Farmacocinética: Princípios e Aplicações na Farmacologia

Farmacocinética Antônio da Silva Novaes 2 SUMÁRIO 1 PRINCÍPIOS BÁSICOS DE FARMACOLOGIA NOÇÕES BÁSICAS E HISTÓRICAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E FORMAS FARMACÊUTICAS 3 2 FARMACOCINÉTICA 22 3 FARMACOCINÉTICA OS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS E CONCEITOS RELACIONADOS À FARMACODINÂMICA 39 4 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 61 5 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL ANTICONVULSIVANTES ANSIOLÍTICOS E ANTIDEPRESSIVOS 82 6 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL ANTIPSICÓTICOS E FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS PARKINSON E ALZHEIMER 117 3 1 PRINCÍPIOS BÁSICOS DE FARMACOLOGIA NOÇÕES BÁSICAS E HISTÓRICAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E FORMAS FARMACÊUTICAS Apresentação Neste bloco faremos uma introdução à Farmacologia pois esta é um componente essencial e está entre as principais áreas de instrução no currículo de graduação em Farmácia Aqui estudaremos conceitos relacionados a essa ciência formas farmacêuticas e vias de administração Bons estudos 4 11 Princípios Básicos de Farmacologia noções básicas e históricas A farmacologia é a ciência de como os fármacos agem nos sistemas biológicos e como o corpo responde aos medicamentos O estudo da farmacologia abrange as fontes propriedades químicas efeitos biológicos e usos terapêuticos dos medicamentos 111 Linha do tempo da Farmacologia Na antiguidade não havia conhecimento sobre a origem das doenças e efeito de drogas Por esta razão nesta época as doenças eram referidas ao sobrenatural e o tratamento eram designados a diversos líderes religiosos No entanto muitas nações em diferentes momentos da história da humanidade pesquisaram temas ligados à Medicina e organizou as informações coletadas de maneira a preservar seus descobrimentos nos quais posteriormente contribuiu de alguma forma para a literatura médica e farmacêutica contemporânea Vejamos alguns exemplos abaixo 1500 aC Papiro Ebers escrito egípcio com aproximadamente 800 prescrições de princípios ativos e veículos além de indicações e formas de preparo 2700 aC Pen Tsao escrito na China que continha informações sobre plantas medicinais específicas indicações e formas de uso 100 dC Já havia evidências de que as mesmas preparações de um extrato biológico provocavam variados efeitos mesmo que preparado pela mesma pessoa Ainda nesse período médicos acreditavam que ao combinar diversos extratos poderiam potenciar o efeito terapêutico contudo ocorria o aumento de reações adversas fazendo com que os indivíduos sofressem ainda mais 5 Século X Houve o surgimento das boticas ou apotecas que eram conduzidas pelos boticários ou apotecários Esses profissionais desempenhavam concomitantemente os papéis de médico e farmacêutico pois nessa época medicina e farmácia eram apenas uma única profissão Após a separação das profissões a farmacologia ganhou um forte impulso E a farmácia tornouse uma atividade diferenciada Como a profissão farmacêutica foi separada da medicina o médico fica proibido de ser proprietário de uma botica o que ocorre até os dias atuais Século XVI Com a movimento protestante de reforma religiosa ocorrido na Europa foi evidenciado que um mesmo extrato poderia desencadear variações no seu efeito mesmo se fosse preparado pela mesma pessoa Neste período Theophratus Bombastus Von Hohenheim autodenominado Paracelsus afirmou se quiserem explicar adequadamente o que é um veneno o que então não é um veneno Paracelsus estabeleceu que todas as substâncias poderiam ser veneno e a diferença entre o medicamento e o veneno é a dose Início do século XIX Surgiram métodos para isolamento de princípios ativos puros a partir de drogas brutas Em 1806 Um jovem boticário alemão Friedrich Serturner decidiu isolar a morfina a partir da papoula E a partir de então diversos outros compostos foram isolados de plantas medicinais Em 1856 A cocaína extraída a partir de folhas de coca Erythroxylum coca Com o aumento de substâncias isoladas e a introdução de estudos quantitativos para avaliar os efeitos foi estabelecida a relação doseresposta em que quanto maior a dose maior é a resposta terapêutica Contudo alguns fármacos apresentam essa relação e outros atingem um platô ou seja mesmo que aumente a dose o efeito não irá aumentar Com o isolamento dos princípios 6 ativos iniciaramse os estudos quantitativos de efeito das drogas e logo foi descoberta a função da relação doseresposta em que quanto maior a dose maior o efeito e maior a possibilidade de ocorrerem efeitos adversos O aprimoramento da fisiologia permitiu com que os mecanismos de ação dos fármacos fossem elucidados e houve um forte estabelecimento entre essas áreas Em 1905 Com os estudos dos receptores celulares e mediadores químicos a farmacologia progrediu com a indústria farmacêutica Em 1935 Gerhard Domagk descobriu as sulfonamidas e a penicilina foi descoberta por Fleming A farmacologia é essencial para os profissionais de saúde e para profissionais que possuem contato direto ou indireto com fármacos 112 Conceitos Básicos em Farmacologia A seguir abordaremos alguns termos e conceitos básicos em Farmacologia Farmacologia Geral Ciência que estuda o efeito de substâncias químicas nos sistemas biológicos Farmacologia Específica Ciência que estuda o efeito de substâncias químicas em um determinado sistema por exemplo fármacos que agem no sistema nervoso central fármacos antihipertensivos fármacos anticonvulsivantes Farmacologia Clínica Estuda o efeito farmacológico em humanos Farmacologia PréClínica Estuda o efeito de substâncias in vivo ou in vitro ou seja efeito farmacológico é avaliado em modelos animais como ratos ou camundongos e em células 7 Farmacocinética Área da farmacologia que estuda o movimento do fármaco no organismo É estudada a velocidade como o fármaco alcança o seu local de ação até sua eliminação A farmacocinética é composta por quatro processos absorção distribuição metabolismo e eliminação Farmacodinâmica Área da farmacologia que estuda o efeito do fármaco no organismo assim como o seu mecanismo de ação Toxicologia Ciência que estuda efeito nocivo de substâncias químicas Farmacogenética Estuda as influências genéticas na resposta dos fármacos no organismo A farmacogenética afeta diretamente a farmacodinâmica Se uma pessoa não possui um determinado receptor por haver uma mutação no gene desse receptor logo um de determinado fármaco não teria onde se ligar e portanto essa pessoa não teria uma resposta farmacológica Farmacogenômica Utiliza da informação genética para escolher o melhor tratamento ao indivíduo Se for identificado que uma característica genética pode anular diminuir ou aumentar o efeito e um fármaco essa informação pode ser utilizada para favorecer o tratamento Farmacoepidemiologia Área da farmacologia que estuda o efeito dos fármacos a níveis populacionais É estudado as variações dos efeitos que os fármacos podem apresentar em determinadas populações Assim o efeito de determinados fármacos pode ser influenciado por características populacionais e portanto estudos farmacoepidemiológicos são necessários para avaliar o melhor emprego do fármaco Droga Substância química com capacidade de promover uma alteração no organismo seja terapêutica ou nociva Por exemplo cocaína paracetamol diclofenaco maconha entre outros 8 Remédio Possui ação curativa ou paliativa É qualquer medida com objetivo terapêutico ou seja utilizado para reduzir ou eliminar sintomas e malestar Pode ter origem vegetal animal mineral sintético ou até mesmo um procedimento como reiki terapias alternativas esportes acunpuntura rituais religiosos Um bom descanso em uma cama confortável é um excelente remédio para cansaço físico e mental assim como beber água potável é para desidratação Fármaco ou Princípio ativo É uma molécula química isolada que tem a capacidade de realizar uma alteração em algum sistema no organismo com objetivo terapêutico Medicamento Produto obtido