogaína não é regulamentada na maioria dos países Entretanto é ilegal nos EUA na Austrália Bélgica Dinamarca França Suécia Suíça BROWN 2013 e em outros países da União Europeia BROWN 2016 Clínicas para tratamento com a ibogaína surgiram no México Costa Rica Canadá Holanda África do Sul e Nova Zelândia Foram publicados protocolos do Global Ibogaine Therapy Alliance em 2015 para a desintoxicação com ibogaína utilizados pela maioria dos estudos e pelas clínicas alertando para cuidados necessários como supervisão e acompanhamento médico inclusive para evitar fatalidades DICKINSON 2015 MALCOM 2018 No ano de 2016 a Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA publicou uma nota alegando não poder assegurar a eficácia e a segurança da ibogaína e que a sua comercialização é proibida no país No entanto a importação da substância é possível para realização de pesquisa clínica realizada em ambiente controlado hospitalar com atendimento médico apropriado ANVISA 2016 4 BUSCA POR EVIDÊNCIAS O objetivo deste PTC foi analisar as evidências científicas disponíveis sobre a eficácia a efetividade e a segurança relacionada ao uso da ibogaína para o tratamento de dependência de heroína cocaína e crack Para a sua elaboração estabeleceuse a pergunta cuja estruturação se encontra no Quadro 3 Quadro 3 Pergunta estruturada utilizada para elaboração do PTC P População Pessoas com transtornos por uso de heroína cocaína e crack I Intervenção Ibogaína ou seus derivados C Comparadores Placebo tratamento farmacológico psicoterapia e ausência de tratamento O Outcomes Desfechos Desfechos de eficácia abstinência duração da abstinência recaídas tempo livre da droga humor e sintomas de depressão Desfechos de segurança reações adversas S Study Tipo de estudos Ensaios clínicos estudos observacionais e séries de casos Pergunta A ibogaína é eficaz efetiva e segura para o tratamento de dependência por heroína cocaína e crack 41 Base de dados e estratégia de busca A busca de evidências foi realizada nas bases de dados Medline PubMed Embase Lilacs e Cochrane Library Além disso a pesquisa foi suplementada por busca na base ClinicalTrialsgov para identificação de possíveis estudos em andamento previamente registrados e não publicados Os termos e resultados dessa busca encontramse no Quadro 4 Quadro 4 Estratégias de busca de evidências em base de dados Base de dados Estratégia de busca Número de artigos recuperados MedLine IbogaineMesh OR IbogaineText Word OR 12MethoxyibogamineText Word OR 12 MethoxyibogamineText Word OR NIH10567Text Word OR NIH 10567Text Word OR NIH10567Text Word OR EndabuseText Word OR NoribogaineText Word OR 12OHibogamineText Word OR 12 hydroxyibogamineText Word OR 12hydroxyibogamineText Word AND Heroin DependenceMesh OR Heroin DependenceText Word OR Heroin AddictionText Word OR Heroin AbuseText Word OR Heroin SmokingText Word OR Heroin SmokingsText Word OR Cocaine SmokingMesh OR Cocaine SmokingText Word OR Crack Cocaine SmokingText Word OR Crack SmokingText Word OR Cocaine AbuseText Word OR Cocaine DependenceText Word OR Dependences CocaineText Word OR Cocaine AddictionText Word OR Drug AbuseText Word OR Drug DependenceText Word OR Drug AddictionText Word OR Substance AbuseText Word OR Substance AbusesText Word OR 187 Substance DependenceText Word OR Substance AddictionText Word OR Drug HabituationText Word OR AddictionText Word OR HeroinMesh OR HeroinText Word OR Crack CocaineMesh OR Crack CocaineText Word OR CocaineMesh OR CocaineText Word Embase S1 EMBEXACTEXPLODEnoribogaine OR 12OHibogamine OR 12hydroxyibogamine OR 12hydroxyibogamine S2 EMBEXACTEXPLODEibogaine OR 12Methoxyibogamine OR 12 Methoxyibogamine OR NIH10567 OR NIH 10567 OR NIH10567 OR Endabuse S3 S1 OR S2 S4 S1 AND S3 418 Cochrane 1 Heroin Dependence 2 Heroin Addiction 3 Heroin Abuse 4 Heroin Smoking 5 Heroin Smokings 6 MeSH descriptor Cocaine Smoking explode all trees 7 Crack Cocaine Smoking 8 Crack Smoking 9 Cocaine Abuse 10 Cocaine Dependence 11 Dependences Cocaine 12 Cocaine Addiction 13 Drug Abuse 14 Drug Dependence 15 Drug Addiction 5167 16 Substance Abuse 17 Substance Abuses 18 Substance Dependence 19 Substance Addiction 20 Drug Habituation 21 Addiction 22 MeSH descriptor Heroin explode all trees 23 MeSH descriptor Crack Cocaine explode all trees 24 MeSH descriptor Cocaine explode all trees 25 Ibogaine 26 12 Methoxyibogamine 27 NIH10567 28 NIH 10567 29 NIH10567 30 Endabuse 31 Noribogaine 32 12 OH ibogamine 33 12 hydroxyibogamine 34 12 hydroxy ibogamine 35 OR 124 36 OR 2430 37 OR 3134 38 AND 3537 3 Lilacs twtwHeroin Dependence OR twHeroin Addiction OR twHeroin Abuse OR twHeroin Smoking OR twHeroin Smokings OR twCocaine Smoking OR twCrack Cocaine Smoking OR twCrack Smoking OR twCocaine Abuse OR twCocaine Dependence OR twDependences Cocaine OR twDependences Cocaine OR twCocaine Addiction OR twDrug Abuse OR twDrug Dependence OR twDrug Addiction OR twSubstance Abuse OR twSubstance Abuses OR twSubstance Dependence OR twSubstance Addiction OR twDrug 0 Habituation OR twAddiction OR twHeroin OR twCrack Cocaine OR twCocaine OR twDependencia de Heroína OR twDependência de Heroína OR twAbuso de Heroína OR twAdição à Heroína OR twConsumo de Heroína OR twConsumos de Heroína OR twUso Indevido de Heroína OR twAdicción a la Heroína OR twUso Indebido de Heroina OR twUso de Heroína OR twFumar Cocaína OR twFumar Crack OR twFumar Crack de Cocaína OR twHábito de Fumar Crack OR twHábito de Fumar Crack de Cocaína OR twCocaína Crack OR twCrack OR twCocaína OR twHeroína AND twtwIbogaine OR tw12Methoxyibogamine OR tw12 Methoxyibogamine OR twNIH10567 OR twNIH 10567 OR twNIH10567 OR twEndabuse OR twNoribogaine OR tw12OHibogamine OR tw12hydroxyibogamine OR tw12hydroxyibogamine OR twIbogaína OR tw12Metoxibogamina OR tw12Metoxiibogamina 42 Critérios de inclusão e seleção dos estudos Foram considerados elegíveis revisões sistemáticas ensaios clínicos e estudos observacionais que avaliassem o uso da ibogaína em pacientes diagnosticados com dependência de opioides incluindo heroína cocaína e crack As revisões sistemáticas foram consideradas elegíveis se incluíssem ensaios clínicos sobre a eficácia e a segurança da ibogaína Foram excluídos estudos com animais relatos de caso revisões narrativas estudos que abordassem apenas a farmacocinética e a farmacodinâmica da ibogaína resumos e estudos realizados com dependentes de outros tipos de droga Foram encontradas 608 publicações as quais foram agrupadas em um gerenciador de referências EndNote para a identificação e remoção de duplicatas n173 Em seguida foram aplicados os critérios de elegibilidade para os títulos e resumos restando 21 estudos para a leitura completa Após leitura completa foram selecionados 11 estudos sendo um ensaio clínico fase I quatro coortes e seis séries de caso longitudinais Figura 1 Ademais foram identificados dois registros no clinicaltrialsgov de ensaios clínicos fase II que ainda não se encontram em fase de recrutamento de pacientes Figura 1 Fluxograma de seleção dos estudos Identificação Seleção Elegibilidade Incluídos Publicações identificadas 608 PUBMED 187 EMBASE 418 COCHRANE 3 LILACS 0 Publicações após remoção de duplicatas 435 Publicações para leitura completa 21 Estudos completos incluídos 11 1 Ensaio Clínico fase I 4 Coortes 6 Séries de Caso Publicações excluídas por título e resumos 414 Tipo de estudo 390 Tipo de intervenção 9 Tipo de população 2 Tipo de desfecho 13 Publicações excluídas após leitura completa 10 Tipo de estudo 10 5 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS A descrição dos estudos incluídos neste PTC foi realizada de acordo com o desenho do estudo 51 Ensaio clínico Glue et al 2016 Foi realizado um ensaio clínico fase 1B randomizado duplo cego placebo controlado e com grupo de estudo paralelo com o objetivo de avaliar a segurança a tolerabilidade a farmacocinética e a farmacodinâmica da dose única em escalonamento da noribogaína em pacientes em terapia de substituição à metadona Todos os testes ocorreram na Nova Zelândia na Zentech Clinical Trials Unit em Dunedin em 27 pacientes com 18 anos ou mais buscando descontinuar a terapia de substituição do opioide metadona que havia sido trocado por morfina na semana antecedente As doses de noribogaína foram 60 120 ou 180 mg n 6 nível da dose ou placebo correspondente n 3 nível da dose Os critérios de inclusão foram uso de terapia de substituição de metadona na dose de 2580 mgdia por ao menos 30 dias antes da triagem ter 18 anos ou mais não ter evidência de condições cirúrgicas e doenças crônicas ou agudas graves ou condições clinicamente significativas detectadas na triagem A história médica exame físico testes de laboratório de segurança sinais vitais e ECG foram revistos Havia três níveis de doses ascendentes 60 120 e 240 mg de noribogaína sendo a dose mais alta selecionada a partir de dados não publicados de segurança e farmacocinética Durante a revisão dos dados cegados após as primeiras duas doses incluindo as medidas eletrocardiográficas para segurança o prolongamento do intervalo QT foi observado no grupo que usou a dose de 120 mg O ocorrido levou a reduzir o escalonamento da dose para o máximo de 180 mg para fins de segurança ao invés de aumentar para a dose planejada de 240 mg o que foi endossado pelo estudo independente Data Safety Monitoring Board DSMB Dentro de cada nível da dose seis participantes foram randomizados e passaram a receber noribogaína e três passaram a receber placebo baseado em um código randomizado gerado pelo computador A dose de início era a menor dose de ibogaína e as coortes subsequentes receberam a próxima dose mais alta no escalonamento após a revisão da segurança tolerabilidade farmacocinética da coorte cegada e a aprovação do escalonamento da dose pelo DSMB Uma semana antes de iniciar a noribogaínaplacebo a metadona foi substituída por cápsulas orais de liberação controlada de morfina por seis dias seguido por um dia de morfina oral de liberação imediata Após um jejum noturno de ao menos 10 horas a última dose de morfina foi administrada 6 horas da manhã no dia 1 e às 8 horas cápsulas cegadas de noribogaína ou placebo foram administradas com 240 mL de água Os participantes não receberam comida até pelo menos 5 horas após a dose Os participantes foram confinados no local do estudo 24 horas antes da dose de noribogaínaplacebo até 72 horas após a dose e fizeram avaliações subsequentes ambulatoriais e por telefone até 35 dias após a dose Os participantes que solicitaram reiniciar a terapia de substituição de opioide receberam morfina se dentro de 24 h da dose de noribogaína placebo ou metadona após 24 horas Os participantes que reiniciaram a terapia de substituição de opioide foram liberados para a clínica local após finalizarem a participação no estudo Aspectos do desenho do estudo foram confundidores para o tempo de reintrodução da terapia de substituição do opioide A abstinência ao opioide foi avaliada de diversas formas tempo para reiniciar a terapia de substituição do opioide medida do tempo da última dose de morfina oral às 6 horas da manhã do dia 1 até o tempo no qual a morfinametadona foi tomada pelas escalas de abstinência de opioide subjetiva objetiva e clínica Subjective SOWS Objective OOWS and Clinical COWS Opioid Withdrawal Scales realizadas antes da dose e 1 2 3 4 6 8 12 24 48 72 96 120 e 144 horas após a dose no momento da retomada da terapia de substituição do opioide e 2 horas após As avaliações de segurança incluíram exame físico registro dos efeitos adversos testes laboratoriais de segurança sinais vitais eletrocardiograma com telemetria de 26 horas após a dose com 12 derivações e monitoramento eletrocardiográfico contínuo Os registros foram feitos no aparelho GE Carescape B650 um dia antes da dose cegada no estudo do tratamento randomizado placebo ou noribogaína e 1 2 3 4 6 8 12 24 36 48 60 72 96 120 e 144 horas após a dose Os resultados foram revistos no local para monitorar a segurança e os dados dos intervalos gerados foram coletados Foram triados 34 participantes e 27 21 homens 6 mulheres foram incluídos e completaram o estudo A idade média foi 412 anos a média da altura foi 175 m a média do peso 819 kg e a média do índice de massa corporal foi 270 kgm2 Quanto à etnia 20 eram brancos cinco eram Maori e dois eram outros A noribogaína foi rapidamente absorvida com o pico de concentração média ocorrendo de 30 a 44 horas variação de 18 horas entre as doses dos grupos Flutuações nos perfis do tempo de concentração e distribuição de fases sugerem recirculação enterohepática Houve aumento linear com a dose da área sob a curva AUC e da concentração máxima e foi lentamente eliminada média do tempo de meia vida variou de 2430 horas A análise do tempo de reintrodução da terapia de substituição do opioide mostrou que os resultados para cada coorte do placebo foram muito similares aos correspondentes a cada braço do tratamento r de Pearson 0993 A análise dos sintomas de abstinência do opioide demonstrou aumento nas três escalas COWS OOWS e SOWS de 12 horas antes da retomada da terapia de