Farmacocinética - Vias de Administração ADME e Transporte de Fármacos

Fase Farmacocinética Principais Vias de Administração de Fármacos Propriedades ADME DISCIPLINA BMF310 Farmacocinética e Farmacodinâmica Fundamental NT 20241 Carlos Alberto Manssour Fraga Professor Titular Programa de Graduação em Farmacologia Instituto de Ciências Biomédicas Universidade Federal do Rio de Janeiro Relação dos Parâmetros Farmacocinéticos e a Concentração do Fármaco no Sítio de Ação Buxton I L O Benet L Z in Goodman Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th Edition Chapter2 McGrawHill New York 2011 Importância da Fase Farmacêutica ABSORÇÃO ORAL Paracetamol Desintegração Desagregação Estrutura e Composição das Membranas Celulares Na grande maioria dos casos a membrana plasmática representa uma barreira fisiológica comum a entrada de xenobióticos na biofase Estrutura e Composição das Membranas Celulares Alberts B et al Molecular Biology of The Cell 4th Ed Garland Sci NY 2002 Absorção de Fármacos Processo de movimento do fármaco não modificado do local de administração até a circulação sistémica plasma Existe uma correlação direta entre a resposta terapêutica evidenciada e os níveis plasmáticos de uma substânciateste Minimum effective conc Therapeutic success of a rapidly completely absorbed drug Therapeutic failure of a slowly absorbed drug Subtherapeutic level Time Plasma Drug Conc Principais Mecanismos de Transporte de Fármacos 1 Transporte Paracelular 100200 Da 2 Transporte Através de Poros 3 Endocitose 4 Transporte Mediado por Carreador Transporte Ativo Difusão Facilitada 5 Difusão Passiva Particular Relevância na Fisiologia Renal Minoxidil Transporte através de Poros Também conhecido como transporte convectivo ou filtração Importante para a absorção de substâncias de baixo peso molecular 100 Da geralmente de moléculas hidrossolúveis eg uréia água e açúcares Driving force Diferença de pressão hidrostática ou osmótica dc N R2 A C dt η h dc vel absorção dt N n de poros R raio poros C Gradiente conc η viscosidade do fluido dos poros Endocitose Processo é importante na absorção de alguns nutrientes eg vitaminas lipossolúveis Processo é dependente de energia na forma de ATP Vacina da Polio e algumas proteínas de alto peso molecular são absorvidas por pinocitose Transporte Ativo Processo é contrário ao gradiente de concentração Envolve o consumo de ATP Pode ser inibido por envenenadores da produção de energia ATP Substâncias polares como íons alguns açúcares aminoácidos pequenos peptídeos e agumas vitaminas como a niacina e a piridoxina são absorvidos ativamente A similaridade estrutural com este substratos pode ser explorada no planejamento de fármacos eg fármacos anti cancer explorando o processo de absorção ativa Bom exemplo de inibição competitiva da absorção ativa de fármacos pode ser representada pela redução da absorção da levodopa quando ingerida com alimentos ricos em proteínas Levodopa Metotrexato Ácido Gutâmico 5Fluorouracil A velocidade de absorção por transporte ativo pode ser determinada pela aplicação da cinética de MichaliesMenten dc Cdcdtmax dt Km C Onde dcdtmax velocidade máxima de absorção na concentração máxima da substância C Concentração de substância no sítio de absorção Km constante de afinidade da substância pelo carreador Sistema de Transporte Ativo Saturável Difusão facilitada por carreador Driving Force Gradiente de concentração Sem consumo de energia de forma que não é envenenado por substâncias que interferem com a produção de ATP Importância limitada na absorção de fármacos Os sistemas de transporte realizam a absorção de açúcares e vitaminas B1 e B2 Exemplo clássico Absorção GI de Vitamina B12 facilitada por uma glicoproteína produzida pelas células parietais Classes de Proteínas Carreadoras Carreadores Uniportais difusão facilitada modulam o transporte de um simples soluto eg GLUT1 como carreador de glicose O antibiótico valinomicina é uma carreador uniportal Uniport Symport Antiport A A B A B Valinomicina Transportadores de Membrana com potencial