ou elaborado pronto para uso Composto por um ou mais fármacos com ou sem substâncias adjuvantes com fins paliativos curativo profiláticos ou de diagnóstico Placebo Medicamento simulado sem o princípio ativo Não possui efeito terapêutico Efeito Colateral Qualquer efeito diferente ao do fármaco O efeito colateral pode ser um efeito bom ou ruim neste caso é um tipo de reação adversa já prevista Ex Sono com o uso de antihistamínicos de 1ª geração Reação adversa Qualquer efeito desfavorável que o paciente venha a sentir ao utilizar um medicamento Ex Choque anafilático com o uso das penicilinas diarreia com antibióticos Interação medicamentosa Efeito que resulta da interação de dois ou mais fármacos que em consequência pode ocorrer aumento anulação diminuição do efeito farmacológicos de um ou mais fármacos que estiverem sendo administrados Produtos ou Especialidades Farmacêuticas São os medicamentos com suas respectivas embalagens e marcas comerciais referência similar e genérico Dose Quantidade de medicamento que deve ser ingerido pelo paciente em uma única tomada 9 Dosagem Quantidade de fármaco contida no medicamento Exemplo 25mg de captopril comprimidos é a dosagem do ativo Médico prescreveu 2 comprimidos de 25 mg por tomada a dose para o paciente é de 50mg Posologia É a forma de administração do medicamento pelo paciente e contém as seguintes informações quantidade dose de um medicamento por ex 1 comprimido de 20 mg a via de administração que deve ser fornecida a um paciente pôr para ser administrado por uma via específica por ex via oral o intervalo de tempo por ex a cada 8 horas a duração período a utilizar o medicamento ex durante 3 dias Janela Terapêutica A faixa de dose de um medicamento que fornece terapia segura e eficaz com efeitos adversos mínimos Geralmente em baixas concentrações um medicamento corre o risco de ser ineficaz em altas concentrações o risco de efeitos adversos é aumentado A janela terapêutica compreende a dose mínima e máxima para um fármaco fazer efeito Efeitos Tóxicos Reações que são ocasionadas dedo a um excesso do fármaco do fármaco no organismo Ex depressão respiratória om dose elevada de fenobarbital Efeitos locais Ação farmacológica que ocorre no local de administração do medicamento Ex Pomadas dermatológicas antiácidos Efeitos sistêmicos Ação farmacológica que ocorre em órgão ou sistema distante do local de administração Ex anticoncepcionais antihipertensivos Efeitos sinérgicos Associação dos efeitos de dois ou mais fármacos administrados concomitantemente e o efeito final é superior à soma dos efeitos de cada um deles de forma isolada Ex relaxante muscular analgésico Efeitos antagônicos Ação oposta entre dois fármacos Ex potássio aumenta a frequência cardíaca e os digitálicos como a digoxina diminuem a frequência cardíaca 10 Biodisponibilidade Fração do fármaco administrado que chega na circulação sistêmica como fármaco intacto levando em conta sua absorção e metabolização Bioequivalência É a propriedade de duas formas farmacêuticas ou ingredientes ativos com níveis semelhantes de concentração sanguínea que produzem o mesmo efeito no local de atividade fisiológica Fármacos bioequivalentes possuem a mesma forma farmacêutica princípio ativo quantidade e biodisponibilidade Medicamentos Isentos de prescrição Não necessitam de receituário mas devem ser utilizados de acordo com a orientação de um farmacêutico Medicamentos de venda sob prescrição Devem ser prescritos obrigatoriamente por um médico ou odontólogo 111 Nomenclaturas de fármacos Os fármacos são divididos em diferentes grupos podendo estar relacionados a doença envolvida as suas propriedades químicas mecanismo de ação efeitos terapêuticos dentre outros Veja um exemplo abaixo 1131 Sistema de classificação anatômico terapêutico químico ATC No sistema de classificação Anatômico Terapêutico Químico os fármacos são agrupados e classificados de acordo com seu efeito farmacológico terapêutico estrutura química molecular PARA SABER MAIS Para entender como um medicamento é desenvolvido desde a etapa de pesquisa até a sua disponibilização em farmácias leia o texto sobre Desenvolvimento de novos medicamentos no capítulo 1 do livro de autoria de Daikelly Iglesias Braghirolli et al intitulado Farmacologia aplicada disponível na Minha biblioteca 11 Confira o exemplo abaixo Tabela 11 Classificação Anatômico Terapêutico Químico Código ATC Classificação ATC Nível A Metabolismo e trato digestório 1º nível principal grupo anatômico A10 Fármacos utilizados no Diabetes 2º nível subgrupo terapêutico A10B Fármacos que reduzem a glicemia excluindo insulinas 3º nível grupo farmacológico A10BA Biguanidas 4º nível grupo químico A10BA02 Metformina 5º nível substância química Fonte Disponível em httpswwwwhoccnoatcstructureandprinciples Acesso em 06 out 2022 Nome químico é um nome científico que descreve sua estrutura atômica e molecular não é empregado no dia a dia da clínica Exemplo biguanidas Nome genérico uma forma simples de identificar o medicamento nome do princípio ativo PA Exemplo Metformina Nome comercial Nome de Marca ou Fantasia Nome de marca é selecionado e registrado pelo fabricante Exemplo Metformed Classe Farmacoterapêutica Classe que se refere ao efeito do fármaco Ex Espasmolítico Classe Farmacológica Classe que se refere ao mecanismo de ação do fármaco Ex antagonista Muscarínico Mecanismo molecular indica o mecanismo de ação do fármaco Ex Antagonista Competitivo nos receptores M1 M2 Natureza Química Referese a classe química do fármaco Ex Alcalóide atropínico Nome genérico denominação comum do fármaco Ex Atropina Fonte origem do fármaco Ex Vegetal da família Solanaceae 12 114 Tipos de Medicamentos Medicamento Industrializado Produzido nas indústrias farmacêuticas em larga escala Medicamento Manipulado Produzido em farmácias de manipulação Medicamento Fitoterápico Produzido a partir de vegetais ou plantas medicinais inteiras ou partes específicas folhas flores raízes frutos caules com alguma ação terapêutica Pode ser manipulado ou industrializado Medicamento Alopático Produzem efeitos contrários a doença São os mais comuns encontrados nas farmácias e utilizados pelos profissionais de saúde para o tratamento dos pacientes Medicamento homeopático Produzem efeitos semelhantes a doença É baseado em teorias como a semelhante cura o semelhante e na lei da dose mínima quem que quanto menor a dose maior a eficácia 12 Formas Farmacêuticas É a forma que o medicamento é apresentado em que são comercializados para uso com uma mistura específica de ingredientes ativos e componentes inativos excipientes em uma configuração particular como um invólucro de cápsula por exemplo e distribuídos em uma determinada dose Qualquer medicamento irá conter o princípio ativo e excipientes Os excipientes são substâncias inertes usadas como veículos e diluentes para medicamentos Há vários tipos de excipientes com diversas funções como corantes conservantes emulsificantes espessantes antioxidantes estabilizantes aromatizantes entre outros Para que o princípio ativo alcance o seu local de ação ele precisa ser administrado pela via e apresentação adequada Existem diversos locais no organismo para administração de medicamentos e de acordo com a via uma forma farmacêutica específica é utilizada 13 Uma forma farmacêutica é a configuração final do medicamento após ser manipulado ou submetido a procedimentos farmacêuticos com objetivo de facilitar a administração além de propiciar estratégias farmacocinéticas e melhorar o efeito terapêutico É necessário analisar a melhor forma farmacêutica para cada tipo de fármaco e isso irá depender das características físicoquímicas do princípio ativo utilizado As formas farmacêuticas podem ser sólidas líquidas semissólidas ou gasosas Em cada tipo existem várias apresentações 121 Formas Farmacêuticas Sólidas Mistura de princípios ativos e excipientes sólidos pós ou granulados preparados ou não por compressão Existem duas classes principais de formas de dosagem ou sistemas de liberação de drogas para