substituição do opioide Seguindo a retomada da terapia as pontuações de todas as escalas diminuíram de 13 horas e 2 horas antes da retomada da terapia o diâmetro médio da pupila aumentou 047 mm variação entre os grupos de 03064 mm Mudanças no diâmetro da pupila ao longo do tempo não diferiram entre os grupos de tratamento Houve um aumento do intervalo QT 017 msngmL dependente da concentração com o maior efeito médio observado de 16 28 e 42 milissegundos em grupos de 60 120 e 180 mg respectivamente Uma redução da frequência cardíaca foi observada no grupo com a maior dose 180 mg no qual a mudança corrigida por placebo em relação à linha de base atingiu 11 bpm em 6 horas após a dose A noribogaína foi bem tolerada Um total de 78 eventos adversos foram relatados por 22 participantes Os mais comuns foram comprometimento visual cefaleia e náusea O comprometimento visual consistiu em mudanças da percepção luminosa de intensidade leve muitas vezes descritas como a sensação de que o quarto estava mais claro do que o usual e ocorreu dentro de 1 hora após a dose e desapareceu de 25 3 horas após a dose sendo mais comum no grupo de doses de 120 mg e 180 mg Não houveram alucinações Três efeitos adversos foram relatados como intensos náusea vômito e cefaleia todos os outros foram relatados como de intensidade leve a moderada Não ocorreu nenhuma morte ou efeitos adversos sérios Todos os efeitos adversos se resolveram antes da finalização do estudo Não ocorreram mudanças nos sinais vitais nos testes laboratoriais na oximetria na capnografia na frequência respiratória oftalmológicos ou no exame físico A noribogaína mostrouse segura tendo sido o prolongamento do intervalo QT o desfecho de segurança mais preocupante dependente da concentração da droga Houve apenas tendência não estatisticamente significativa de diminuição no escore das taxas de abstinência ao opioide mais notável na dose de 120 mgdose Limitações aspectos do desenho do estudo tornaram o tempo para reintrodução da terapia de substituição do opioide confuso O tamanho amostral foi pequeno e o tempo de seguimento foi demasiado curto para se avaliar com precisão a segurança e a eficácia da noribogaína Tratase de ensaio clínico de fase 1 sendo necessário estudos com maior rigor metodológico para concluirse sobre a eficácia e a segurança do fármaco 52 Estudos de coorte Schenberg et al 2014 Schenberg et al 2014 realizaram um estudo retrospectivo com o objetivo de avaliar a eficácia e a efetividade da ibogaína no tratamento de dependência por substâncias não opioides Foram analisados dados de uma clínica residencial e privada de Curitiba que trata pacientes com transtornos relacionados ao uso de substâncias utilizando terapia cognitiva comportamental Os pacientes foram física e psicologicamente avaliados na clínica por uma equipe multiprofissional A dependência por drogas foi estabelecida segundo os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais DSMIV Antes da administração os pacientes deveriam estar abstinentes por pelo menos 30 dias período estendido posteriormente para pelo menos 60 dias a fim de prevenir interações farmacológicas com a ibogaína garantir que eles estivessem motivados a seguir os procedimentos do tratamento e a cessar o uso de drogas O período de abstinência poderia ser atingido em casa ou na clínica Caso o paciente apresentasse qualquer comportamento violento quando chegasse na clínica ele era confinado em uma sala especial isolada por alguns dias Após a administração da ibogaína todos os pacientes foram aconselhados a permanecer na clínica ou em casa longe de outras pessoas das suas atividades ou qualquer outro tipo de atividade social por pelo menos sete dias Eles só foram aceitos para o tratamento com a ibogaína se eles concordassem em aderir ao acompanhamento psicológico Os seguintes critérios de inclusão foram adotados para o tratamento boa condição geral de saúde avaliada por exames clínicos de rotina ausência de comorbidades psiquiátricas motivação psicológica intensa para permanecer abstinente e vontade de fazer psicoterapia antes e depois da administração da ibogaína com suporte familiar Os critérios de exclusão foram gravidez cirurgia nos últimos seis meses pressão sanguínea elevada e não controlada diabetes não controlado arritmias cardíacas insuficiência renal insuficiência hepática Doença de Alzheimer e Doença de Parkinson O hidrocloreto de ibogaína foi importado de um fornecedor canadense individualmente para cada paciente na forma de pó 5 g Então a ibogaína era pesada e colocada em cápsulas por um farmacêutico local A dose típica administrada era de 17 mgkg a qual era sujeita a mudança de acordo com o peso do paciente As doses eram divididas e administradas em múltiplas cápsulas e se o paciente exibisse uma resposta fraca à dose inicial 100 a 200 mg adicionais de ibogaína eram administrados A dose total de 20 mgkg nunca era excedida A administração era precedida entre 30 a 45 minutos antes por uma dose de 20 mg de domperidona a fim de reduzir a ocorrência de náusea devido à ibogaína A administração da ibogaína era realizada durante a manhã por volta das nove horas e os pacientes eram previamente aconselhados a comer apenas um café da manhã leve para prevenir náusea Os efeitos agudos duravam aproximadamente 10 horas Os pacientes permaneciam na cama em uma sala privada de hospital e em silêncio O médico responsável permanecia no hospital durante todo o tratamento e visitava os pacientes a cada 25 ou 30 minutos Durante os efeitos da ibogaína o médico evitava influenciar na experiência do paciente mas fornecia qualquer suporte emocional ou psicológico caso necessário Isso normalmente envolvia tranquilizar os pacientes que os efeitos e reações eram parte da experiência Os participantes eram encorajados a ficar quietos calmos e confiantes A pressão sanguínea a frequência cardíaca e a saturação de oxigênio eram medidas em cada visita ao quarto do paciente Os pacientes permaneciam no hospital durante a noite e eram dispensados apenas após 24 a 48 horas Posteriormente eles retornavam à clínica para a terapia psicológica adicional Baseado na avaliação psicológica dos pacientes nos meses seguintes em alguns casos era decidido que uma nova sessão de ibogaína poderia ser benéfica para o desfecho terapêutico A opção era feita tipicamente se os pacientes experimentavam ânsia intensa lapsos breve retorno ao uso de drogas com rápido pedido de ajuda do paciente recaídas retorno completo ao uso de drogas dificuldade de mudança dos padrões antigos de hábitos relacionados ao uso de drogas envolvimento contínuo com amigos anteriores que também eram usuários de drogas dificuldade de reintegração com a família A decisão era tomada em conjunto pelo paciente sua família e a equipe terapêutica Os dados foram fornecidos separadamente pela equipe da clínica e pelo médico responsável por ambos administração da ibogaína e assistência aos pacientes durante as sessões Além disso dados de lapso recaída e abstinência foram obtidos diretamente dos pacientes ou de seus parentes próximos por meio de conversas telefônicas com entrevista de 5 a 20 minutos sem o uso de questionários específicos ou escalas de classificação Abstinência foi definida como não usar qualquer droga com exceção da ocorrência de breves lapsos Foram incluídos 75 pacientes sendo 67 homens e oito mulheres que foram submetidos a um total de 134 sessões de hidrocloreto de ibogaína A idade média dos homens era de 3416 833 anos e a das mulheres de 2950 531 anos O peso médio dos homens era de 7932 1225 kg e das mulheres de 6774 402 kg O número médio de tratamentos prévios realizados pelos homens foi de 540 091 e pelas mulheres de 383 331 apenas seis 8 dos pacientes relataram não ter realizado tratamento medicamentoso anteriormente à entrada no estudo Entre os pacientes incluídos 48 64 relataram uso de álcool ao longo da vida 61 81 de maconha 62 83 de cocaína inalada seis 8 relataram uso prévio de cocaína injetada e 51 68 relataram uso prévio de crackcocaína Cerca de 54 72 pacientes eram usuários de múltiplas substâncias álcool maconha cocaína e crack O uso de tabaco foi relatado por 11 15 pacientes O uso de opioides foi relatado por apenas uma paciente do sexo feminino que veio da Itália com o objetivo específico de fazer tratamento com ibogaína Outras drogas mencionadas incluem metanfetamina um paciente ácido ecstasy e substâncias prescritas como como benzidamina Benflogin e metilfenidato Ritalina Os participantes relataram o início do uso de álcool em uma idade mais jovem do que outras drogas 1379 297 variação de 7 a 21 seguidas por maconha 1525 309 intervalo de 1130 cocaína 1921 457 intervalo de 1232 e depois crack 2520 725 intervalo de 1450 A primeira e a última sessão de tratamento com ibogaína foram em realizadas em 9 de janeiro de 2005 e 23 de março de 2013 respectivamente Todos os pacientes realizaram pelo menos uma sessão de ibogaína Entre esses 33 44 fizeram duas vezes 14 19 fizeram três vezes cinco pacientes 7 participaram de quatro sessões duas 3 receberam ibogaína cinco vezes e um paciente 1 tomou nove vezes Cinco mulheres 63 participaram de apenas uma sessão e três 38 receberam ibogaína duas vezes Não houve associação significativa entre o sexo e o número de sessões de ibogaína X22166 p 0826 O intervalo médio de tempo entre a primeira e a segunda sessão de ibogaína entre todos os participantes foi de 24534 226297 dias intervalo 31 a 979 30314 27793 dias intervalo 48 a 1012 entre o segundo e terceiro 11160 10030 dias intervalo de 24 a 267 entre o terceiro e o quarto e de de 9550 7283 dias intervalo 44 a 147 entre o quarto e o quinto Apenas um paciente continuou tomando ibogaína após a quinta sessão total de nove tratamentos Entre a quinta e a sexta sessão houve um intervalo de 87 dias seguidos de um intervalo de 93 dias antes da sétima sessão 88 dias antes da oitava sessão e mais 96 dias antes da nona sessão A dose média de ibogaína na primeira administração foi de 1481 mgkg 161 n67 para os homens e de 1203 mgkg 085 n8 para os homens A segunda dose de ibogaína entre os participantes masculinos foi de 1375 mgkg 219 n31 e para as mulheres foi de 1185 mgkg 021 n3 Na terceira sessão a dose média para homens foi de 1334 mgkg 228 n14 e no quarto foi de 1222 mgkg 304 n5 Apenas dois pacientes do sexo masculino participaram de uma quinta sessão de ibogaína as doses foram de 75 mgkg e 1489 mgkg O único paciente que tomou ibogaína mais de cinco vezes tomou uma dose fixa de 75 mgkg da sexta até a nona administração Todas as mulheres relataram estar em abstinência no momento do contato duas relataram ter experimentado recaída após a primeira sessão de ibogaína ambas utilizaram segunda dose de ibogaína e não relataram recaídas desde então Quarenta e oito 72 homens declararam estar em abstinência mas 10 deles estavam utilizando outros tratamentos Exceto por esses 10 38 57 homens alcançaram abstinência sem outros tratamentos Após a primeira sessão de ibogaína 22 29 dos pacientes do sexo masculino recuperaram sem recaídas enquanto 53 71 tiveram recaída Após a segunda sessão 15 45 dos pacientes mantiveram sobriedade e 18 55 relataram recaída Após a terceira sessão oito 57 permaneceram abstinentes e seis 43 tiveram recaída Após a quarta sessão um paciente 20 não apresentou recaída e quatro 80 recaíram Após a quinta sessão um 50 paciente manteve abstinência e um 50 recaiu e continuou a tomar ibogaína mais quatro vezes Houve associação significativa entre gênero e recaída após a primeira sessão de ibogaína com homens recaindo com mais frequência do que mulheres x2 9009 p0007 Foi possível calcular o período de abstinência após a primeira e as demais sessões de ibogaína para 66 pacientes O período de abstinência apenas após a primeira sessão de ibogaína foi fornecida por 41 pacientes Não houve diferença significativas para o número de dias de abstinência antes de tomar ibogaína entre homens 190 26582 e mulheres 7526 6036 U5350 p011 Houve um aumento significativo no período de abstinência alcançado ao comparar os dias antes da primeira sessão de ibogaína 8830 1592 mediana 6000 após a primeira sessão 29876 4226 mediana16500 e após todas as sessões combinadas 41915 5286 mediana25200 Friedman X2 23471 p0001 Dezessete homens relataram abstinência desde a sessão de ibogaína mas com a ocorrência de uma única recaída durante esse período de abstinência Treze deles receberam ibogaína apenas uma vez Para esta subamostra o número de dias de abstinência entre a sessão mais recente e a recaída 13806 10507 intervalo de 16 a 365 mediana12000 foi significativamente menor que o tempo de abstinência alcançado após essa recaída até o contato com os pesquisadores 54741 36921 intervalo de 48 a 1292 mediana52000 Z3385 p0001 Não ocorreram efeitos adversos graves como arritmias cardíacas ou fatalidades No entanto alguns efeitos adversos leves relatados anteriormente na literatura ocorreram com frequência mas apenas durante os efeitos agudos da ibogaína Tais eventos incluíram náusea ataxia vômito tremores dores de cabeça e confusão