Farmacogenetica - Estudo da Variacao da Resposta a Farmacos

Farmacogenética DISCIPLINA BMF310 Farmacocinética e Farmacodinâmica Fundamental Noturno 20241 Estudo das bases genéticas da variação da resposta ao fármacos É o ramo da farmacologia que investiga a influência de variações genéticas sobre a resposta terapêutica de fármacos em determinados pacientes pela correlação da expressão gênica ou polimorfismos com sua eficácia e toxicidade Farmacocinética Farmacodinâmica Resistência a fármacos Dose x Resposta Toxicidade Polimorfismo de único nucleotídeo PUN DeleçãoInserção Isoformas de proteínas com atividade diferenciada Farmacogenética Antimalárico Primaquina Anemia hemolítica por deficiência de glicose6fosfato desidrogenase G6PD eritrocítica É bem tolerada pela maioria dos indivíduos no entanto em 5 a 10 dos negros do sexo masculino o fármaco causa hemólise que conduz a grave anemia Importância da Farmacogenética influência das características genéticas sobre a ação dos fármacos Torna possível o planejamento de terapias individualizadas minimizando o risco de reação idiossincrásica fatal Glicose6fosfatodesidrogenase O perfil metabólico de cada indivíduo pode ser alterado por tais polimorfismos originando diferentes fenótipos de metabolizadores Farmacogenômica Importância do estudo do metabolismo de fármacos Metabolismo do álcool Metabolismo Asiáticos X Caucasianos Incidência de polimorfismo ADH1B2 ALDH22 Asiático Caucasiano Ferramentas de pesquisa Fármacos sonda exemplo Debrisoquina N NH NH2 N NH NH2 H O H CYP2D6 Metabolizador extensivo normal Metabolizador intermediário Metabolizador pobre Metabolizador ultrarápido Ajuste de dose nortriptilina Lit J van der Weide et al Ann Clin Biochem 36 1999 722 Genotipagem e Polimorfismos de CYP 2D6 Omeprazol Lanzoprazol CYP 2C19 inativa Efeito farmacodinâmico maior cura de úlceras Polimorfismos inativadores CYP 2C19 enzima inativa 36 de caucasianos e 1520 da população asiática afeta a metabolização de mefenitoína diazepam omeprazol e clopidogrel Clopidogrel Prófármaco CYP 2C19 Metabólito ativo R130964 Efeito farmacodinâmico Síndrome coronária aguda FARMACOGENÉTICA X FARMACODINÂMICA Receptor βadrenérgico SNP Gln41Leu confere menor resposta ao tratamento com beta bloqueadores em pacientes afroamericanos com insuficiência cardíaca Metoprolol Carvedilol Receptor βadrenérgico Leu41 Receptor βadrenérgico Gln41 nativo IMPACTO DA FARMACOGENÉTICA DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS GENÓTIPO ESPECÍFICOS IDENTIFICAÇÃO DE SUBGRUPOS DE PACIENTES EM RELAÇÃO À RESPOSTA TERAPÊUTICA DE UM FÁRMACO SELEÇÃO DA POPULAÇÃO PARA ENSAIOS CLÍNICOS DOSAGEM INDIVIDUAL BASEADA NO GENÓTIPO DIMINUIÇÃO DE EFEITOS ADVERSOS NA POPULAÇÃO INDIVIDUALMENTE TRATADA A Fase Farmacocinética Excreção DISCIPLINA BMF310 Farmacocinética e Farmacodinâmica Fundamental Noturno 20241 Carlos Alberto Manssour Fraga Professor Titular Programa de Graduação em Farmacologia Instituto de Ciências Biomédicas Universidade Federal do Rio de Janeiro Etapas da fase farmacocinética Eliminação Remoção irreversível de um fármaco do corpo Principais caminhos de eliminação de um fármaco Anatomia do Nefron Cortex Medulla Ureter Renal pelvis Bowmans capsule Glomerulus Afferent arteriole Efferent arteriole From renal artery To renal vein Proximal tubule Bowmans capsule Distal tubule Collecting duct Loop of Henle Excreção Renal filtração secreção filtração apenas fármaco livre não ligado a PP reabsorção passiva forma lipossolúvel pH secreção ativa ácidos and bases saturável pH plasmático é constante pH da urina varia entre 5080 Se um fármaco é hidrossolúvel o rim pode excretálo reabsorção Filtração Glomerular Processo passivo Apenas o fármaco livre não ligado a proteínas plasmáticas pode ser excretado GFR Taxa de Filtração Glomerular é usualmente constante e relativamente independente do fluxo sanguíneo Normalmente se usa a creatinina como marcador GFR depende do peso gênero e idade do indivíduo Homens 20 anos 120 mlmin por 173 m2 Mulheres 20 anos 110 mlmin por 173 m2 GFR diminui cerca de 1 a cada ano de vida após os 20 anos de idade Secreção Ativa Processo ativo transportadores É saturável e normalmente ocorre com fármacos ácidos ou básicos Transportadores para ácidos orgânicos OATs e para bases orgânicas OBTs Ligação a proteínas plasmáticas não tem grande influência sobre esse processo uma vez que normalmente os fármacos tem maior afinidade pelo carreador Probenecida é um inibidor de OAT1 e OAT 2 pode ser usada para aumentar o tempo de meiavida de alguns fármacos como a ampicilina Reabsorção Tubular Ocorre quando por difusão passiva ácidos fracos pKa 7 e bases fracas pKa 6 apresentam lipossolubilidade compatível com a permeação por biomembranas no pH da URINA pH 58 Fatores que resultam na alteração do pH da urina podem alterar as taxas de reabsorção O processo de reabsorção resulta em aumento do tempo de meiavida do fármaco eg Amphetamine pKa 99 Urine pH Urinary recovery unchanged 24h Normal pH 63 40 Acidic pH 53 70 Alkaline pH 73 3 Circulação Enterohepática FATORES QUE INFLUENCIAM A CIRCULAÇÂO ENTEROHEPÁTICA ALTA POLARIDADE PESO MOLECULAR Circulação Entero Hepática Fármacos PM 300 REABSORÇÃO t12