administração oral 1 Formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata comprimidos de desintegração oral e de liberação imediata e cápsulas 2 Formas farmacêuticas de liberação prolongadacontrolada As formas farmacêuticas sólidas promovem uma maior estabilidade facilidade na administração e armazenamento maior adesão à terapia máscara sabor desagradável permite uma dosagem correta e alto grau de precisão além de haver a possibilidade de revestimento reduzindo efeitos no e do trato gastrointestinal São menos absorvidas quanto comparadas com forma líquidas e podem irritar a mucosa estomacal podem propiciar interações medicamentoalimento Dentre as diversas formas farmacêuticas sólidas a mais conhecida e mais prática são os comprimidos que consistem no pó compactado contendo princípio ativo 14 Há diversos tipos de comprimidos como o de liberação prolongadacontrolada essa apresentação permite com que o fármaco seja liberado de forma lenta ao longo do tempo Isso propicia um menor número de tomadas o que facilita a adesão ao tratamento e evita com que o fármaco atinja um nível tóxico no organismo Já os comprimidos efervescentes contém misturas de ácidos e de bicarbonato de sódio que libera dioxido de carbono quando dissolvido na água deve ser dissolvido ou disperso na água antes da administração O comprimido mastigável deve ser mastigado e não deve possuir um sabor desagradável Usado principalmente em pessoas com dificuldade de deglutição Outro tipo de comprimido é o sublingual em que é administrado embaixo da língua e a absorção do princípio ativo ocorre pela vascularização sublingual Há também de comprimidos de liberação entérica Essa forma farmacêutica só é dissolvida no intestino onde o princípio ativo será absorvido E comprimidos retard que possuem uma tecnologia para que a liberação seja prolongada Em hipótese alguma um comprimido revestido ou drágea deve ser cortado ao meio Outras formas sólidas são as cápsulas que são invólucros solúveis de gelatina mole ou dura que envolve o princípio ativo e excipientes e muito utilizadas na manipulação Já as drágeas possuem um revestimento açucarado que protege o princípio ativo do suco gástrico Supositórios que são preparações sólidas de forma consistência e volume adaptados à administração por via retal ou vaginal Sofrem desagregação à temperatura corporal Os excipientes utilizados são hidrossolúveis gelatina glicerinada polietilenoglicóis ou apresentam baixo ponto de fusão fundindo à temperatura corporal manteiga de cacau Granulos que são preparacões constituídas de partículas de pos aglomerados que pode conter uma ou mais substancias ativas com ou sem adjuvantes Pastilhas que são preparacões com objetivo de desintegrarse lentamente na boca Óvulo é um tipo de supositório de uso vaginal em que pode conter um ou mais fármacos na composição Em geral possuem formato ovóide e fundem na temperatura corporal E pílulas possui formato sólido esférico e consistência firme podem ser gastrosolúveis ou gastroresistente mascaram o cheiro e sabor desagradável e é muito utilizada na ginecologia 15 122 Formas Farmacêuticas líquidas As formas Farmacêuticas líquidas permitem uma maior rapidez de absorção no TGI facilidade de deglutição homogeneidade na dose e flexibilidade de ajuste de doses Dentre as desvantagens destacamse a dificuldade de acondicionamento e transporte apresentam menor estabilidade físicoquímica e microbiológica do que as formas sólidas soluções com princípios ativos com sabor desagradável tem o gosto realçado e pode ocorrer variação na dose final 1221 Exemplos de formas farmacêuticas líquidas Soluções são preparações obtidas por misturas entre sólidos eou líquidos com um solvente o qual se obtém um composto homogêneo Exemplos de solventes água glicerina etanol óleos propilenoglicol Gotas solucão emulsão ou suspensão administradas em pequenos volumes com auxílio de um dispositivo de medida como contagotas Xarope solução preparada com água e açúcar Elixir solução preparada com água e álcool contendo substancias ativas dissolvidas para administracão oral Edulito solução preparada sem adição de açúcar Indicado para diabéticos 123 Formas Farmacêuticas Semisólidas Gel é constituído por um sistema de uma suspensão de partículas inorganicas pequenas ou moléculas organicas de peso molecular elevado interpenetradas por um líquido Possui aspecto gelatinoso e por não conter substâncias lipofílicas não penetram na pele Pode ser usado via nasal retal e tópica 16 Pomada preparação de difícil penetração na pele destinada a aplicacão externa na pele e mucosas As pomadas são preparadas com excipientes lipofílicos como lanolina ou vaselina Creme é uma preparação emulsiva composta por uma parte aquosa e uma parte oleosa Penetram na pele com maior facilidade que as pomadas Usado em anti inflamatórios tópicos antibióticos e antifúngicos entre outros Unguento é um tipo de pomada mais resistente pois além da base contém uma resina Possibilita um maior tempo de efeito Sofre menos alterações que pomadas e possuem uma consistência maior Emplastro constitui de uma base adesiva de aplicação externa Pode conter um ou mais princípios ativos dispersos em material sintético ou natural Permite com que o princípio ativo fique em contato com a pele e atuam como protetor ou com ação queratolítica Os emplastros são utilizados pela sua capacidade adesiva e de imobilizar a pele 124 Formas Farmacêuticas gasosas Incluem os inalantes Alguns fármacos na forma líquida são altamente voláteis e podem ser utilizados de forma inalada como alguns anestésicos halotano por exemplo ou ainda alguns fármacos podem ser administrados com auxílio de um inalador ou nebulizador Uma forma farmacêutica considerada como especial é o aerossol que é pode se encontrar em mais de uma forma física caracterizado pela suspensão de partículas finíssimas sólidas ou líquidas contendo o princípio ativo num gás 17 13 Vias de administração A via de administração é o local que se utiliza para a entrada do fármaco no organismo o que permitirá que ele chegue ao local onde exercerá seu efeito terapêutico A escolha da via de administração é dependente de diversos fatores Tipo de paciente idosos neonatos pacientes de UTI entre outros Objetivo terapêutico por exemplo uso ambulatorial em que é necessário um fármaco com efeito imediato ou ainda um efeito a longo prazo uso crônico Local da ação Dependendo do objetivo é possível administrar um medicamento em uma apresentação para efeito local como creme pomada ou ainda soluções de ação local em casos de ferimentos infecções superficiais etc evitando assim administrar um medicamento com ação sistêmica que irá se distribuir por todo o organismo e promover riscos de reações adversas Características do fármaco Devido a características físicoquímicas específicas alguns fármacos podem ser degradados no local de administração como a insulina A insulina se administrada por via oral será degradada por enzimas digestivas portanto não é possível sua administração por essa via Então a via subcutânea é a forma mais indicada para administração desse hormônio uma vez que a insulina do tecido subcutâneo irá migras para a circulação sem passar pelo estômago 131 Tipos de Vias de Administração As vias de administração podem ser classificadas por dois tipos enteral e parenteral Via Enteral A via enteral é quando o fármaco e administrado pelo trato gastrointestinal tais como boca ou reto Nesta via incluem a via oral sublingual e retal 18 Via Oral A via oral é uma via comum e de fácil adesão ao tratamento pois o próprio paciente pode administrar Além disso não envolve dor e ao administrar um fármaco por essa via é possível reverter o processo em caso de superdosagem ou erro de medicação através de lavagem gástrica e carvão ativado se o medicamento ainda não foi absorvido No entanto essa via estimula a automedicação e pode causar irritação na parede estomacal Não é possível administrar o medicamento em pacientes inconscientes por essa via Como o medicamento irá passar pelo trato