mental Nenhum paciente reclamou dos efeitos físicos ou psicológicos da ibogaína mesmo nos casos em que os efeitos experimentados foram considerados muito fortes ou desagradável ou nos casos em que ocorreram recaídas dentro de um curto período de tempo após o tratamento Quatro 5 pacientes queixaramse do processo psicoterapêutico ou de outras atividades durante a internação na clínica ou durante o tratamento psicoterapêutico após as sessões de ibogaína Limitações estudo retrospectivo com pequeno tamanho amostral e sem grupo comparador Não foram fornecidos dados quantitativos em relação a ocorrência dos eventos adversos Os pacientes utilizaram diferentes tipos de drogas mas não foi realizada análise de subgrupo Não ficou claro qual era o perfil de uso de drogas dos pacientes no momento de início do tratamento Os dados em relação aos desfechos foram obtidos por autorrelato dos pacientes por meio de entrevista telefônica não estruturada Davis et al 2016 Estudo observacional que objetivou avaliar a redução do uso de opioide a curto e longo prazo abstinência até 3 anos após o tratamento e o funcionamento psicológico em uma amostra de pacientes que recebeu tratamento com ibogaína devido ao uso problemático de opioide de 2012 a 2015 em uma unidade de tratamento no México Indivíduos que receberam ibogaína para o tratamento da dependência de opioides foram recrutados a partir de uma lista de contato recebida pelo diretor médico do Centro de Tratamento Crossroads programa de desintoxicação para indivíduos com transtornos por uso de opioides e outras substâncias Essa lista de contato incluiu 336 indivíduos que receberam tratamento com ibogaína entre 2012 e 2015 entretanto apenas 285 tinham endereços de email ativos eou contatos telefônicos Foram enviados emails com lembretes de seguimento bissemanal por quatro meses solicitando que participassem de uma pesquisa anônima pela internet sobre as experiências próprias e a efetividade do tratamento com ibogaína Foram considerados como critérios de inclusão no estudo a ter recebido tratamento com ibogaína na Crossroads entre 2012 e 2015 b ser capaz de completar o questionário online c ter ao menos 18 anos de idade e d ser capaz de ler escrever e falar em inglês fluentemente Durante o período de recrutamento agosto a dezembro 2015 285 pessoas foram contactadas pela equipe do estudo Dessas 134 consentiram em participar e começaram a completar o material do estudo Entretanto 33 não completaram todos os questionários acerca do tratamento com ibogaína e foram excluídos Dos 101 indivíduos restantes 13 tinham procurado pelo tratamento com ibogaína por outra causa por exemplo álcool anfetaminas e cocaína e também foram excluídos da análise A amostra final foi composta por 88 participantes A desintoxicação com ibogaína ocorreu em um ambiente residencial e a duração do tratamento foi de uma semana A Crossroads é uma clínica privada que admite adultos entre 18 e 60 anos Indivíduos são excluídos se apresentarem condições psiquiátricas graves incluindo transtornos psicóticos prévios ou transtorno afetivo bipolar Inicialmente foi administrada uma dose teste de 100 mg seguida pelo restante da dose calculada que foi administrada após duas horas A ibogaína utilizada foi certificada pelo protocolo do Good Manufacturing Practice GMP Na internação houve supervisão médica com monitoramento de sinais vitais telemetria eletrólitos sais intravenosos sintomas de abstinência e do estado mental antes e após o tratamento com ibogaína Se os pacientes apresentaram sintomas de abstinência agudos nas 72 horas após a administração da ibogaína eles recebiam doses menores de ibogaína 15 mgkg no restante do tratamento com ou sem clonidina ou gabapentina caso fosse necessário No estudo foi realizada uma revisão retrospectiva dos dados dos participantes admitidos em um único centro de tratamento residencial com ibogaína no México em 2015 Os participantes do programa foram incluídos se apresentassem diagnóstico de dependência de opioides feito segundo os critérios do DSM5 Os participantes foram excluídos se participassem do tratamento com ibogaína por outra indicação devido à dependência a outra substância Foram excluídos participantes com dados do COWS incompletos mas em alguns dos indivíduos incluídos havia informações dos escores do ASI SOWS ou BSCS que estavam faltando ou incompletas Os horários de aplicação dos escores COWS SOWS e BSCS foram aproximadamente os mesmos e os escores foram incorporados à rotina diária do médico como parte do cuidado da clínica O ASI consiste em entrevista semiestruturada categorizada em sete domínios comuns aos transtornos de uso de substância que incluem 1 estado médico 2 emprego e apoio 3 uso de drogas 4 uso de álcool 5 estado legal 6 estado familiarsocial e 7 estado psiquiátrico Uma pontuação é dada para cada domínio e então é interpretada como nível de problema baixo médio ou alto de acordo com valores de corte prédeterminados do instrumento por domínio O COWS é um escore validado com 11 itens com pontuação variando de 048 administrado por clínico e o resultado é classificado em sem abstinência 5 abstinência branda 512 abstinência moderada 1324 moderadamente grave 2536 e grave 36 O SOWS é um escore com 16 itens proveniente de uma escala autoadministrada variando de 064 e a pontuação é classificada como abstinência branda 010 abstinência moderada 1120 e abstinência grave 20 O BSCS é um instrumento de três itens que avalia a intensidade a frequência e a duração da fissura pela droga Dos 50 participantes que apresentavam COWS completo e foram incluídos nas análises apenas 40 foram incluídos na avaliação demográfica pois faltaram dados do ASI em dez participantes na linha de base A idade média da amostra foi 3128 838 anos variação de 1951 anos e 39 eram mulheres Em relação a qual droga era percebida como responsável primária pelo transtorno de dependência a maioria dos participantes 60 n24 relatou uso de heroína15 375 de opioides prescritos e uma pessoa relatou uso de opioide alternativo desconhecido Dos que relataram uso de heroína como problema primário 667 n16 afirmaram que a via preferencialmente usada era a intravenosa entre os pacientes que relataram uso de opioides prescritos apenas um relatou usar a via intravenosa A maioria dos participantes 825 era usuária de múltiplas substâncias sendo que uma ampla gama de problemas secundários a outras drogas foi relatada incluindo álcool opioides prescritos hipnóticos sedativos e ansiolíticos cocaína anfetaminas maconha e gama hidroxibutirato GHB Sete participantes 175 não relataram problemas secundários associados a outras drogas75 n30 relataram tratamento prévio devido à dependência da droga 85 n 34 relataram já terem feito uso de metadona ou buprenorfina e 15 relataram ao menos um episódio de overdose requerendo assistência médica no passado Os participantes relataram gasto médio de 166685 dólares americanos com drogas nos 30 dias que antecederam o ASI da linha de base desvio padrão 183399 mediana 100000 variação 0001000000 Os escores compostos do ASI revelaram uma média de pontuação composta no domínio droga de 0206 006 indicando um nível médio de uso problemático de opioide embora 475 tivessem escore alto o suficiente para indicar um problema grave com a droga Outros domínios compostos nos quais uma porção significativa da amostra teve escore alto a ponto de indicar um problema grave foram os domínios de problemas psiquiátricos médicos e de relações sociais e familiares De maneira geral álcool foi o domínio menos problemático para a amostra As médias das pontuações COWS foram 820 521 e 764 527 nas 48 e 24 horas antes da administração da ibogaína respectivamente indicando que os participantes tinham sintomas brandos de abstinência enquanto mantidos na morfina LI variação de escore leve 512 A média do escore diminuiu de 526 431 em 24 horas para 330 313 variação não clínica nas 48 horas após administração de ibogaína indicando uma redução dos sintomas de abstinência apesar da cessação total de opioides A análise com ANOVA para as pontuações COWS mostrou uma diminuição significativa em comparações emparelhadas ao longo do tempo indicando diferenças significativas entre as fases pré e póstratamento com ibogaína Lambda de Wilk 0463 F 3 47 1871 p 001 η2 0537 Nas 48 horas após a administração da ibogaína 78 n39 dos pacientes não exibiam sinais clínicos de abstinência de opioide 20 n10 tinham sinais leves enquanto 2 tinham sinais moderados As médias do escore SOWS foram 2051 1366 e 1709 1295 nas 48 e 24 horas antes da administração de ibogaína respectivamente indicando que os participantes estavam experienciando sintomas subjetivos moderados a graves de abstinência de opioides enquanto estavam sendo mantidos na morfina LI Os escores diminuíram para 1263 1195 e 1004 1165 em 24 e 48 horas após administração de ibogaína indicando uma redução subjetiva dos sintomas de abstinência As medidas estimadas por ANOVA para os escores de SOWS mostraram diminuições significativas ao longo do tempo com comparações emparelhadas indicando diferenças significativas pré e pós as fases de desintoxicação com ibogaína Lambda de Wilk 0572 F 3 45 1124 p 001 η 2 0428 Nas 48 horas após o tratamento 68 n 34 dos participantes avaliaram os sintomas de abstinência de opioide como brandos e 10 n5 avaliaram como moderado entretanto 22 n 11 relataram sintomas graves de abstinência As médias do escore BSCS foi 658 308 e 598 298 nas 24 e 48 horas antes da administração de ibogaína respectivamente indicando que os pacientes vivenciaram níveis médios de fissura por opioides BSCS variou de 012 durante a morfina LI Os escores diminuíram para 269 268 e 192 283 nas 24 e 48 horas após administração de ibogaína indicando redução nas fissuras As medidas repetidas da ANOVA para os escores de BSCS mostraram diminuições significativas ao longo do tempo com comparações emparelhadas indicando diferenças significativas antes e após o tratamento com ibogaína Lambda de Wilk 0314 F 3 45 3280 p 001 η 2 069 Nas 48 horas após a administração da ibogaína 792 n38 dos participantes apresentaram fissura leve variação do escore 03 146 n7 fissura moderada variação do escore entre 46 enquanto 63 n 3 avaliaram as fissuras como graves variação do escore 712 Em geral os escores de abstinência e fissura foram significativamente mais baixos após o tratamento com ibogaína em comparação à linha de base 78 dos pacientes não exibiram sinais clínicos objetivos da abstinência ao opioide 79 relataram fissura mínima por opioides e 68 relataram sintomas subjetivos brandos de abstinência Limitações tratase de estudo retrospectivo não aleatorizado sem cálculo amostral pré definido e realizado com pequeno tamanho amostral Não houve grupo comparador e avaliação de comorbidades psiquiátricas estado mental ou alterações psiquiátricas apresentadas ao longo do estudo que não foram bem caracterizadas O estudo foi aberto do tipo open label ou seja tanto os pesquisadores quanto os participantes sabiam dos medicamentos que usariam Como foi retrospectivo dados foram perdidos em cerca de 20 da amostra Não foi feita análise comparativa entre os pacientes excluídos por dados perdidos os incluídos com dados perdidos e os incluídos com todos os dados A análise dos resultados foi feita com instrumentos a partir de análises subjetivas do relato dos pacientes ou da avaliação do médico para estimar sintomas de abstinência e fissura O período de avaliação foi extremamente curto apenas uma semana impossibilitando a análise da efetividade do tratamento a longo prazo ou se os pacientes se abstiveram de usar opioides de forma duradoura Não há relatos sobre eventos adversos não sendo possível a análise da segurança do tratamento Alan et al 2018 Alan e colaboradores 2018 realizaram uma análise secundária de dados de um grande estudo retrospectivo que avaliou a efetividade subjetiva do tratamento com Ibogaína entre uma parcela de usuários crônicos de opioides atendidos em uma clínica privada do México Essa clínica presta assistência a pacientes com idade entre 18 a 60 anos com transtornos por uso de substâncias e problemas de saúde mental concomitantes Os pacientes antigos foram contatados pelo telefone e por email para responder de forma anônima a um questionário online Das 285 pessoas que foram contatadas 134 47 responderam No entanto 33 pacientes não completaram todas as medidas e 13 reportaram buscar o tratamento para problemas associados com outra substância como por exemplo o álcool e foram excluídos do estudo Entre os 88 pacientes incluídos 15 não completaram todas as medidas dos efeitos psicossociais persistentes da ibogaína e então foram excluídas do estudo obtendose assim uma amostra final de 73 participantes Os participantes receberam uma semana de tratamento de desintoxicação com hidrocloreto de ibogaína derivado de Voacanga e importado da Phytostan Enterprises Inc e realizam exame físico com um médico antes do início do tratamento Os pacientes receberam monitoramento cardíaco solução salina intravenosa e eletrólitos além de