Farmacocinética e Farmacodinâmica-Distribuição de Fármacos

DISCIPLINA BMF310 Farmacocinética e Farmacodinâmica Fundamental N T 20241 CarlosAlberto Manssour Fraga Professor Titular Programa de Graduação em Farmacologia Instituto de Ciências Biomédicas Universidade Federal do Rio de Janeiro Fase Farmacocinética Distribuição Distribuição de Fármacos É a passagem de um xenobiótico da circulação para os tecidos e o seu local de ação farmacológica A extenção da distribuição de um fármaco depende da sua lipossolubilidade ionização no pH fisiológico dependente do pKa extensão de ligação as proteínas plasmáticas e proteínas tissulares e difererenças no fluxo sanguíneo local doenças como insuficiência cardíacauremiacirrose Movimento do fármaco existirá até que a equilibração seja atingida entre a concentração plasmática e a concentração tissular do fármaco nãoligado Compartimentos Fluidos do Corpo Humano 1 Plasma 5 da massa corporal 2 Fluido intestinal 16 3 Fluido intracellular 35 4 Fluido transcelular 2 5 Gorduras 20 A quantidade total de água fluidos do corpo como percentagem da massa corpórea varia entre 50 a 70 sendo um pouco menor em mulheres do que em homens Os fluidos corporais são distribuídas nos seguintes compartimentos principais Modelo Farmacocinético Bicompartimentado É aceito que o corpo se comporta como um único compartimento homogêneo com volume Vd em que o fármaco é imediatamente distribuído Dose administrada Vd Concentração plasmática Volume de Distribuição Aparente Vd Volumes of Distribution Lkg Furosemide 01 Diazepam 1 Morphine 2 Digoxin 6 Tetrahydrocannabinol 20 Chlorpromazine 20 Fármacos extensivamente ligados a proteínas plasmáticas ficam restritos ao compartimento vascular e tem baixos valores de Vd eg warfarin 99 ligado e temVd 01 Lkg Fármacos sequestrados em outros tecidos podem ter Vd muito maior que o volume total de água corporal eg digoxina 6 Lkg e propranolol 3 to 4 Lkg porque a maior parte do fármaco está presente em outros tecidose a concentração plasmática é baixa Portanto em caso de intoxicação medicamentos com grande Vd não são facilmente removidos por hemodiálise Redistribuiçã o no músculo e gorduras sono pós narcótico Tiopental Redução do efeito central Barreira hematoencefálica BHE BHE é de natureza lipídica e limita a entrada de fármacos nãolipossolúveis eg amicacinagentamicinaneostigmina etc Proteínas de efluxo como a glicoproteína Pgp também estão presentes nas células endoteliais capilares da BHE e podem extrudir fármacos que entram no SNC Inflamação das meninges do cérebro aumenta permeabilidade da BHE Barreira placentária Membranas placentárias são lipoidais e permitem a absorção de xenobióticos lipossolúveis As gpP placentárias também servem para limitar a exposição fetal a xenobióticos administrados na mãe Fármacos como penicilinas azitromicina e eritromicina não afetam o feto e pode ser utilizado durante a gravidez Ligação a Proteínas Plasmáticas PPB A maioria dos fármacos possui afinidade fisicoquímica por proteínas ácidos se ligam a albumina plasmáticas Fármacos plasmática enquanto fármacos básicos se ligam a glicoproteína ácida α1 A extensão da ligação depende de características individuais do composto O aumento gradativo da concentração do fármaco pode progressivamente saturar os sítios de ligação As implicações clínicas significativas da PPB são a Fármacos altamente ligados a proteínas plasmáticas ficam restritos ao compartimento vascular e tendem a ter menorVd bA fração ligada a proteínas plasmáticas não está disponível para a ação c Há um equilíbrio entre a fração do fármaco livre e aquela ligada a proteínas plasmáticas d Os fármacos com afinidade físicoquímica elevada para proteínas plasmáticas por exemploaspirinasulfonamidascloranfenicol podem substituir a ligação à outras substâncias com menor afinidade por exemplo acenocumarol warfarina ou compostos endógenos bilirrubina eAlto grau de ligação às proteínas plasmáticas aumenta o tempo de meiavida de um fármacoporque a fração ligada não está disponível para ser metabolizada fA concentrações plasmática do fármaco geralmente expressa sua fração ligada sua fração livre gNa hipoalbuminemia a ligação pode ser reduzida e elevada concentração de fármaco livre pode ser evidenciada egfenitoína Sítios de Ligação à Albumina Aspirina NSAID Diazepam Triptofano W arfarin Bilirubin