gastrointestinal poderá ocorrer interação do medicamento com o alimento enzimas digestivas e entre outros componentes do trato digestório Além disso há perda de parte do medicamento por metabolismo efeito de primeira passagem que será visto mais adiante no tópico farmacocinética Mas se a via oral é uma via prática e comum em que casos a administração de medicamentos por via oral deve ser evitada Se o fármaco causar vômito ou diarreia ou for destruído por enzimas digestivas ex insulina ou ainda não for absorvido pela mucosa gástrica ex gentamicina um antimicrobiano da classe dos aminoglicosídeos for rapidamente degradada ex lidocaína Via bucal Possui ação local Exemplo Medicamentos para afta anestésicos de ação local creme pomada utilizados pelo dentista Promove alívio local por ter ação rápida Contudo pode não ter um sabor agradável Via sublingual Possui ação sistêmica e não possui metabolismo de primeira passagem hepático uma vez que o fármaco é absorvido nas mucosas altamente vascularizadas e segue para circulação sistêmica Não passa pelo suco gástrico contudo é incômoda e possui um custo maior 19 Via retal Possui ação sistêmica ou local É utilizada como opção quando a ingestão oral está impossibilitada pode ser escolhida para administrar em pacientes inconscientes ou com vômitos Pelo fato dessa via ser Impopular pode prejudicar na adesão ao tratamento além de ser desconfortável Pode efeito de primeira passagem se houver absorção sistêmica Via parenteral O medicamento é administrado por um local que não é o sistema digestório Vias tópicas ou dérmicas Possui ação local não atinge a corrente sanguínea ex pele mucosa epidérmica nasal oftalmológica otológica via vaginal Alguns medicamentos de aplicação a mucosa poderão ter absorção portanto ação sistêmica Por exemplo reposição hormonal do comprimido vaginal absorção pela parede vaginal Via intravaginal Promove efeitos na vagina ou estruturas próximas com redução de reações adversas Via nasal e pulmonar Inalatória Inalação pela boca Estes medicamentos devem conter partículas menores do que os administrados por via nasal devem passar pela traquéia e chegar até os pulmões Ex medicamentos para asma Ação local se utilizado corretamente Nebulização Uso de nebulizadores a jato Estes medicamentos devem ser aerossolizados em pequenas partículas para também alcançar os pulmões Pode haver absorção pelo epitélio pulmonar de acordo com as características do medicamento Exemplo uso de anestésicos por nebulização ação sistêmica 20 Via transdérmica A via transdérmica é caracterizada pela aplicação na pele para ser absorvida pela circulação Via utilizada para para medicamentos em forma de apresentação adesivo O medicamento é injetado de forma contínua e absorvido ao longo do tempo Uma vantagem é que evita com que a pessoa administre o medicamento várias vezes e isso facilita a adesão ao tratamento Possui ação sistêmica Via Injetável É a via através da qual os medicamentos são introduzidos nos tecidos ou compartimentos do corpo por meio de uma agulha Existem as vias intradérmica subcutânea e intravenosa ou endovenosa EV A via EV possui efeito imediato e é muito utilizada em casos de emergência Todas as vias injetáveis possuem rápida absorção quando comparado as vias enterais não apresentam efeito de primeira passagem podese administrar em pacientes inconscientes e a dosagem é controlada Contudo há desvantagens como são vias dolorosas é necessário técnicas para aplicação e assepsia há impossibilidade de reversão em caso de superdosagem ou erro de medicação Via intravenosa administrada diretamente na veia o fármaco não sobre absorção e tem ação imediata Via intramuscular administrado no músculo possui rápida absorção Via intradermica administrado na derme Possui rápida absorção Via subcutanea administrada no tecido subcutâneo 21 Conclusão Cada via de administração de medicamentos possui suas indicações e peculiaridades portanto a equipe interprofissional de saúde deve conhecer as contraindicações e possíveis complicações a fim de evitar riscos desnecessários nos pacientes Não só o farmacêutico mas os profissionais de saúde envolvidos no atendimento ao paciente também devem estar cientes e monitorar ativamente as possíveis complicações imediatas e tardias da administração de medicamentos Informar bem os pacientes sobre o processo e envolvêlos no processo de tomada de decisão sempre que apropriado pode melhorar o resultado do tratamento Por exemplo na via retal ou vaginal os pacientes podem preferir autoadministrar os medicamentos Os profissionais de saúde devem estar cientes das possíveis barreiras pessoais ou culturais a essas vias de medicação Por fim a farmacocinética dos fármacos está diretamente envolvida com a via de administração portanto a adequada via deve ser escolhida de acordo com as necessidades do paciente REFERÊNCIAS E BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA BRAGHIROLLI Daikelly Iglesias et al Farmacologia aplicada Porto Alegre SAGAH 2018 BRUTON L L HILALDANDAN R As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman 13ª edição Porto Alegre AMGH 2019 FUCHS Flávio D WANNMACHER Lenita Farmacologia Clínica e Terapêutica 5ª edição Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2017 RITTER James M et al Rang Dale Farmacologia 9ª edição Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2020 22 2 FARMACOCINÉTICA Apresentação O estudo da farmacologia é dividido em duas grandes áreas farmacocinética e farmacodinâmica Neste bloco iremos estudar a farmacocinética e seus processos absorção distribuição metabolismo e excreção de fármacos Primeiramente vamos realizar uma reflexão Como um medicamento administrado pela via oral depois de percorrer praticamente o corpo inteiro consegue aliviar os sintomas por exemplo de uma dor no tornozelo ou um distúrbio neurológico Como um fármaco alcança o seu local de ação e promove sua ação terapêutica No decorrer deste bloco você entenderá como esse processo ocorre através da farmacocinética O termo farmacocinética é originado do grego em que pharmakon significa fármaco e kinetikos se refere a movimento A farmacocinética é usada para descrever a absorção distribuição metabolismo e excreção de um fármaco Essa área estuda o movimento do fármaco dentro do corpo até o seu local de ação e as transformações que o fármaco sofre até ser eliminado Aplicação da Farmacocinética A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco ao passo que a farmacodinamica abordada no bloco 3 descreve o que o fármaco faz no organismo desde sua entrada no organismo até sua eliminação Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o início a intensidade e a duracão da acão do fármaco 1 Absorcao é o processo em que ocorre a passagem do fármaco pelas barreiras biológicas até atingir a corrente sanguínea 23 2 Distribuicao o fármaco que está na circulação sanguínea atravessa novamente as membranas biológicas e vai para os tecidos atingindo seu alvo terapêutico 3 Metabolismo ou biotransformacao no fígado o fármaco pode ser biotransformado ou seja a molécula é alterada para que fique inativa e com uma característica físicoquímica mais hidrossolúvel e assim consiga ser eliminada 4 Eliminacao ou excreção último processo farmacocinético o fármaco e seus metabolitos são excretados do organismo Com o conhecimento das variáveis farmacocinéticas do fármaco é possível determinar as formas de administração e posologia Bons estudos 24 21 Absorção É a passagem do fármaco através das membranas biológicas das células até alcançar a corrente sanguínea Na administração por via oral o medicamento é dissolvido com auxílio da água e o fármaco contido no medicamento quando chegar no estômago ou intestino será absorvido ou seja atravessará a mucosa estomacal ou intestinal cairá no interstício e atravessará a membrana plasmática das células endoteliais que compõe a parede do vaso sanguíneo e finalmente o fármaco alcançará a corrente sanguínea O fármaco pode ser absorvido através dos seguintes mecanismos Difusão Passiva é passagem de