acompanhamento médico durante a utilização da ibogaína Para avaliar o tratamento foi utilizado o consumo de opioide antes e depois da desintoxicação com ibogaína os participantes foram perguntados sobre o uso de substâncias primárias opioides prescritos ou heroína se havia uma substância secundária para a qual procuravam tratamento quantos anos de consumo tiveram antes de serem tratados o número de dias em uso da substância primária nos 30 dias anteriores ao tratamento seus padrões de consumo de opioides após a desintoxicação pela ibogaína em comparação com os padrões de prétratamento ou seja abstinentes aumentados diminuídos permanecem os mesmos e se qualquer opioide foi consumido durante os seis meses anteriores a pesquisa Os efeitos subjetivos persistentes da ibogaína foram avaliados usando uma versão modificada do Questionário de Efeitos Persistentes Persisting Effects Questionnaire Originalmente esse questionário era utilizado para medir alterações nas atitudes humor comportamento e experiência espiritual em vários estudos que avaliaram os últimos efeitos da psilocibina No entanto modificou se o questionário que continha 145 itens e qual passou a ter 70 a fim de se reduzir a carga de resposta e eliminar a redundância dos itens Foram feitas três perguntas de campo aberto a fim de se examinar as percepções dos participantes sobre as experiências de tratamento com a ibogaína e avaliar qualitativamente os resultados 1 Descreva quaisquer alterações pessoais que você acredite terem ocorrido como resultado direto de sua experiência com o tratamento da ibogaína por exemplo saúde emocional identidade uso de substâncias comportamentos viciantes relacionamentos espiritualidade saúde física etc 2 Qual é o maior benefício que você recebeu do tratamento com ibogaína 3 Qual foi a parte mais desafiadora da sua experiência no tratamento da ibogaína A maioria dos participantes era do sexo masculino 70 e aproximadamente metade 49 tinha entre 18 e 34 anos sendo que 90 relataram ser brancoscaucasianos Em proporções quase iguais eles relataram que buscavam tratamento para um consumo problemático de opioides 52 ou heroína 48 A maioria dos participantes 71 usava há pelo menos quatro anos opioides prescritos ou heroína muitos dos quais 21 usavam há pelo menos 10 anos antes do tratamento e a maioria 58 relatou ter usado pelo menos um ano desde o tratamento com ibogaína No geral 26 36 relataram nunca mais usar opioides 33 45 relataram uso diminuído 11 15 não relataram alterações no uso de opioides e três 4 relataram uso aumentado após o tratamento com ibogaína Assim 81 foram classificados como respondedores ao tratamento nunca mais usaram opioides ou o uso diminuiu após o tratamento e 19 foram classificados como não respondedores o uso permaneceu o mesmo ou aumentou após o tratamento Além disso 58 da amostra relatou que havia pelo menos um ano que eles utilizavam essas substâncias desde o dia tratamento e um quarto dos participantes utilizava outras substâncias por mais de dois anos desde a intervenção As médias dos escores do questionário sobre os efeitos persistentes da ibogaína indicaram que a maioria dos participantes acreditava ter experimentado mudanças positivas no funcionamento psicológico comportamental e social após o tratamento Os participantes relataram as maiores mudanças positivas no funcionamento psicossocial que incluíram mudanças em seu senso de gratidão capacidade de ser uma pessoa mais autêntica senso de significado na vida apreciação pela vida senso de vida e interconexão qualidade de relacionamentos importância da espiritualidade na vida senso de valores e aceitação dos outros itens com M 084 Além disso diferenças estatisticamente significativas nos efeitos positivos foram associadas ao tratamento com ibogaína Os participantes do subgrupo de respondentes ao tratamento tiveram mudanças positivas significativamente maiores em seu senso de gratidão capacidade de ser uma pessoa mais autêntica senso de significado na vida apreciação pela vida experiência de paz sentimentos de amor e coração aberto experiência de alegria experiência de sacralidade na vida cotidiana capacidade de tolerar sentimentos difíceis ou dolorosos e capacidade de lidar com o estresse e eles experimentaram uma diminuição significativa nos sentimentos de raiva doentia em comparação com os participantes do subgrupo de não respondedores d 080 p 001 Já a análise qualitativa acerca das experiências subjetivas e dos desafios relacionados ao tratamento com ibogaína foram avaliados considerando as experiências pessoais dos pacientes Os respondentes ao tratamento forneceram um total de 106 declarações e os não respondedores ao tratamento 17 Os temas mais frequentemente mencionados em ambos os grupos foram mudanças psicológicas e alívio dos sintomas de transtorno pelo uso de opioides SUD do inglês Substance Use Disorder Os que não responderam ao tratamento não fizeram nenhuma declaração sobre mudanças na espiritualidade ou no relacionamento com os outros em comparação com aproximadamente 17 das declarações feitas pelos respondentes ao tratamento Em relação aos maiores benefícios associados ao tratamento com ibogaína os respondentes ao tratamento forneceram um total de 90 declarações e os não respondedores ao tratamento forneceram um total de 14 declarações Os temas mais frequentemente mencionados foram benefício psicológico e alívio dos sintomas do transtorno pelo uso de opioides Os que não responderam ao tratamento não mencionaram nenhum benefício emocional e espiritual no entanto esses temas representaram 11 das declarações do grupo que respondeu ao tratamento Por fim ao relatar o maior desafio da desintoxicação da ibogaína os respondentes ao tratamento forneceram um total de 121 declarações e os não respondentes ao tratamento forneceram um total de 29 Os desafios mais frequentemente expressos ocorreram após o tratamento 61 de todos os enunciados O tema mais frequentemente associado aos desafios póstratamento foi a dificuldade de incorporar sua experiência com ibogaína em suas vidas diárias ou seja integração 23 dos que responderam ao tratamento e 21 dos que não responderam ao tratamento Os desafios que ocorreram durante o tratamento compreenderam 33 de todos os enunciados sendo os temas mais relatados desafios psicológicos 12 dos respondentes ao tratamento e problemas relacionados à saúde 21 dos não respondedores ao tratamento Os desafios prétratamento foram mencionados com menos frequência menos de 1 nos dois grupos e incluíram problemas psicológicos emocionais ou relacionados à saúde Limitações O estudo incluiu pacientes de apenas uma clínica A taxa de resposta foi de 47 sendo possível que os pacientes não incluídos difiram em relação às suas experiências com o tratamento com a ibogaína Além disso os resultados podem ser afetados pelo viés de memória do paciente Também é possível que os relatos dos pacientes sejam melhor explicados por outros aspectos de sua experiência de desintoxicação residencial como o apoio social vivenciado durante o tratamento ou pelos efeitos cumulativos dos múltiplos tratamentos psicossociais e médicos tentados pelos pacientes previamente Os autores não puderam avaliar as propriedades psicométricas do questionário modificado porque o tamanho da amostra era pequeno Thomas e Kenneth 2017 Thomas e Kenneth 2017 realizaram um estudo observacional com 30 pacientes para avaliar os desfechos da desintoxicação de opioides utilizando ibogaína O estudo avaliou o tratamento habitual em duas clínicas privadas de Ensenada 25 pacientes e Playas de Tijuana 5 pacientes em Baja California México O tratamento consistiu na administração de ibogaína seguida de uma estadia na clínica de 3 a 6 dias A amostra incluiu 25 homens e 5 mulheres com idade entre 290 90 anos que buscavam tratamento com ibogaína para desintoxicação por opioides Foram excluídos indivíduos que estivessem utilizando a ibogaína para outra finalidade que não fosse o tratamento do transtorno por uso de opioides com histórico de tratamento prévio com ibogaína que pareciam ter problemas pessoais de saúde social ou outros que os impedisse de cumprir plenamente os requisitos da pesquisa Como critério de inclusão os pacientes deveriam fornecer um método confiável de comunicação por meio do qual os pesquisadores pudessem contatálos durante o período de acompanhamento do estudo e informar o contato de pelo menos outra pessoa que fosse próxima para se comunicar com a equipe de pesquisa e fornecer informações sobre o uso de drogas pelo paciente No momento de inscrição no estudo as substâncias citadas como mais problemáticas pelos pacientes foram heroína n14 e opioides analgésicos prescritos n10 Os indivíduos eram usuários pesados e relativamente seletivos de opioides com média de 290 32 dias de uso nos últimos 30 dias Dezoito pacientes 60 não relataram uso de estimulantes e 18 60 não relataram uso de álcool nos 30 dias anteriores Apenas três indivíduos relataram cinco ou mais ocasiões de beber pelo menos cinco doses nos 30 dias anteriores Os indivíduos usavam regularmente pelo menos uma substância opioide por uma média de 52 30 anos consecutivos antes do tratamento A quantidade média de heroína utilizada pelos participantes da pesquisa era de 13 094 gdia sendo a maioria administrada por via intravenosa Antes da administração da ibogaína os indivíduos foram estabilizados com um opioide de ação curta na maioria das vezes oxicodona por dois a três dias em uma faixa de dose de 90 a 270 mg por dia dividido em três doses Os indivíduos em uso de opioides de ação prolongada foram instruídos a mudar para opioides de ação curta pelo menos duas semanas antes do tratamento Uma dose total média de 1540 920 mg de hidrocloreto de ibogaína 94 de pureza foi administrada a cada indivíduo Cinco pacientes receberam adicionalmente um extrato bruto da casca da raiz do T iboga dose média de 1610 1650 mg O extrato bruto tem um teor total estimado de alcalóides entre 15 e 50 sendo esperado que aproximadamente 25 a 50 seja ibogaína Nenhum opioide foi administrado após o início do tratamento com ibogaína e os indivíduos não receberam nenhum medicamento adicional O tratamento foi iniciado com uma dose teste de ibogaína de 3 mgkg normalmente administrada na manhã seguinte aos pacientes que se abstiveram de usar opioides durante a noite A dose de teste foi administrada quando os participantes começaram a exibir três ou mais sinais iniciais de abstinência como inquietação sudorese bocejo ou olhos lacrimejantes Na experiência dos prestadores de tratamento com ibogaína a dose de teste normalmente tem algum efeito de reduzir os sinais de abstinência sendo que eles veem a resposta à dose de teste como uma indicação do grau de dependência física dos opioides Dessa forma uma dose maior de ibogaína normalmente quatro vezes a dose de teste é administrada aproximadamente 2 a 12 horas após a dose de teste Às vezes a dose de inundação era seguida por uma dose adicional de ibogaína de 3 a 5 mgkg em um intervalo de 1 a 16 horas após a dose de inundação Na fase prétratamento foi realizada uma avaliação que incluiu histórico médico eletrocardiograma e testes de eletrólitos e função hepática O monitoramento durante todo o tratamento incluiu oximetria de pulso contínua eletrocardiograma e monitoramento da pressão arterial O acesso intravenoso foi mantido durante o tratamento com um profissional da saúde médico enfermeiro ou paramédico presente durante pelo menos as primeiras 24 horas do tratamento A entrevista inicial do prétratamento foi realizada após a chegada do participante à clínica um a três dias antes da administração da ibogaína Os indivíduos foram acompanhados em intervalos de 1 3 6 9 e 12 meses após o tratamento com ibogaína Um membro da equipe de pesquisa também buscou entrar em contato por telefone com uma pessoa capaz de corroborar identificada pelo participante do estudo para verificar de forma independente informações sobre o uso de drogas desde o momento da avaliação da linha de base durante até o período de acompanhamento de 12 meses Os indivíduos foram avaliados usando o Índice de Gravidade de Dependência ASI do inglês Addiction Severity Index O ASI é composto de sete medidas com itens de conteúdos distintos A pontuação final denominada de ASI Composite ASIC é uma soma dos valores dos itens ASI Os valores do item ASIC são normalizados em relação aos seus valores máximos possíveis ponderados igualmente e somados O total da soma do item dividido pelo número de itens produz a pontuação ASIC com um valor no intervalo de 0 a 10 Escores ASIC mais altos indicam maior gravidade do problema Os resultados da desintoxicação foram avaliados com a Escala Subjetiva de Retirada de Opioides SOWS do inglês Subjective Opioid Withdrawal Scale que consiste em 16 perguntas sobre os sintomas de abstinência que vai de zero até a escala de quatro pontos Na linha de base SOWS foi aplicada uma hora antes da dose de teste Os intervalos de tempo entre o teste a dose de inundação e as possíveis dosagens de reforço não foram uniformes entre os