envolvimento com a absorção de fármacos Leabman M K et al PNAS 200310058965901 Cefalosporinas AA neutros Baclofeno Valaciclovir Transportador de Ácidos Monocarboxílicos Atorvastatina Pravastatina Difusão Passiva É governada pela diferença de concentração do soluto em cada lado da membrana plasmática Responsável pela absorsão de 90 dos fármacos LEI DE FICK m t Pk A Ce Ci Pk Coeficiente de permeabilidade Coeficiente de partição octanolágua Log P OctanolH2O pontes hidrogênio área de superfície polar A Área da membrana de contato Ce Ci Gradiente de concentração da forma não ionizada Propriedades Fisicoquímicas e a Absorção de Fármacos Grau de Ionização EQUAÇÃO DE HENDERSONHASSELBALCH Log A HA pKa pH O grau de ionização de um fármaco depende do seu pKa e do pH do meio Clordiazepóxido Base Fraca Classificação das Vias de Administração de Fármacos A escolha da via de administração de um fármaco pode influenciar diretamente sua velocidade e eficiência de ação As possíveis rotas de administração de um fármaco podem ser divididas em três classes Enteral Diretamente no Trato GI Oral Sublingual e Retal Parenteral Não Enteral IV IM SC IT IP Outras Tópica Inalatória Vias de Administração de Fármacos e o Processo de Absorção Absorção GastroIntestinal de Fármacos Oral Duodenum Stomach Ascending colon Descending colon Jejunum Ileum Small intestine Transverse colon Rectum pH 1 35 pH 5 7 pH 8 Blood 74 Principal via de Administração de Fármacos Facilidade Maior Adesão do Paciente Intestino Delgado Maior Superfície de Absorção TransporteTransepitelial Intestinal The multidrug resistance gene MDR1 which encodes the cellsurface molecule Pglycoprotein PGP can confer resistance to a wide variety of drugs PGP transports drugs out of the cell which is a process that requires the presence of two ATP binding domains These domains are a defining characteristic of this family of ATPbinding cassette ABC transporters Nature Reviews Cancer 2 431441 2002 Interação Funcional entre CYP3A4 Intestinal e Glicoproteína P Fundamental Clinical Pharmacology Volume 18 Issue 6 pages 621626 21 OCT 2004 DOI 101111j14728206200400291x Figure 1 A scheme of the proposed functional interaction between CYP3A4 and P glycoprotein in human enterocytes 1 Drug absorption via passive diffusion or carrier mediated processes from the lumen of the gastrointestinal tract into the enterocyte 2 CYP3A4mediated metabolism 3 Transport of the parent drug andor its metabolites from the enterocyte into the gut lumen by P glycoprotein 4 Translocation of the drug andor its metabolites across the basal membrane of enterocytes via passive diffusion or carriermediated processes into the portal vein Reproduced from Ref 26 with the permission of Blackwell Publishing Oxford UK Plasma concentrationtime curves of lopinavir in male wildtype Abcb1abAbcc2 Cyp3a and Cyp3aAbcb1abAbcc2 mice after oral administration of lopinavir 25 mgkg1 in the absence A and presence B of ritonavir 25 mgkg1 Br J Pharmacol 2010 July 1605 12241233 doi 101111j14765381201000759x lopinavir ritonavir Outros Fatores que Afetam a Absorção Oral Absorção Oral Tempo de Esvaziamento Gástrico Quanto mais rápido for o esvaziamento gástrico mais rápida será a absorção do fármaco Substâncias que influenciam o esvaziamento gástrico Estimulantes Etanol cafeína metoclopramida Inibidores Anticolinérgicos antihistamínicos antidepressivos tricíclicos iproniazida prostaglandinas e pentagastrina propantelina bloqueadores ganglionares fenotiazinas simpatomiméticos fármacos antiParkinson anticolinesterásicos e alguns sedativos e anestésicos J Forensic Sci Jan 1979 Vol 24 200206 Principal Desvantagem daVia Oral Efeito de Primeira Passagem Exemplos Morfina biodisponibilidade oral 18 Felodipina ca 15 Lidocaína ca 3 Propranolol 1523 Imipramina ca 44 J Pharm Sci 6013381340 1971 Metabolites EXEMPLO Biodispobilidade do Fármaco 70 x 40 28 Absorção Oral Resumo ABC transporters Uptake or efflux transporters Intestine CYP3A CYP3A Enterocyte Portal vein Liver CYP3A Vein Hepatocyte Canaliculus Bile Systemic circulation Feces