moléculas com peso molecular baixo e a favor de um gradiente de concentração ou seja o soluto irá migrar do meio mais concentrado para o meio menos concentrado A difusão passiva ocorre de forma espontânea e sem gasto de energia E ainda fármacos lipossolúveis vão atravessar facilmente a membrana plasmática Difusão Facilitada a passagem do fármaco também vai ocorrer a favor de um gradiente de concentração contudo haverá auxílio de um transportador que é uma proteína específica que irá conduzir a passagem do fármaco para dentro da célula Transporte Ativo Esse tipo de transporte há gasto de energia ATP adenosina trifostato e ocorre quando a passagem for contra um gradiente de concentração ou seja o soluto no caso o fármaco irá migrar do meio menos concentrado para o meio mais concentrado A fagocitose e pinocinose são tipos de transportes ativos 25 Fagocitose A fagocitose também é conhecida como ingestão de células Este tipo de transporte é utilizado por drogas de grande peso molecular Este pode ser um processo de duas vias Endocitose e absorção de vitamina B12 juntamente com fator intrínseco Exocitose e drogas anticancerígenas Pinocitose Pinocitose ou ingestão de células requer gasto de energia Vitaminas lipossolúveis proteínas e ácido fólico entram nas células por este processo 211 Fatores que determinam a absorção do fármaco Área da superfície absortiva quanto maior for a área absortiva do órgão maior será a absorção Por exemplo a absorção do fármaco no intestino é muito maior quando comparado com absorção sublingual Vascularização no local de administração quanto mais vascularizado for o local de administração do fármaco maior será a absorção Solubilidade Os fármacos podem ser hidrossolúveis ou lipossolúveis portanto essa característica físicoquímica pode influenciar a absorção dos fármacos Devido a lipofilicidade da membrana plasmática fármacos lipossolúveis são melhores absorvidos do que fármacos hidrossolúveis pois há uma maior afinidade pKa do fármaco O coeficiente de ionização pKa é definido como o pH em que as formas ionizada e não ionizada estão em concentrações iguais ou seja 50 do fármaco está ionizado e 50 não ionizado Para drogas ácidas o pKa é menor enquanto para drogas básicas é maior De acordo com a equação de HendersonHasselbach quando as concentrações do ácido e da base conjugada são iguais ou seja quando o ácido está 50 dissociado o pH da solução é igual ao pKa do ácido 26 Exemplo prático como todos os anestésicos locais são bases fracas aqueles com pKa próximo ao pH fisiológico 74 terão mais moléculas na forma lipossolúvel não ionizada Em pH fisiológico menos de 50 do fármaco existe na forma não ionizada Como já mencionado a forma não ionizada deve atravessar a membrana plasmática do neurônio para iniciar o bloqueio neural A latência tempo para o fármaco realizar o efeito de um anestésico local também pode ser mais rápida usando uma concentração mais alta e soluções de anestésico local tamponadas com bicarbonato de sódio para ajustar o pH local pH e ionização de fármacos Dependendo do pH do local onde o fármaco será absorvido a absorção pode ser influenciada Os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas Sendo assim parte da quantidade do fármaco estará na forma ionizada e outra parte nãoionizada A porção ionizada é carregada o que atrai moléculas de água formando complexos hidrossolúveis Esses complexos não atravessam facilmente as membranas porque são menos lipossolúveis É por isso que a parte ionizada dos fármacos não pode atravessar a membrana Os fármacos são absorvidos na forma não ionizada por estarem lipossolúveis e portanto possuem facilidade em atravessar a membrana plasmática Para uma base fraca B a reação de ionização é 𝑩𝑯 𝑩 𝑯 E a constante de dissociação pKa é obtida pela equação de HendersonHasselbalch 𝒑𝑲𝒂 𝒑𝑯 𝑳𝒐𝒈𝟏𝟎 𝑩𝑯 𝑩 Para um ácido fraco AH a reação de ionização é 𝑨𝑯 𝑨 𝑯 27 Equação de HendersonHasselbalch 𝒑𝑲𝒂 𝒑𝑯 𝑳𝒐𝒈𝟏𝟎 𝑨𝑯 𝑨 Tanto para fármacos básicos como para ácidos a forma ionizada BH ou A apresenta solubilidade hidrofílica e pouco lipofílica Dessa forma a absorção é reduzida uma vez que a o fármaco ionizado não possui capacidade de atravessar a membrana plasmática Apenas com mecanismo de transporte específico seria possível Fármacos ácidos ou básicos não ionizados atravessam facilmente a membrana plasmática por possuírem característica físicoquímica lipossolúvel Em suma podemos dizer que os fármacos ácidos são melhores absorvidos no meio ácido enquanto os fármacos básicos são melhores absorvidos no meio básico Tamanho e forma das partículas fármacos com peso molecular baixo moléculas pequenas são mais absorvidos do que fármacos com pelo molecular alto moléculas grandes O tempo de contato com a superfície de absorção também impacta no processo de absorção Se o fármaco passa pelo intestino de forma rápida por exemplo em caso de diarreia ou aumento da mobilidade intestinal a absorção será menor Velocidade de esvaziamento gástrico se houver um aumento na velocidade de esvaziamento gástrico haverá uma diminuição da absorção PARA SABER MAIS Para conhecer mais a respeito da importância da lipossolubidade na permeação de membranas consulte o livro de autoria de James M Ritter et al intitulado Rang Dale Farmacologia disponível na Minha biblioteca 28 Presença de Alimentos alimentos podem influenciar no aumento ou na diminuição da absorção Em geral recomendase que o indivíduo administre o medicamento via oral em jejum ou antes das refeições Os nutrientes contidos nos alimentos também serão absorvidos da mesma foram que os fármacos pela mucosa intestinal Sendo assim a absorção na presença de alimentos poderá ser mais lenta Excipientes alguns excipientes podem retardar ou facilitar a velocidade de absorção Concentração do fármaco no local de absorção quanto maior a concentração do fármaco no local de absorção maior será a quantidade absorvida Interações medicamentosas alguns fármacos podem influenciar na absorção de fármacos retardando prolongado ou até mesmo impedindo a absorção Por exemplo hidróxidos elevam o pH estomacal diminuindo a absorção de fármacos ácidos como o cetoconazol 212 Biodisponibilidade A biodisponibilidade é a fração ativa do fármaco na corrente sanguínea Dependendo da via de administração a biodisponibilidade poderá ser maior ou menor A via endovenosa é uma via que permite que o fármaco alcance a corrente sanguínea com 100 de biodisponibilidade uma vez que é administrado diretamente no vaso e portanto como o fármaco não atravessa as barreiras biológicas não sofrem absorção Nas outras vias poderá haver uma perda da dose administrada principalmente se o fármaco sofrer metabolismo de primeira passagem 29 213 Metabolismo de primeira passagem O efeito de primeira passagem é um fenômeno em que um fármaco é metabolizado em um local específico do corpo que resulta em uma concentração reduzida do fármaco ativo ao atingir seu local de ação ou a circulação sistêmica O efeito de primeira passagem é frequentemente associado ao fígado pois este é o principal local do metabolismo do fármaco No entanto o efeito de primeira passagem também pode ocorrer nos pulmões vasculatura trato gastrointestinal e outros tecidos metabolicamente ativos no corpo Os fármacos absorvidos no trato gastrointestinal atingem na circulação local que culmina na veia porta que drena o sangue do sistema digestório para o fígado Portanto todas as substâncias que são absorvidas no trato gastrointestinal passam pelo fígado para depois irem para a circulação sistêmica Fármacos que sofrem metabolismo de primeira passagem tem sua dose reduzida uma vez que parte dos fármacos são inativados e eliminados antes mesmo de realizarem o seu efeito Contudo a fração do fármaco inativada não é o suficiente para diminuir a biodisponibilidade ao ponto de o fármaco não desencadear uma resposta terapêutica 214 Dose Terapêutica Dose Terapêutica de Ataque Dose Subterapêutica Dose Tóxica É necessária uma dose mínima para que um fármaco promova o efeito farmacológico no organismo Dose