indivíduos porque variava de acordo com as necessidades observadas pelo profissional O SOWS de acompanhamento foi administrado quando o profissional viu o tratamento completo sem necessidade de doses adicionais com o sujeito não exibindo sinais de abstinência No estudo o SOWS diminuiu em média 187 pontos de 243 a 56 em indivíduos que usavam opioides exclusivamente e 87 pontos de 231 a 144 em indivíduos que abusavam adicionalmente de outras substâncias não opioides A redução média do SOWS após a administração de ibogaína foi de 17 pontos de 31 a 14 sem um efeito significativo relacionado ao uso de substâncias não opioides Testes de diferença nas pontuações ASIC em relação à linha de base em 3 6 9 e 12 meses de acompanhamento mostraram a pontuação ASIC significativamente reduzida indicando melhora em relação à linha de base do prétratamento ficando evidente em todos os momentos póstratamento para uso de drogas p 0001 em 1 3 6 9 e 12 meses famíliastatus social p 0001 aos 1 3 9 e 12 meses p 001 em 6 meses e status legal p 001 aos 1 3 e 12 meses p 005 aos 6 e 9 meses Testes de não inferioridade na pontuação ASIC em relação a 1 mês no intervalo subsequente de póstratamento de 3 a 12 meses em que os testes foram significativos para famíliastatus social p 001 aos 3 meses p 001 aos 6 e 9 meses e status legal p 001 aos 3 e 9 meses p 005 aos 6 e 12 meses indicando que a melhoria nessas medidas no intervalo de 1 mês após o tratamento foi mantida posteriormente As trajetórias individuais na pontuação do uso de drogas ao longo da duração do estudo parecem indicar um efeito de redução do uso de drogas em 1 mês que é sustentado por até 12 meses em um subgrupo de indivíduos com resultado favorável Para toda a amostra de indivíduos tomada em conjunto com os resultados dos testes emparelhados nas pontuações ASIC que comparam os pontos de tempo subsequentes com a linha de base do prétratamento os resultados de não inferioridade sugerem uma redução sustentada no uso de drogas em relação à linha de base do prétratamento nos 3 a 12 meses do intervalo pós tratamento que não atinge a equivalência ao efeito evidente em 1 mês Um subconjunto de 12 indivíduos teve resultados favoráveis definidos como retenção em nove ou 12 meses com reduções de 75 na pontuação do uso de drogas em relação à linha de base do prétratamento Esse subconjunto de 12 indivíduos com resultados favoráveis não diferiu significativamente dos demais n 18 em relação a qualquer uma das características demográficas Os dois grupos não diferiram quanto à substância que eles identificaram como mais problemática que foi a heroína Fishers Exact p 0457 ou analgésicos opioides prescritos Fishers Exact p 0622 ou se eles relataram o uso intravenoso como a via predominante de administração de heroína Fishers Exact p 0709 O subconjunto de 12 indivíduos com resultados favoráveis teve uma média de 20 16 episódios de tratamento anterior para transtorno pelo uso de opioides indicando que a ibogaína pode ter proporcionado benefícios distintos para indivíduos com histórico de tratamento previamente malsucedido Nove pacientes receberam um tratamento adicional durante os 12 meses após a desintoxicação de opioides com ibogaína com um total de 10 tratamentos sendo eles reabilitação residencial n 4 média de 23 11 meses intervalo de 05 a 31 meses manutenção de agonista de opioides n 3 média 23 22 meses intervalo de 10 a 48 meses ou um tratamento adicional com ibogaína n 3 Dois dos 12 pacientes do grupo de resultados favoráveis receberam tratamento adicional em comparação com sete dos 18 indivíduos restantes Fishers Exact p 0249 Não foram observados efeitos adversos durante o estudo principalmente eventos cardiovasculares significantes ou outros eventos médicos Limitações estudo com pequeno tamanho amostral Os desfechos foram avaliados por auto relato sem verificação laboratorial sendo a pontuação ASIC a principal medida do resultado do uso de substâncias 53 Série de casos Kenneth et al 1999 Kenneth e colaboradores 1999 apresentaram uma série de casos de um subgrupo de 41 pacientes tratados com ibogaína entre 1962 e 1993 que foram apresentados na Ibogaine Review Meeting realizada pelo MDDNIDA em Rockville Maryland em 8 de março de 1995 No entanto apenas 33 casos foram selecionados pelos autores de acordo com os seguintes critérios de inclusão 1 ser dependente de heroína com ou sem uso de outras substâncias para então ter indicação de ser tratado com ibogaína e 2 ter sido observado diretamente por um ou pelos coautores continuamente no local durante pelo menos 48 horas após o tratamento com ibogaína Foram excluídos 8 pacientes pois cinco não eram dependentes de opioides e a observação póstratamento estava ausente em três pacientes Realizouse entre 1962 e 1963 sete tratamentos com ibogaína nos EUA sendo que os 26 restantes aconteceram na Holanda entre 1989 e 1993 A amostra de 33 pacientes foi composta por 22 indivíduos do sexo masculino 67 e 11 do sexo feminino 33 com idade média entre 273 47 anos Dos 33 pacientes 32 eram caucasianos e 1 suriname A principal via de administração de heroína relatada por 26 pacientes foi a intravenosa quatro pacientes relataram administrar pela via intranasal e três relataram fumar a heroína A dose média de uso diário de heroína foi de 064 050 gdia Dentre os indivíduos que compunham a amostra oito 24 também buscavam tratamento para o uso concomitante de cocaína tendo uma média de uso diário de cocaína de 14 23 gramas Todo o tratamento foi realizado em um quarto ou apartamento de hotel em que os co autores observaram continuamente os pacientes por pelo menos 48 horas após a administração da ibogaína Ambos os coautores que avaliaram e registraram a presença ou ausência de sinais e sintomas de abstinência eram experientes e familiarizados com a síndrome clínica de abstinência de opioides Haviam também observadores no quarto para informarem imediatamente os sintomas de abstinência ou comportamento de busca por drogas no período em que os coautores estivessem dormindo Os indivíduos dessa série de casos receberam uma dose média de ibogaína de 193 69 mg kg variação de 6 a 29 mgkg Os pacientes foram instruídos a administrar o último alimento líquido heroína e outras substâncias na noite anterior ao tratamento e receberam a ibogaína aproximadamente 8 a 10 horas depois Os pacientes em uso de metadona tomaram a última dose de metadona 24 horas antes de receber a ibogaína Durante o tratamento os indivíduos foram instruídos a se deitarem em uma sala pouco iluminada e o mais silenciosa possível Vinte e cinco pacientes 76 não apresentaram sinais ou queixas subjetivas nas 24 e 48 horas e não procuraram obter ou tentar usar opioides por pelo menos 72 horas após a dose inicial de ibogaína Outros quatro pacientes 12 estavam sem evidência de abstinência mas mesmo assim optaram por retomar o uso de opioides Observouse que um paciente adicional apresentou sudorese às 24 horas mas não 48 horas após o tratamento e não procurou obter ou tentou usar opioides dentro de 72 horas após o tratamento Outro paciente apresentou calafrios que estavam presentes às 24 e 48 horas mas no entanto não procurou obter ou usar opioides por pelo menos 72 horas após o tratamento Esse paciente em particular usava um grama de heroína por via intravenosa diariamente e recebeu uma dose de ibogaína de 25 mgkg Quatro pacientes pareciam alcançar a resolução da retirada de opioides a julgar pela ausência de sinais e sintomas subjetivos às 24 e 48 horas no entanto retornaram imediatamente ao uso de opioides dentro de 72 horas Dois desses indivíduos homens de 26 e 20 anos reconheceram explicitamente um interesse contínuo em seguir um estilo de vida centrado em heroína apesar da aparente eliminação dos sinais e sintomas de sua retirada de opioides Esses dois indivíduos receberam doses de apenas 8 mg kg e cada um deles usava aproximadamente apenas 01 grama por dia de heroína Apesar da aparente resolução da síndrome de abstinência de opioides duas mulheres de 27 anos recaíram imediatamente ao uso continuado de heroína sendo que elas usavam aproximadamente 04 gramas e 075 gramas de heroína por dia e receberam 23 e 25 mgkg de ibogaína respectivamente O único paciente com sinais objetivos claros e queixas subjetivas de abstinência de opioides após o tratamento com ibogaína foi uma mulher de 27 anos que utilizou uma média de 04 gramas de heroína por dia por via intravenosa e recebeu 10 mgkg de ibogaína Esse caso é o único em que a ibogaína pareceu não proporcionar alívio significativo da síndrome de abstinência dos opioides pois esse paciente se queixou de náusea calafrios dores musculares sudorese com midríase Essa paciente saiu do ambiente de tratamento e usou heroína aproximadamente 8 horas após a administração de ibogaína Considerouse que a falha da ibogaína nesse caso específico era devida a uma dosagem inadequada ao nível de dependência de opioides do paciente Uma paciente de 24 anos tratada na Holanda em 1993 foi a óbito após 19 horas do tratamento Essa paciente tinha um histórico de uso intravenoso de heroína além de fumar 06 gramas por dia de heroína tendo recebido uma dose de ibogaína de 29 mgkg A paciente apresentou dor muscular 17 horas após a administração de ibogaína e cerca de uma hora depois ela sofreu uma parada respiratória O exame patológico forense não revelou uma conclusão definitiva sobre a provável causa da morte porém foi citado no laudo a falta de informações correlacionando as concentrações de ibogaína com possíveis efeitos tóxicos em humanos Apesar do contexto informal de tratamento os autores evidenciam que existe desvantagens metodológicas comparadas com um cenário de pesquisa clínica convencional No entanto as observações feitas nesse cenário parecem fornecer algum suporte para a eficácia da ibogaína no tratamento da retirada aguda de opioides Além disso os autores aventam que uma possível modificação molecular da ibogaína poderia resolver os efeitos psicoativos do fármaco Limitações Uma limitação do estudo é o possível viés de autosseleção em uma amostra de indivíduos que tenha sido suficientemente motivada para procurar tratamento com ibogaína na rede não convencional existente Além disso o tamanho da amostra era pequeno e os pacientes foram acompanhados por um curto período após o tratamento com a ibogaína Houve também ausência do escalonamento de doses para avaliar os dados farmacocinéticos e de segurança Mash et al 2000 Mash et al 2000 desenvolveram um estudo para avaliar os resultados preliminares de eficácia da ibogaína no tratamento da dependência por opioides e cocaína Os indivíduos incluídos no estudo foram autoreferenciados para desintoxicação hospitalar Todos os indivíduos foram considerados aptos e submetidos a tratamento após avaliação histórica e exame físico pelo médico Os participantes não tinham histórico de acidente vascular cerebral AVC epilepsia ou desordens psicóticas do eixo I Os resultados do eletrocardiograma e dos exames clínicos laboratoriais estavam dentro dos limites de normalidade Os indivíduos participaram de um estudo de 14 dias de internação para determinar a eficácia e a efetividade da ibogaína como um potencial tratamento medicamentoso para a dependência de drogas Os participantes foram designados para um dos três tratamentos de doses fixas de hidrocloreto de ibogaína 500 600 ou 800 mg em condições openlabel Na admissão os pacientes foram avaliados pelo Addiction Severity Index e receberam avaliação psiquiátrica estruturada antes e após o tratamento com a ibogaína SCID I and II Nos casos em que as respostas dos participantes foram consideradas questionáveis devido a sinais de intoxicação ou abstinência partes das entrevistas foram realizadas novamente conforme necessário Informações adicionais sobre o histórico de uso de drogas bem como condições médicas passadas e atuais foram reunidas e posteriormente crossreferenciadas para obter precisão por meio de um conjunto abrangente de avaliação psicológica Os participantes completaram uma série de instrumentos validados de autorrelato sobre humor e fissura em três diferentes momentos durante o estudo e um mês após a alta do programa de tratamento A classificação do nível atual de fissura por cocaína ou opioides foi avaliado pelo questionário Heroin HCQN29 and Cocaine CCQN45 Craving Questionnaires Os sintomas de depressão foram determinados pelo Beck Depression Inventory BDI Foram incluídos 27 dependentes de opioides e cocaína em busca de tratamento sendo 23 homens e quatro mulheres A idade média dos participantes era de 346 19 anos para o grupo de dependentes de opioides e 375 29 anos para os dependentes de cocaína O nível médio de escolaridade foi de 140 05 anos Todos os participantes atenderam aos critérios do DSMIV para a dependência de cocaína ou opioides e tiveram testes de urina positivos no momento de entrada no estudo A ibogaína foi bem tolerada tanto pelos dependentes de cocaína como pelos dependentes de opioides Os participantes relataram níveis clinicamente significativos de sintomas depressivos escore11 