terapêutica Quando o fármaco está com uma biodisponibilidade que ocorre o efeito farmacológico Por via oral a dose terapêutica não é alcançada na primeira tomada do medicamento Dose subterapêutica Quando o fármaco está com uma biodisponibilidade inferior a dose mínima para ocorrer um efeito farmacológico 30 Dose terapêutica de ataque É uma dose superior a dose usual com objetivo de atingir rapidamente a concentração efetiva Dose tóxica É uma dose superior a dose máxima do fármaco que desencadeia efeitos tóxicos na pessoa 22 Distribuição É o processo farmacocinético em que após a absorção ou a administração sistêmica na circulação sanguínea o fármaco se distribui em direção aos órgãos tecidos É durante esse processo que o fármaco alcança o seu alvo de ação 221 Alguns fatores podem influenciar neste processo Permeabilidade capilar é a capacidade do fármaco atravessar os capilares sanguíneos através das membranas Quanto mais permeável for o capilar maior será a distribuição do fármaco para o tecido O cérebro possui uma barreira chamada barreira hematoencefálica BHE É constituída por uma borda semipermeável altamente seletiva de células endoteliais que impede solutos no sangue circulante de atravessar de forma não seletiva para o fluido extracelular do sistema nervoso central onde estão os neurônios Para atravessar a BHE os fármacos devem possuir afinidade como ser lipossolúveis possuir peso molecular baixo possuir baixa ionização em pH plasmático e baixa ligação a proteínas plasmáticas Exemplos fármacos que atravessam a BHE Prometazina e Maleato dexclorfeniramina Esses antihistamícos promovem sonolência por atingirem o sistema nervoso central Já antihistamínicos de 2ª geração como loratadina e desloratadina não conseguem atravessar a BHE portanto não causam sonolência 31 A barreira placentária é composta por várias camadas de células que atuam como uma barreira para a difusão de substâncias entre os sistemas circulatório materno e fetal sendo altamente seletiva Um exemplo de fármaco que atravessa a barreira placentária é a isotretinoína que possui efeitos teratogênicos ou seja causa má formação fetal Fluxo sanguíneo o débito cardíaco também influencia na distribuição Fármacos mais rapidamente distribuídos em órgãos com um fluxo sanguíneo alto como coração rins cérebro fígado e lentamente distribuídos no tecido adiposo pele e músculo esquelético devido possuírem baixo fluxo sanguíneo pH no meio e pKa do fármaco Fármacos ionizados migram menos para o tecido Portanto fármacos nãoionizados serão mais bem distribuídos Ligação a proteínas plasmáticas Ao alcançar a corrente sanguínea os fármacos podem estar de duas formas livre ou conjugada A forma livre o fármaco é rapidamente distribuído Fármacos podem se ligar as proteínas plasmáticas como albumina e alfa 1 glicoproteína ácida e ficarem conjugados Quando o fármaco está na forma conjugada ele permanece temporariamente inativo pois continua na circulação sanguínea e não consegue ser distribuído para os tecidos A albumina se liga a fármacos ácidos enquanto que a alfa 1 glicoproteína ácida se liga em fármacos básicos Essa ligação ocorre de forma temporária ou seja é reversível Quanto mais lipossolúvel o fármaco maior a afinidade a proteínas plasmática Se o fármaco se liga as proteínas plasmáticas o efeito farmacológico demorará mais tempo para ocorrer uma vez que ele permanecerá inativo e circulante nos vasos sanguíneos sem ser distribuído para os tecidos 32 Sendo assim quanto maior é a afinidade do fármaco à proteína plasmática mais tempo ele ficará circulando como se estivesse num reservatório por isso a ação é mais lenta Para que o fármaco exerça seu efeito ele precisa desligar da proteína plasmática e assim ficar na fração livre Apenas fármacos desconjugados ou livres na corrente sanguínea possuem condições de atingirem o seu sítio de ação Durante o tempo que os fármacos estão conjugados às proteínas plasmáticas eles permanecem na corrente sanguínea sem serem biotransformados ou eliminados 222 Armazenamento de drogas Fármacos altamente lipossolúveis podem ser armazenados em alguns órgãos devido possuir afinidade como tecido adiposo e ósseo Isso provoca prolongamento do efeito uma vez que o fármaco será liberado lentamente desses tecidos 23 Metabolismo Esse processo farmacocinético também pode ser chamado de biotransformação Consiste na alteração química da molécula do fármaco tornandoo mais hidrossolúvel e portanto facilita o processo de eliminação Contudo o metabolismo pode fazer com que um fármaco fique ativo ou ainda menos ativo O principal órgão responsável pelo metabolismo é o fígado No entanto a biotransformação também pode ocorrer nos rins intestino e sangue Para que os fármacos sejam eliminados pelos rins através da urina é necessário que eles estejam hidrossolúveis Fármacos lipossolúveis tornamse hidrossolúveis através do processo de metabolismo No processo de metabolismo um fármaco ativo pode ser inativo ou um fármaco ativo pode fiar ainda mais ativo ou ainda menos ativo e também um fármaco inativo através da biotransformação tornase ativo 33 Fármacos que são administrados de forma inativa são chamados de prófármacos Os prófármacos são geralmente usados com o objetivo de aumentar a permeabilidade do fármaco aumentando a lipofilicidade ou a solubilidade em água O prófármaco deve apresentar solubilidade e estabilidade aquosa suficientes lipofilicidade adequada segurança suficiente e conversão razoável para o fármaco original E é através no processo de metabolismo que um prófarmaco se torna ativo como por exemplo o prófármaco enalapril que ao ser metabolizado é biotransformado em enalaprilato que tem ação antihipertensiva As alterações que os fármacos sofrem pelo processo de metabolismo são devido a reações químicas classificadas como FASE I e FASE II 231 Reações de FASE I As reações de FASE I convertem alteram a molécula de fármacos lipossolúveis em moléculas mais polares ou seja mais solúveis em água através de reações como oxidação redução eou hidrólise Existe um sistema envolvido no metabolismo chamado citocromo P450 São oxidases microssomais de função mista presente no retículo endoplasmático As reações de fase I são catalisadas pelo sistema citocromo P450 por meio das enzimas Esse sistema é chamado de CYP que é uma família de enzimas Existem vários tipos de enzimas dentro da família citocromo P450 como CYP2D6 CYP2C19 CYP2E1 CYP2C89 CYP1A2 CYP3A45 CYP2A6 CYP2B6 Essas enzimas podem metabolizar vários tipos de fármacos tornandoos mais hidrossolúveis e facilmente serão eliminados Existe uma variabilidade genética que nem todas as pessoas possuem todos os tipos de enzimas Portanto se uma pessoa não possuir um tipo de enzima responsável pela metabolização do fármaco o qual ela administra esse fármaco dificilmente será eliminado e poderá ser acumulado no seu organismo podendo ocorrer efeitos tóxicos 34 Um exemplo é o prófármaco clopidogrel um antiagregante plaquetário O clopidogrel é metabolizado pela enzima CYP2C19 que o torna ativo Pessoas que não possuem a enzima CYP2C19 não terão uma resposta farmacológica do clopidogrel pelo fato desse prófármaco não ser biotransformado em uma fração ativa capaz de promover o efeito 232 Reação de FASE II Neta fase ocorre reações de conjugação O metabólito gerado na FASE I é biotransformado em uma substância polar e pode ser eliminado pelos rins No entanto alguns metabólitos de fase I podem permanecer lipofílicos e não conseguem ser eliminados A FASE II consiste em conjugar uma molécula endógena como ácido glicurônico ácido sulfurico ácido acético ou aminoácido para transformar o metabólico em uma substância hidrossúvel A conjugação mais importante com ácido glicurônico é chamada de glicuronidacão OH hidroxila NH2 amida ou COOH ácido carboxílico podem entrar diretamente na fase II e serem conjugados sem uma reacão de fase I realizada antes Com isso o fármaco conjugado está muito polar e então será facilmente eliminado pelos rins O processo de metabolização pode ser influenciado por indutores