no momento de entrada no estudo préibogaína 1686 Os resultados demonstraram níveis inferiores de sintomas depressivos durante o tratamento hospitalar com ibogaína pós ibogaína 1043 alta 300 Os escores de depressão foram significativamente mais baixos em um mês após a alta do programa um mês de seguimento 229 em comparação com aqueles medidos no início do estudo p0005 Essa observação sugere um efeito duradouro da administração de dose única de ibogaína no humor e nos sintomas depressivos Os indivíduos dependentes de opioides relataram decréscimo significativo na fissura pela droga para todas as escalas do HCQN29 em 36 horas após o tratamento e os escores médios permaneceram significativamente diminuídos na alta desejo de usar préibogaína 407 pós ibogaína 191 alta 122 p0 0001 intenção de usar préibogaína 326 pósibogaína 157 alta 124 p00001 antecipação de resultados positivos préibogaína 471 pósibogaína 263 alta 182 00001 alívio de estados negativos préibogaína 488 pósibogaína 367 alta 285 00001 falta de controle préibogaína 418 pósibogaína 334 alta 281 00001 Os indivíduos dependentes de cocaína também relataram uma diminuição significativa da fissura por drogas no póstratamento e na alta hospitalar em três das cinco escalas de categoria do CCQN45 desejo de usar préibogaína145 pósibogaína 110 alta110 não significativo intenção de usar préibogaína160 pósibogaína 138 alta 129 não significativo antecipação de resultados positivos préibogaína 232 pós ibogaína 129 alta 138 p005 alívio de estados negativos préibogaína 310 pósibogaína 141 alta 186 00005 falta de controle préibogaína 400 pósibogaína 306 alta 319 0002 Semelhantemente aos resultados do HCQN29 as pontuações médias mais baixas para intenção de usar no início do estudo podem refletir as circunstâncias e a motivação dos pacientes internados para o tratamento Esses resultados demonstram uma atenuação imediata e duradoura do desejo enquanto o participante permaneceu em tratamento Em um mês após a alta do programa as respostas dos sujeitos indicaram que eles ainda experimentavam uma diminuição da fissura de cocaína e opioides Limitações estudo do tipo série de casos Os desfechos foram medidos por autorrelato Estudo com pequeno tamanho amostral sem grupo comparador e com curto período de acompanhamento Mash et al 2001 Mash et al 2001 relataram os resultados clínicos do tratamento de dependência por opioides com ibogaína em uma série de casos de 32 pacientes O estudo foi desenvolvido em uma clínica independente de 12 leitos no Caribe O programa de tratamento tinha um planejamento de duração de 12 a 14 dias com os seguintes objetivos i desintoxicação física segura dos opioides ii aconselhamento motivacional iii referenciamento para programas de cuidados posteriores e grupos de apoio comunitários programas de 12 etapas Os pacientes foram autoreferenciados para desintoxicação hospitalar Todos os pacientes atenderam aos critérios de entrada no estudo e foram submetidos ao tratamento após revisão por um médico do histórico e do exame físico Os pacientes não tinham histórico de AVC epilepsia ou desordens psicóticas de eixo I Os resultados do eletrocardiograma e dos testes laboratoriais estavam dentro do limite de normalidade Os participantes receberam dose fixa 800 mg 10 mgkg de hidrocloreto de ibogaína em condições openlabel Na admissão os participantes foram avaliados com o Addiction Severity Index e receberam avaliação psiquiátrica estruturada antes e após o tratamento com ibogaína SCID I e II Nos casos em que as respostas dos participantes foram consideradas questionáveis devido a sinais de intoxicação ou abstinência partes das entrevistas foram reconduzidas posteriormente Informações adicionais em relação ao histórico de uso de drogas e condições médicas passadas e atuais foram coletadas e crossreferenciadas para a acurácia através de uma avaliação psicossocial abrangente Dois médicos avaliaram a presençaausência de 13 sinais físicos tipicamente associados com a abstinência de opioides baseado em um período de 10 minutos de observação Foi utilizada a Objective Opiate Withdrawal Scale OOWS em três medidas durante o período de estada na clínica sob monitoramento médico 1 uma hora após a administração de ibogaína e 12 horas após a última dose de opioide 2 10 a 12 horas após a administração de ibogaína e 24 horas após a última dose de opioide 3 e 24 horas após a administração de ibogaína e 36 horas após a última dose de opioide A autoavaliação dos indivíduos em relação aos sintomas de abstinência foi realizada utilizando o OpiateSymptom Checklist OPSCL desenvolvido para o estudo Eles também completaram uma série de instrumentos validados de autorelato relacionados ao humor e à fissura pela droga em três diferentes pontos durante o estudo dentro de sete a 10 dias após a última dose de opioide Os indivíduos foram solicitados a fornecer uma avaliação do seu nível atual de fissura por opioides utilizando o Heroin Craving Questionnaire HCQN29 O autorelato de sintomas de depressão foi avaliado com o Beck Depression Inventory BDI A maioria dos participantes era do sexo masculino 69 branca 82 com idade média de 336 anos e duração média de dependência de 111 anos Todos os participantes atenderam aos critérios diagnósticos do DSMIV para dependência de opioides e tiveram testes positivos na triagem de urina na entrada do estudo Todos os indivíduos identificaram os opioides como uma das razões primárias para procurar o tratamento com a ibogaína e demonstraram dependência ativa pela avaliação clínica observação objetiva e resultados de urina positivos A avaliação dos indivíduos pelos médicos demonstrou que a administração da ibogaína trouxe uma desintoxicação rápida da heroína e da metadona Os escores do OOWS obtidos 10 a 12 horas após a administração de ibogaína foi significativamente mais baixo do que a avaliação obtida uma hora anteriormente à administração da ibogaína p005 Em 24 horas após a administração da ibogaína o escore de OOWS foi significativamente mais baixo do que a avaliação préibogaína p005 Essas avaliações demonstraram os efeitos da ibogaína na abstinência de opioides Sinais objetivos de abstinência de opioides foram raramente observados e nenhum foi exacerbado nos tempos posteriores Os resultados sugerem que a ibogaína forneceu um tratamento seguro e efetivo para a abstinência de heroína e metadona A autoavaliação dos sintomas de abstinência logo após 72 horas a recuperação do tratamento de ibogaína foi significativamente reduzida em relação à avaliação préibogaína e foi comparável ao nível de desconforto relatado na alta do programa aproximadamente uma semana após Todos os pacientes foram bemsucedidos durante o processo de desintoxicação e muitos foram capazes de manter abstinência em relação aos opioides ilícitos e à metadona durante os meses seguintes Limitações estudo do tipo série de casos com pequeno tamanho amostral sem grupo comparador e curto período de acompanhamento Não ficou claro se os resultados de segurança apresentados se referiam aos pacientes incluídos ou aos resultados de estudos anteriores portanto eles não foram apresentados Nohler et al 2017 Nohler et al 2017 realizaram um estudo com o objetivo de examinar os efeitos longitudinais do tratamento com ibogaína legalizada para o tratamento da dependência de opioides por um período de 12 meses Tratase de estudo observacional que mediu a gravidade da dependência como desfecho primário em 14 participantes 50 femininos ao longo de 12 meses após o tratamento usando o índice Addiction Severity IndexLite ASILite seguindo um único tratamento com ibogaína realizado em uma dentre duas diferentes clínicas de dois diferentes fornecedores Os desfechos secundários de sintomas depressivos foram avaliados pelo Beck Depression InventoryII BDIII A escala subjetiva Subjective Opioid Withdrawal Scale SOWS foi aplicada antes e imediatamente após o tratamento com ibogaína para medir os sintomas de abstinência de opioide A ibogaína foi prescrita de acordo com a autorização regulatória na Nova Zelândia Os participantes que procuraram o tratamento voluntariamente foram recrutados por dois fornecedores Fornecedor 1 e Fornecedor 2 oferecendo tratamentos privados com ibogaína O Fornecedor 1 ofereceu tratamento com ibogaína em uma clínica localizada no norte da Nova Zelândia por um médico qualificado O Fornecedor 2 foi um conselheiro que ofereceu tratamento com ibogaína em um ambiente privado com um médico colaborador para cada paciente e um psiquiatra da comunidade Ambos forneceram um período de supervisão após o tratamento que se estendeu tipicamente até três dias durante o qual foi monitorada a alimentação o exercício e o sono Pacientes do Fornecedor 1 continuaram com acompanhamento por períodos de mais de uma semana após o tratamento Já pacientes do Fornecedor 2 usualmente não eram mais acompanhados em quatro dias após o tratamento Apesar do maior volume de tratamento do Fornecedor 1 eles contribuíram com apenas um participante devido ao engajamento limitado com esse estudo O Fornecedor 2 contribuiu com 13 de 14 pacientes do estudo Os critérios de inclusão foram procurar tratamento de forma voluntária sem coerção idade maior do que 18 anos capacidade de comunicar em inglês prover informação para um afiliado contactado pelo estudo para fornecer dados compromisso de contato regular por doze meses após o tratamento via telefone ou Skype Critérios de exclusão foram outra razão para procurar o tratamento com ibogaína que não fosse a dependência de opioide ter recebido tratamento com ibogaína em uma ocasião prévia apresentar alguma dificuldade pessoal situacional de saúde social ou outra que atrapalharia adesão completa aos requerimentos do estudo aqueles incapazes de fornecer consentimento informado Os participantes receberam doses de ibogaína com cápsulas de 200 mg Inicialmente ambos os fornecedores importavam a ibogaína de um fabricante europeu com 985 de pureza por um importador registrado da Nova Zelândia Subsequentemente o Fornecedor 2 iniciou o uso do Remogen um produto canadense avaliado como com 995 de pureza Dos 14 participantes 429 receberam o Remogen Participantes ingeriram a última dose de opioide entre 12 e 33 horas média 202 desvio padrão 96 antes do tratamento da ibogaína Todos fizeram jejum antes da dose Os participantes receberam entre 2555 mgkg média 314 desvio padrão 76 de ibogaína com uso concomitante de benzodiazepínicos e sedativos em muitos casos Os tratamentos começaram no início da tarde e envolveram múltiplas doses de 2496 horas média de 57 horas A dose inicial foi selecionada baseandose nas características dos pacientes saúde física e mental idade aptidão física e uso de drogas e a experiência do fornecedor A dose foi ajustada baseado na resposta do paciente e na avaliação do fornecedor através da observação e dos questionários SOWS mudanças na propriopercepção interocepção humor Uma dose teste de 200 mg administrada quando o paciente estava suficientemente em abstinência foi seguida de uma dose maior entre 14 horas 400600 mg seguida mais rapidamente por doses menores por exemplo 200 mg em intervalos de 20 minutos até que o fornecedor determinasse que o nível apropriado da dose tivesse sido atingido Os dados foram coletados a partir de 14 entrevistas que incluíram a linha de base antes do tratamento entrevista 1 entrevista imediatamente após o tratamento entrevista 2 e 12 meses de entrevistas 314 correspondendo aos meses de 112 após o tratamento As entrevistas foram conduzidas pessoalmente na linha de base e imediatamente após o tratamento por pesquisador treinado em administrar o ASILite e o BDIII As demais entrevistas foram conduzidas de forma pessoal para 286 dos participantes com as avaliações restantes sendo realizadas por Skype ou por telefone Dois participantes preferiram completar as respostas por cartas A medida de desfecho primário foi o ASILite administrado na linha de base e nos meses 1 3 6 9 e 12 após o tratamento O instrumento adota uma entrevista clínica de 40 minutos que indica a gravidade dos problemas em sete áreas comuns da vida diária estado médico emprego uso de álcool uso de outra droga estado legal relações familiares e sociais e estado psiquiátrico Os sintomas e problemas foram medidos nos 30 dias precedentes com maiores escores representando uma maior gravidade O BDIII foi administrado para avaliar a gravidade dos sintomas depressivos na linha de base imediatamente após o tratamento e em intervalos de 3 meses geralmente correspondendo à administração do ASI O SOWS foi administrado mais próximo possível do pré e pós tratamento pelo investigador para determinar a experiência de abstinência do participante na linha de base e até 72 horas após a dose inicial para avaliar a resposta do indivíduo ao tratamento Verificação biológica do uso da droga envolveu duas triagens de urina durante o período de seguimento com uma terceira triagem na última entrevista entrevista 14 A idade dos pacientes variou de 28 a 47 anos média de 38 desvio padrão de 48 50 eram mulheres e todas