ou inibidores enzimáticos 233 Indutores enzimáticos Alguns xenobióticos substâncias que não são produzidas pelo nosso organismo como fármacos e outros substâncias químicas podem induzir o aumento da quantidade de enzimas do citocromo P450 35 O aumento de enzimas aumentará o metabolismo o que resulta em uma diminuição significativa da biodisponibilidade do fármaco acarretando uma dosagem subterapêutica Vários fármacos podem induzir o metabolismo de outros fármacos Isso acarreta na diminuição da biodisponibilidade menor atividade do fármaco e diminuição do efeito farmacológico 234 Inibidores enzimáticos Alguns fármacos podem ocasionar a diminuição da atividade enzimática que realizariam o metabolismo de outros fármacos Enquanto alguns xenobióticosfármacos podem induzir a atividade enzimática outros poderão inibila A inibição da atividade enzimática por outros fármacos é uma forma de interação medicamentosa que faz com que o fármaco seja menos metabolizado o que resulta da diminuição da eliminação do fármaco Com isso como o fármaco não é eliminado a biodisponibilidade do fármaco poderá aumentar acarretando efeitos tóxicos Um exemplo de inibidor enzimático é o suco de toranja grapefruit que inibe a CYP3A4 Fármacos como sinvastativa claritromicina dentre outros são metabolizados pela CYP3A4 Pessoas que consomem suco de toranja e fazem uso desse algum desses fármacos terão a CYP3A4 inibida e portanto o fármaco não será metabolizado e consequentemente será acumulado o que leva a concentrações mais altas eou maior potencial de efeitos toxicos 24 Eliminação dos Fármacos Também conhecida como excreção ou depuração de fármacos É a remoção do fármaco eou seus metabólitos do organismo Esse processo ocorre principalmente nos rins e são eliminados através da urina 36 Há outras vias excretoras de fármacos como via pulmonar eliminação pelo ar expirado via biliar pelas fezes E também a eliminação pode ocorrer em menor parte pelas glândulas sudoríparas através do suor glândulas mamárias pelo leite e glândulas salivares através da saliva A principal via de eliminação de fármacos é a renal A eliminação renal envolve três processos filtração glomerular secreção tubular e reabsorção tubular A filtração glomerular é a primeira etapa no processo de formação da urina É o processo que o glomérulo utiliza para filtrar o excesso de líquido e produtos residuais do sangue para os túbulos coletores de urina do rim para que possam ser eliminados do seu corpo Na filtração glomerular só é filtrado pequenas moléculas Proteínas como albumina não são filtradas Sendo assim fármacos ligados a proteínas não são filtrados a menos que haja uma lesão glomerular e portanto haverá a passagem de proteínas pela barreira de filtração glomerular A secreção tubular é a transferência de moléculas dos capilares peritubulares para o lúmen tubular renal É o processo oposto de reabsorção Essa secreção é causada principalmente por transporte ativo e difusão passiva Normalmente apenas algumas substâncias são secretadas e geralmente são fármacos ou produtos residuais A reabsorção tubular é o processo que move os solutos e a água para fora do ultrafiltrado e de volta à corrente sanguínea Fármacos lipossolúveis são facilmente reabsorvidos pois possuem afinidade com a membrana plasmática Sendo assim fármacos lipossolúveis que foram filtrados ou secretados retornam à circulação por reabsorção e são dificilmente eliminados e portanto terão ação prolongada devido não serem eliminados facilmente 37 241 Influência do pH na excreção renal Quando pH urinário é básico facilita a excreção de princípios ativos ácidos e quando o pH urinário é mais ácido facilita a excreção de ativos básicos Isso ocorre devido fármacos ácidos se ionizarem em meio básico e viceversa Fármacos ionizados possuem característica hidrossolúvel e são facilmente eliminados pelos rins 242 Fármacos que inibem a secreção tubular A secreção tubular envolve dois sistemas transportadores transportadores básicos que transportam drogas básicas amilorida dopamina histamina e transportadores ácidos para drogas ácidas furosemida penicilina indometacina O processo de secreção dos túbulos pode ter um grande impacto na velocidade com que uma droga é eliminada do corpo Por exemplo a penicilina entra prontamente no néfron por secreção tubular e é rapidamente excretada do corpo na urina Em uma situação em que o efeito terapêutico precisa ser prolongado podem ser administrados agentes que bloqueiam a secreção tubular para retardar a excreção do fármaco 243 Excreção biliar fecal Fármacos altamente lipossolúveis podem não sofrer metabolismo necessário para excreção Esses fármacos filtrados ou secretados nos túbulos renais serão reabsorvidos e retornados a corrente sanguínea Então quando esse fármaco circula novamente pelo fígado ele é direcionado ao intestino através da bile Mas novamente é 95 da quantidade é reabsorvida pela mucosa intestinal e 5 eliminada nas fezes Fármacos com essas características possuem tempo ação longa 38 Conclusão A farmacocinética referese ao movimento de drogas para dentro através e para fora do corpo O tipo de resposta de um indivíduo a um determinado medicamento depende das propriedades farmacológicas inerentes do medicamento em seu local de ação No entanto a velocidade de início a intensidade e a duração da resposta geralmente dependem de parâmetros como a taxa e extensão da absorção do fármaco a partir do seu local de administração a taxa e extensão de distribuição do fármaco para diferentes tecidos incluindo o local de ação a taxa de eliminação do fármaco do organismo No próximo bloco abordaremos os parâmetros farmacocinéticos e nos aprofundaremos neste assunto REFERÊNCIAS E BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA BRAGHIROLLI Daikelly Iglesias et al Farmacologia aplicada Porto Alegre SAGAH 2018 BRUTON L L HILALDANDAN R As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman 13ª edição Porto Alegre AMGH 2019 FUCHS Flávio D WANNMACHER Lenita Farmacologia Clínica e Terapêutica 5ª edição Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2017 RITTER James M et al Rang Dale Farmacologia 9ª edição Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2020 39 3 FARMACOCINÉTICA OS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS E CONCEITOS RELACIONADOS À FARMACODINÂMICA Apresentação Neste bloco continuaremos nossos estudos a respeito da farmacocinética nos quais abordaremos os parâmetros farmacocinéticos Além disso iniciaremos os estudos com conceitos relacionados a farmacodinâmica Você conhecerá os possíveis alvos de ação dos fármacos os tipos de receptores e como os fármacos desencadeiam uma resposta farmacológica Bons estudos 40 31 Parâmetros Farmacocinéticos Todo tratamento farmacológico tem como finalidade atingir a meta terapêutica que é quando o organismo responde ao efeito do fármaco sem desencadear e feitos adversos graves Para que a meta terapêutica seja atingida o fármaco deve alcançar uma concentração mínima para realizar o efeito terapêutico e essa concentração deve permanecer constante na corrente sanguínea e tecidos durante todo o período do tratamento No entanto devido aos processos farmacocinéticos a concentração do fármaco pode variar e dependendo do tratamento é necessário doses de manutenção Sendo assim é de suma importância o entendimento dos parâmetros farmacocinéticos para uma posologia correta e alcance da meta terapêutica Os parâmetros farmacocinéticos são utilizados para monitorar as variações na concentração do fármaco eou seus metabólitos em fluidos fisiológicos principalmente no sangue eou urina Primeiramente vamos iniciar com mais alguns conceitos Após absorção o fármaco é distribuído para os tecidos Contudo é necessária uma dose mínima para que o fármaco realize seu efeito Além disso a maioria dos fármacos possui uma dose máxima segura a ser administrada A dose máxima permite com que o fármaco fique dentro da faixa terapêutica sem desencadear efeitos tóxicos A administração de uma dose alta de um fármaco pode fazer