foram identificadas como caucasianos Participantes tinham sintomas depressivos moderados na linha de base média 221 desvio padrão 108 Eles tinham recebido uma média de 48 tratamentos para dependência de drogas variação de 020 com 58 sendo de desintoxicação No momento do tratamento 71 n 10 estavam recebendo metadona de manutenção Dados do ASI Lite da linha de base mostram que nos 30 dias que antecederam ao tratamento os pacientes tinham usado opioides por aproximadamente 288 dias Metadona foi relatada como a droga primária da dependência n10 seguida por codeína n3 e sementes de papoula n1 Seis pacientes relataram que também usaram outros opioides nos 30 dias precedentes ao estudo sendo eles morfina n3 codeína n2 e buprenorfina n1 Durante o tratamento 10 participantes dentre os 13 do Fornecedor 2 receberam ondansetrona diazepam e zopiclone O único paciente do Fornecedor 1 também recebeu ondasetrona e zoplicone Um paciente do Fornecedor 1 morreu durante o tratamento antes que ele fosse formalmente inscrito no estudo As investigações responsabilizaram o Fornecedor 1 pela morte mas não forneceram explicação médica para a causa As avaliações SOWS mostraram uma significativa redução de sintomas de abstinência a partir da linha de base até as 24 horas após a administração p0015 Das sete subescalas do ASILite apenas o componente droga mostrou uma diminuição significativa ao longo do tempo p0002 Houve uma diminuição de 80 no escore de 032 na linha de base até 0006 nos 12 meses p0004 Os escores do BDIII diminuíram significativamente ao longo do tempo p 0001 com uma redução significativa vista no 1º mês após o tratamento média 221 v 93 e continuou até o final dos doze meses média 44 indicando uma diminuição progressiva nos sintomas de depressão Reduções do uso de outras drogas e de álcool foram relatadas por 21 dos participantes n14 aos três e seis meses Dentre os 11 participantes acompanhados nos 12 meses restantes 55 relataram ter reduzido o uso de álcool Pacientes com dados parciais n 4 também mostraram reduções nos escores do uso de droga ASILite e nos problemas sociais e familiares Um paciente inscrito no estudo morreu durante o tratamento Os sintomas de abstinência ao opioide foram reduzidos com um único tratamento com ibogaína e atingiu a cessação do uso de opioides ou o uso reduzido sustentado em indivíduos acompanhados por 12 meses Limitações tratase de uma série de casos com amostra pequena n14 Ocorreram ainda algumas perdas ao longo do tempo de seguimento 12 meses Houve variabilidade entre a forma de tratamento e acompanhamento dos indivíduos Os dados que permitiram analisar os resultados foram baseados principalmente em sintomas e avaliações subjetivas Mash et al 2018 Mash et al 2018 conduziram um estudo aberto para avaliar a eficácia e a efetividade da ibogaína no tratamento de pacientes em busca de desintoxicação por opioides e cocaína Os indivíduos participaram de um estudo hospitalar de 12 dias para determinar a segurança e a eficácia das ibogaína no tratamento farmacológico para o manejo dos sintomas de abstinência O estudo foi realizado em uma instalação independente de 12 leitos no Caribe O programa de tratamento tinha uma duração planejada de 12 dias e estabeleceu os seguintes objetivos i desintoxicação física segura de opioides ou cocaína ii aconselhamento motivacional iii referenciamento para programas de cuidados posteriores e grupos de apoio programas de 12 etapas Os indivíduos foram autoreferidos para desintoxicação hospitalar Todos os participantes foram avaliados por um médico em relação à história e exame físico resultados clínicos laboratoriais e eletrocardiogramas para a inclusão no estudo Os resultados do eletrocardiograma e dos exames laboratoriais estavam dentro dos limites de normalidade no momento de entrada no estudo Os critérios de exclusão incluíam história de AVC epilepsia e desordens psiquiátricas de eixo I patologia cardiovascular e hepática e HIVAIDS Foi administrado hidrocloreto de ibogaína por via oral concentração de 8 a 12 mgkg em cápsulas de gel em condições openlabel No momento de entrada no estudo os pacientes dependentes de opioides foram trocados para sulfato de morfina solução oral de morfina de 10 mg5 ml para o controle da retirada do opioide anterior à desintoxicação com ibogaína As avaliações de segurança incluíram exames físicos avaliações pelos médicos dos eventos adversos EA testes laboratoriais de segurança sinais vitais avaliação do ECG de uma a 24 h Na admissão os pacientes foram avaliados com o Addiction Severity Index e participaram do Structured Clinical Interview for DSMIV Axis I Disorders SCID I Nos casos em que as respostas do participante foram consideradas questionáveis devido a sinais de intoxicação ou abstinência partes de todas as entrevistas foram posteriormente reconduzidas conforme necessário Uma avaliação psicossocial abrangente foi usada para obter informações adicionais sobre o histórico de uso de drogas e condições médicas passadas e atuais foram posteriormente cruzadas para garantir precisão Os médicos avaliaram os sinais e sintomas de retirada de opioides no dia do tratamento antes e depois da administração da ibogaína OOWS intervalo de 0 a 13 Os participantes completaram uma série de instrumentos validados de autorelato para avaliar a fissura pela droga e o humor em diferentes momentos durante o estudo e se disponível um mês após a alta A classificação do nível atual de fissura por cocaína ou opioides usando o Heroin HCQ 29 and Cocaine CCQ45 Craving Questionnaires Os sintomas de depressão foram avaliados usando o Beck Depression Inventory version II BDIII Profile of Moods POMS 2ª edição e Symptoms Checklist90 scales SCL90 Um terapeuta licenciado forneceu suporte psicológico durante e após a administração de ibogaína Foram incluídos 191 pacientes sendo 144 homens e 47 mulheres Todos os pacientes atenderam aos critérios do DSMIV para dependência de cocaína ou opioides e demonstraram uso ativo com resultados positivos para os testes de urina no momento de entrada no estudo Dentre os participantes incluídos a idade média dos dependentes de opioides foi de 358 土 99 anos Os indivíduos tiveram pelo menos 55 土 72 internações para tratamentos prévios por dependência de opioides e 192 土 130 dias de uso no mês anterior ao tratamento O uso ao longo da vida foi de 112 土 86 anos A maioria dos participantes era caucasiano 951 e do sexo masculino 67 Houve uma alta taxa de transtornos depressivos com 529 atendendo aos critérios para transtorno depressivo maior ou depressão SOE A idade média dos dependentes de cocaína foi de 361 土 91 anos e o tempo de uso ao longo da vida foi de 131 土 64 anos Um total de 787 era caucasiano e 85 era do sexo masculino O número de tratamentos anteriores para abuso de drogas foi de 51 土 31 confirmando uma alta taxa de recaída nos usuários de cocaína procurando tratamento com ibogaína A taxa de transtornos depressivos foi de 404 um pouco menor do que para os indivíduos atendendo ao critério para os dependentes de opioides Em contraste foi observada uma taxa mais elevada de comorbidades para transtorno afetivo bipolar 236 em comparação com os dependentes de opioides A prevalência de transtorno de déficit de atenção 225 também foi mais alta em comparação com os dependentes de cocaína 59 A ibogaína foi bem tolerada sendo náusea vômito e marcha atáxica os efeitos adversos mais comuns observados logo após a administração do medicamento Não foram observadas alterações no exame físico ou nos testes laboratoriais de segurança em todas as faixas de doses administradas A maioria dos participantes relataram alterações perceptivas durante a fase de absorção da ibogaína que desapareceram geralmente dentro de 46 h após a administração Cefaléia também foi uma queixa comum relatada pósdose em 7 dos indivíduos toda as queixas exceto uma de cefaléia pós ibogaína foram relatadas por dependentes de opioides Não ocorreram efeitos adversos graves Ocorreu hipotensão ortostática em 5 dos pacientes e aproximadamente 2 deles foram considerados de gravidade moderada Foram observados vários casos de hipotensão ortostática e de bradicardia logo após a administração de ibogaína em indivíduos dependentes de cocaína Esse efeito não foi observado nos usuários de opioides Depleção de volume aguda ou subaguda que foi uma consequência provável do abuso de cocaína foi avaliada pelo cardiologista como sendo provavelmente a desencadeadora da hipotensão ortostática uma vez que a administração de fluidos intravenosos rapidamente normalizou a bradicardia sintomática e a hipotensão Diante dessa observação foi realizada rotineiramente a administração de fluidos intravenosos 1 h antes da administração da ibogaína para todos pacientes a fim de garantir a segurança independentemente do tipo de transtorno de dependência por droga Não houve efeitos adversos oculares ou visuais nos exames médicos pósdose nenhum dos pacientes reclamou de secura ocular pronunciada dor vermelhidão ou desconforto ocular Os resultados dos testes clínicos laboratoriais estavam dentro do limite de normalidade para a contagem de células sanguíneas brancas níveis de neutrófilos níveis de sódio e potássio A função hepática ALT AST ALP e GGT estava inalterada em relação à linha de base após a administração de ibogaína Os sintomas de abstinência de opioides foram registrados antes da administração da ibogaína aproximadamente 12 h após a última dose de morfina oral Os escores na escala OOWS variaram entre três e 13 Os menores escores prédose foram observados em indivíduos que estavam interrompendo o uso de metadona o que provavelmente responde ao menor número de sinais e sintomas agudos de abstinência observados em alguns dependentes de opioides que substituíram a metadona por morfina oral Os sinais e sintomas de abstinência pósdose avaliados pelo médico foram marcadamente reduzidos em comparação com a linha de base sendo que os escores variaram de zero a dois pontos Os sinais objetivos da retirada de opioides foram leves e nenhum foi exacerbado posteriormente Os indivíduos dependentes de opioides relataram diminuição significativa da fissura por drogas nos cinco domínios do questionário HCQ29 no póstratamento e nas medidas de um mês de acompanhamento em relação à linha de base 1 emocionalidade humor rebaixado préibogaína 351 022 alta 202 014 um mês 169 019 p00001 2 objetivo fissura ou intenção de usar drogas no momento préibogaína 410 023 alta 221 015 um mês 204 022 p00001 3 compulsão falta de confiança na capacidade de parar de usar drogas préibogaína 323 019 alta 204 013 um mês 164 014 p00001 4 expectativa benefícios positivos esperados do uso de drogas préibogaína 451 020 alta 374 019 um mês 290 029 p00001 préibogaína n75 alta n74 e um mês n37 O questionário CCQ29 demonstrou que a ibogaína foi efetiva em bloquear a fissura por drogas nos dependentes por cocaína 1 emocionalidade estado de humor rebaixado préibogaína 185 013 alta 109 003 um mês 119 005 p00001 2 objetivo fissura ou intenção de usar drogas agora préibogaína 260 014 alta 154 020 um mês 157 009 p00001 3 compulsão falta de confiança na capacidade de parar de usar drogas préibogaína 427 016 alta 295 013 um mês 315 020 p00001 4expectativa benefícios positivos esperados do uso de drogas pré ibogaína 251 014 alta 193 011 um mês 176 020 p00003 préibogaína n81 alta n79 um mês 32 Resultados similares foram obtidos utilizando a escala Minnesota Cocaine Craving Scale MCCS 1 intensidade da fissura préibogaína 551 038 n 83 alta 147 014 n74 um mês 196 023 n25 p00001 2 frequência da fissura préibogaína 228 019 n83 alta 029 010 n75 um mês 052 051 n25 p00001 3 duração da fissura préibogaína 251 024 n81 alta 136 014 n73 um mês 121 012 n24 p00001 Foi observada redução significativa na intensidade das medidas autorelatadas de fissura por cocaína na alta do programa A gravidade da depressão foi determinada antes e após a ibogaína com o BDI e comparado com os escores autorelatados nas escalas POMS e SCL90R quando disponíveis As médias de escores totais de BDI foram significativamente reduzidas após um mês de acompanhamento em relação à linha de base e à alta para os dependentes de opioides préibogaína 165 38 n88 alta 89 21 n82 um mês 45 19 n32 p00001 O uso de ibogaína foi associado com uma rápida melhora dos escores de humor para os dependentes de opióide nas três escalas avaliadas POMS pré ibogaína 221 147 n 85 alta 108 112 n 87 um mês 58 73 n 30 p001 SCL90R préibogaína 17 09 n 85 alta 08 07 n 86 um mês 04 06 n 28 p0001 Os escores de humor foram significativamente melhorados após a administração de ibogaína no grupo de dependentes de cocaína em todos os pontos BDI préibogaína 143 39 n82 alta 42 10 n76 um mês 45 15 n35 p00001 POMS préibogaína 194 154 n81 alta 71 67 n76 um mês 58 52 n35 p00001 SCL90R préibogaína 12 09 n81 alta 05 06 n81 um mês 03 03 n32 p00001 Comparado aos sujeitos dependentes de opioides os escores médios totais de BDI mostraram um declínio mais rápido e melhora nos sintomas de depressão autorreferidos na alta Os indivíduos do grupo da cocaína tiveram uma pontuação mais baixa nas três avaliações da alta e nas avaliações de acompanhamento de um mês De acordo com os autorelatos em relação ao tratamento as doses de ibogaína 1012 mgkg produziram alterações e alucinações visuais começando aproximadamente 3045 min após a ingestão Alterações da sensopercepção incluíram relatos de imagens visuais alterações no curso e no conteúdo do pensamento hipersensibilidade auditiva A maioria dos indivíduos relataram experiências de recordação de sonhos vívidos com duração entre 4 e 8 h após as quais houve uma mudança abrupta na sensopercepção para um período mais tranquilo de introspecção profunda Limitações estudo do tipo série e casos com pequeno tamanho amostral sem grupo comparador e com curto período de acompanhamento 6 AVALIAÇÃO DA QUALIDADE METODOLÓGICA DOS ESTUDOS 61 Ensaio clínico A avaliação da qualidade metodológica eou do risco de viés do ensaio clínico fase I foi realizada utilizandose a ferramenta Risk of Bias RoB Table da Cochrane Essa ferramenta avalia a qualidade metodológica dos ensaios clínicos de acordo com sete domínios geração da sequência aleatória ocultação da alocação cegamento de participantes e profissionais cegamento de avaliadores de desfecho desfechos incompletos relato de desfecho seletivo e outras fontes de vieses HIGGINS 2011 Os gráficos de risco de viés foram gerados utilizando o software Review Manager 5 REVMAN 51 da Cochrane Figuras 2 e 3 Figura 2 Gráfico de risco de viés revisão do julgamento dos autores sobre cada item de risco de viés apresentado como porcentagem no estudo incluído Figura 3 Gráfico de resumo do risco de viés revisão do julgamento dos autores para cada tipo de risco de viés analisado no estudo Os dados quanto ao sigilo da alocação não foram especificados de forma clara não foi descrito como os recipientes ou os envelopes dos medicamentos estavam numerados selados ou se eram opacos Dessa forma não foram descritas informações suficientes para avaliar o viés do sigilo da alocação Porém para gerar a sequência de alocação dos pacientes nos grupos placebo ou intervenção foi utilizado um gerador de números aleatórios no computador Foi realizado cegamento dos participantes e dos cuidadores sendo considerado improvável que ele tenha sido quebrado Os parâmetros relacionados aos efeitos adversos e os resultados do ECG parecem não ter sido suscetíveis à influência dos avaliadores Não houve dados perdidos sendo que os 27 participantes que entraram no estudo foram incluídos na análise dos resultados o que torna o risco do viés baixo No entanto cada participante apresentou um tempo individual para reiniciar a terapia de substituição do opioide e finalizarem a participação no estudo Porém esse fato não afetou os resultados principais Todos os desfechos préespecificados foram relatados e não houve omissão aparente de desfechos Não havia informação suficiente para avaliar a presença de outros vieses Como limitação da generalização dos resultados aspectos do desenho do estudo tornaram o tempo para reintrodução da terapia de substituição do opioide confuso mas a avaliação da eficácia não era um objetivo primário do estudo O tamanho amostral foi pequeno e o tempo de seguimento 72 horas após administração da droga foi demasiado curto para se avaliar com precisão a segurança e a eficácia da noribogaína Portanto o estudo permitiu avaliar a tolerabilidade e a segurança imediatas em um pequeno tamanho amostral além da farmacocinética e farmacodinâmica e a extrapolação desses dados de segurança para a população geral deve ser feita com cautela 62 Estudos de coorte Para a avaliação da qualidade dos estudos de coorte foi utilizada a escala NewcastleOttawa Essa ferramenta utiliza um sistema estelar para avaliar três perspectivas amplas a seleção dos grupos de estudo a comparabilidade dos grupos e a averiguação da exposição ou desfecho de interesse para estudos As categorias seleção e desfechos podem receber no máximo uma estrela para cada subitem numerado enquanto a categoria comparabilidade pode receber no máximo duas estrelas A pontuação total máxima é de nove estrelas e escores acima de seis estrelas são indicativos de alta qualidade metodológica WELLS 1999 A avaliação da qualidade metodológica segundo a escala de NewcastleOttawa dos estudos de coorte incluídos no PTC está sintetizada no Quadro 5 Quadro 5 Parâmetros para avaliação da qualidade dos estudos observacionais do tipo coorte incluídos segundo Newcastle Ottawa Parâmetros Schenberg et al 2014 Davis et al 2016 Thomas e Kenneth 2017 Alan et al 2018 Seleção 1 Representatividade do grupo exposto na coorte 2 Representatividade do grupo não exposto na coorte 3 Determinação da exposição ou intervenção 4 Demonstração de que o desfecho não estava presente no início do estudo Comparabilida de 5 Estudo controlado Desfecho 6 Avaliação do desfecho 7 Tempo de acompanhamento 8 Adequação do acompanhamento Total 1 0 2 0 Um estudo pode receber no máximo uma estrela para as subcategorias de seleção e desfecho 1 ao 4 e 6 ao 8 e no máximo duas estrelas para a subcategoria de comparabilidade item 5 Schenberg et al 2014 realizaram um estudo retrospectivo que incluiu pacientes tratados com ibogaína selecionados de uma única clínica privada de Curitiba O estudo possuía pequeno tamanho amostral e não tinha um grupo comparador Os desfechos de efetividade foram avaliados por autorrelato por meio de uma entrevista não estruturada realizada por telefone Portanto o estudo foi pontuado apenas para o item4 da escala e foi considerado de qualidade criticamente baixa Davis et al 2016 realizaram um estudo retrospectivo com pacientes de uma clínica do México O contato com os participantes foi realizado por email em 2015 mas apenas 88 de 285 foram incluídos Não houve grupo comparador o estudo foi aberto cerca de 20 dos dados foram perdidos ao longo do acompanhamento e houve variação do tratamento entre os participantes o que compromete a validade interna e externa do estudo O estudo não foi pontuado e foi considerado de qualidade criticamente baixa Thomas e Kenneth 2017 realizaram uma coorte prospectiva com 30 pacientes de duas clínicas do México O estudo não possuía grupo comparador Nove pacientes realizaram um tratamento adicional de desintoxicação durante os 12 meses de seguimento O estudo foi pontuado no item7 devido ao fato de o tempo de acompanhamento ter sido de um ano considerado suficiente para avaliação dos desfechos e no item8 pelo fato de todos os 30 pacientes terem sido acompanhados durante os doze meses O estudo foi considerado de qualidade criticamente baixa Alan et al 2018 realizaram um estudo retrospectivo com pacientes tratados em uma única clínica do México que estavam dispostos a responder anonimamente um questionário online Dentre os 285 pacientes contatados apenas 73 preencheram o questionário final O estudo não possuía grupo comparador Os efeitos subjetivos da efetividade da ibogaína foram avaliados por um modelo de questionário online O estudo foi considerado de qualidade criticamente baixa 63 Séries de casos Não foi possível avaliar a qualidade metodológica das séries de casos devido à ausência de instrumentos validados para esse fim Entretanto esse tipo de estudo é considerado como nível muito baixo de evidência pelo sistema GRADE MINISTÉRIO DA SAÚDE 2014 7 MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO Existem dois estudos em andamento registrados no clinicaltrialsgov sobre o tratamento de dependência química com Ibogaína Preliminary Efficacy and Safety of Ibogaine in the Treatment of Methadone Detoxification NCT04003948 Ensaio clínico fase II que será realizado em colaboração com o Hospital Sant Joan em Reus Espanha no qual 20 pacientes dependentes de metadona serão recrutados com o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança da Ibogaína no tratamento da dependência de metadona Haverá cegamento para os pacientes investigadores profissional de saúde e analista dos resultados Os pacientes serão randomizados em dois grupos um recebendo seis doses de 100 mg de ibogaína e o outro recebendo doses ascendentes de ibogaína 100200300400500600 As doses de metadona serão reduzidas progressivamente O estudo estava programado para iniciar em outubro de 2019 e terminar em dezembro de 2020 Ibogaine in the Treatment of Alcoholism a Randomized Doubleblind Placebo controlled Escalatingdose Phase 2 Trial NCT03380728 Ensaio clínico fase II com o objetivo de avaliar a segurança a tolerabilidade e a eficácia de doses escalonadas de ibogaína em 12 pacientes alcoólatras Cada paciente será hospitalizado por 20 dias e receberá três doses escalonados de ibogaína Os primeiros três pacientes receberão doses orais de 20 a 400 mg de ibogaína em um desenho aberto openlabel Se as três maiores doses 240 320 e 400 mg forem bem toleradas os próximos nove voluntários receberão essas doses ou o placebo de forma randomizada Os voluntários serão avaliados nos dias 7 14 e 21 e 1 3 6 e 12 meses após a alta hospitalar para monitorar o consumo de álcool e outras drogas O estudo será realizado no Brasil e será cego para os participantes os responsáveis pelo cuidado com o paciente o investigador e o analista dos resultados A data estimada para início do estudo é janeiro de 2020 e para término dezembro de 2022 Além disso estão sendo conduzidos estudos préclínicos com animais com o objetivo de avaliar o uso da 18metoxicoronaridina metabólito da noribogaína como uma alternativa com menos efeitos adversos para o tratamento de transtornos por uso de drogas 8 AVALIAÇÃO POR OUTRAS AGÊNCIAS DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIA EM SAÚDE Não foram localizadas em outubro de 2019 avaliações do uso da ibogaína para o tratamento de transtornos por uso de substâncias nas agências Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS CONITEC Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health CADTHCanadá Scottish Medicines Consortium SMCEscócia National Institute for Health and Care Excellence NICEReino Unido Agencias y Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias AUnETSEspanha Pharmaceutical Benefits Advisory Committee PBACAustrália e New Zealand Health Technology Assessment NZHTA 9 CONSIDERAÇÕES FINAIS As evidências disponíveis na literatura acerca da eficácia efetividade e segurança da ibogaína para o tratamento de transtornos por uso de heroína cocaína e crack são incipientes Os estudos atualmente disponíveis são um ensaio clínico fase 1B que objetivou avaliar apenas a segurança e não a eficácia estudos observacionais longitudinais que mais se assemelham a séries de casos e de qualidade metodológica criticamente baixa além de séries de casos Os estudos possuem pequeno tamanho amostral e curto período de acompanhamento Todos exceto o ensaio clínico são estudos abertos não aleatorizados sem grupo comparador A evidência aponta para algum benefício clínico da ibogaína na redução dos sintomas de abstinência estimados principalmente por escalas validadas de avaliação da gravidade da dependência da fissura e de alterações do humor Entretanto diante do curto período de acompanhamento da maioria dos estudos não foi possível determinar o benefício da substância quanto à ocorrência de recaídas após a desintoxicação Em relação à segurança exceto o ensaio clínico que também apresentou curto período de acompanhamento e pequeno tamanho amostral os estudos não forneceram uma descrição satisfatória sobre a ocorrência de efeitos adversos As reações mais comuns foram náusea vômito ataxia bradicardia e alterações visuais Houve uma relação direta da concentração da ibogaína com o aumento do intervalo QT no eletrocardiograma que consistiu em um dos efeitos adversos mais significativos clinicamente Efeitos adversos graves foram relativamente raros É necessário considerar que os transtornos por uso de heroína cocaína e crack são de difícil manejo O uso abusivo e a dependência estão associados à tolerância situação que faz com que sejam utilizadas doses cada vez mais elevadas da droga para a obtenção dos mesmos efeitos e a sintomas graves de abstinência com ocorrência de sintomas depressivos intensos e de ideação suicida Além disso é comum que os indivíduos estejam envolvidos em situações de violência desemprego e isolamento social Diante do exposto existe uma evidência fraca a muito fraca a favor da utilização da ibogaína no tratamento de transtornos por uso de heroína cocaína e crack Estudos adicionais devem ser realizados para se determinar a eficácia a efetividade e a segurança da ibogaína inclusive comparada a outros tratamentos farmacológicos e psicoterápicos existentes Possivelmente o tratamento com ibogaína pode se apresentar como uma abordagem terapêutica alternativa para os casos de usuários que são refratários aos tratamentos convencionais já estabelecidos REFERÊNCIAS ALPER K R et al Treatment of acute opioid withdrawal with ibogaine The American journal on addictions v 8 n 3 p 234242 1999 Alper KR Chapter 1 Ibogaine A review The Alkaloids 2001 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