com que os níveis plasmáticos do fármaco alcancem a faixa tóxica ou seja uma concentração que desencadeia efeitos tóxicos Se um fármaco for administrado com uma dose inferior da adequada não atingirá a faixa terapêutica e portanto ficará apenas na faixa subterapêutica ou seja não haverá efeito farmacológico 41 Sendo assim podemos conceituar essas informações como Faixa subterapêutica que se refere ao intervalo entre concentrações em que o fármaco ainda não aingiu seu efeito farmacológico Faixa terapêutica que se refere ao intervalo entre concentrações que permitem o fármaco obter seu efeito farmacológico Faixa tóxica que é quando fármaco atinge concentrações em que ocorre efeito tóxico Existem parâmetros que demonstram a ocorrência e a performance nas etapas do processo farmacocinético da absorção e biodisponibilidade tais como Cmax concentração máxima tmax tempo para atingir Cmax VD volume de distribuição e ASC Área sob a curva CMÁX É a concentração máxima que o fármaco no sangue líquido cefalorraquidiano ou órgãoalvo após a administração de uma dose TMÁX É o tempo necessário para que ocorra o CMÁX Latência É o tempo necessário para o fármaco começar a fazer efeito Duração de ação É o intervalo de tempo no momento que se inicia o efeito após a latência ao momento que termina o efeito concentração mínima efetiva Veja esses parâmetros e conceitos representados no gráfico abaixo Figura 31 Exemplo de curva de nível plasmático para um medicamento administrado por via oral Estão indicados na figura a latência duração do efeito início do efeito faixa terapêutica faixa tóxica e faixa subterapêutica Volume de distribuição Vd Fonte Elaborada pelo autor 42 O volume de distribuição Vd é um parâmetro farmacocinético que representa a propensão de um fármaco individual a permanecer no plasma ou redistribuir para outros compartimentos teciduais A seguinte equação pode representar o Vd Volume de Distribuição L 𝐐𝐮𝐚𝐧𝐭𝐢𝐝𝐚𝐝𝐞 𝐝𝐞 𝐦𝐞𝐝𝐢𝐜𝐚𝐦𝐞𝐧𝐭𝐨 𝐧𝐨 𝐜𝐨𝐫𝐩𝐨 𝐦𝐠 𝐂𝐨𝐧𝐜𝐞𝐧𝐭𝐫𝐚çã𝐨 𝐩𝐥𝐚𝐬𝐦á𝐭𝐢𝐜𝐚 𝐝𝐨 𝐦𝐞𝐝𝐢𝐜𝐚𝐦𝐞𝐧𝐭𝐨 𝐦𝐠𝐋 Com base na fórmula acima um fármaco com um Vd alto tem maior probabilidade de sair da corrente sanguínea e adentrar nos compartimentos extravasculares do organismo o que indica uma dose maior do fármaco para atingir uma determinada concentração plasmática ou seja Vd alto maior distribuição para outros tecidos Por outro lado um fármaco com um Vd baixo possui menor probabilidade de sair da corrente sanguínea e alcançar os tecidos o que significa que uma dose menor do fármaco é necessária para atingir uma determinada concentração plasmática o que indica uma distribuição baixa Ou seja Vd baixo é giual a uma menor distribuição para outros tecidos Existem também parâmetros que demonstram a ocorrência e a performance nas etapas do processo farmacocinético da biotransformação e eliminação t12 tempo de meiavida de eliminação Css Concentração no estado de equilíbrio CL Clearence ou depuração plasmática total ASC área sob a curva de uma concentração plasmática versus perfil de tempo 311 Tempo de meiavida O tempo de meia vida t12 de um fármaco é o intervalo de tempo no qual sua concentração plasmática se reduz à metade 43 Exemplo Como demonstrado na figura 2 a concentração plasmática de determinado fármaco no organismo é de 100mg e são necessárias 4 horas para que essa quantidade chegue a 50mg Assim o tempo de meia vida deste fármaco é de 4 horas Figura 32 Exemplo de tempo de meiavida de um fármaco Fonte Elaborada pelo autor 312 Depuração de fármacos ou clearance A depuração ou clearance é um parâmetro relacionado a taxa de excreção de um fármaco Ou seja com esse parâmetro é possível verificar qual é a velocidade com o que fármaco ativo é eliminado do organismo Quando o fármaco está em estado de equilíbrio Css o clearance permanece constate de modo que a entrada dos fármacos é igual a saída Para calcular o clearance adotase a seguinte fórmula Depuração 𝑻𝒂𝒙𝒂 𝒅𝒆 𝒆𝒍𝒊𝒎𝒊𝒏𝒂çã𝒐 𝒅𝒐 𝒇á𝒓𝒎𝒂𝒄𝒐 𝑪𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂çã𝒐 𝒑𝒍𝒂𝒔𝒎á𝒕𝒊𝒄𝒂 𝒅𝒐 𝒇á𝒓𝒎𝒂𝒄𝒐 É fundamental a observância do clearance em pacientes com doenças renais ou hepáticas para realizar ajuste doses de acordo com a necessidade do paciente 44 Outro parâmetro farmacocinético muito importante é a área sob a curva ASC ou AUC area under the curve Esse parâmetro fornece informações sobre a extensão da exposição a uma droga e sua taxa de depuração do corpo Após a administração de uma dose única o fármaco é absorvido alcança a CMAX e é eliminado Todo esse processo é representado pela ASC Figura 3 Figura 33 Área sob a curva ASC É verificada pela área trapezoidal e expressa em quantidadevolume tempo Fonte Elaborada pelo autor Na figura 5 podemos observar a trajetória do fármaco na corrente sanguínea com base na concentração dos níveis plasmáticos do fármaco em relação ao tempo A curva pode ser classificada em três fases A fase de absorção onde a taxa de absorção do fármaco é maior do que a taxa de eliminação do fármaco A concentração plasmática máxima do fármaco Cmax na qual a taxa de absorção do fármaco é igual à taxa de eliminação do fármaco A fase de eliminação quando a taxa de eliminação do fármaco é maior que a taxa de absorção do fármaco 45 Figura 34 Exemplo de curva de nível plasmático para um medicamento administrado por via oral Os parâmetros farmacocinéticos Tmax Cmax e ASC estão indicados na figura Fonte Elaborada pelo autor 313 Biodisponibilidade F BIO Vida DISPONIBILIDADE disponível pronto para agir Biodisponibilidade significa a extensão e a taxa em que um fármaco se torna disponível na circulação geral Ou seja é a fração F de uma dose administrada que chega ativa na corrente sanguínea O fator de biodisponibilidade do fármaco F percentagem decimal de fármaco disponível pode ser calculado F 𝐐𝐮𝐚𝐧𝐭𝐢𝐝𝐚𝐝𝐞 𝐝𝐞 𝐟á𝐫𝐦𝐚𝐜𝐨 𝐪𝐮𝐞 𝐜𝐡𝐞𝐠𝐚 𝐧𝐚 𝐜𝐨𝐫𝐫𝐞𝐧𝐭𝐞 𝐬𝐚𝐧𝐠𝐮í𝐧𝐞𝐚 𝑸𝒖𝒂𝒏𝒕𝒊𝒅𝒂𝒅𝒆 𝒅𝒆 𝒇á𝒓𝒎𝒂𝒄𝒐 𝒂𝒅𝒎𝒊𝒏𝒊𝒔𝒕𝒓𝒂𝒅𝒐 𝒅𝒐𝒔𝒆 46 A biodisponibilidade avalia a quantidade proporção de fármaco absorvido a partir de um medicamento Com isso é possível obter a velocidade na qual o fármaco foi absorvido a extensão duração do fármaco nos líquidos biológicos a relação entre a concentração no sangue e seus efeitos farmacológicostóxicos Exemplo Considerando que um fármaco administrado por via oral na forma de comprimido revestido continha 500mg do princípio ativo e que 465mg alcançou a corrente sanguínea qual é a sua biodisponibilidade F 𝟒𝟔𝟓 𝟓𝟎𝟎 F 093 314 Concentração do Estado de Equilíbrio Css Steady State Concentration O estado estacionário é um conceito de fundamental importância em farmacologia Ele descreve um equilíbrio dinâmico no qual as concentrações de drogas permanecem consistentemente dentro dos limites terapêuticos por períodos longos e potencialmente indefinidos A concentração em torno da qual a concentração do fármaco permanece consistentemente é conhecida como concentração de estado de equilíbrio ou steady state Css Já parou para pensar por que há diversos fármacos em que o intervalo de administração é diferente Alguns fármacos são administração de 8 em 8 horas outros de 12 em 12 horas 1 vez ou dia e até mesmo a cada 3 meses Isso se dá pelo tempo de eliminação do fármaco Para obter o tempo preciso dos intervalos de administração 8 em 8 horas 12 em 12 horas usase a meiavida do fármaco Após administrações repetidas de um fármaco o estado de equilíbrio é alcançado quando a quantidade de fármaco eliminado é igual à quantidade de fármaco que atinge a circulação sistêmica Sendo assim a meiavida referese ao tempo necessário para que a metade da concentração plasmática do fármaco se reduza a metade 47 Todo tratamento possui uma duração seja temporária ou contínua E durante o período de tratamento a concentração do fármaco deve permanecer sempre constante na corrente sanguínea Sendo assim é muito importante que o paciente realize a manutenção da dose para que o fármaco não seja totalmente eliminado e assim mantenha a concentração do fármaco equilibrada na corrente sanguínea Um exemplo seria um antibacteriano para o tratamento de infecções bacterianas As concentrações séricas de antibióticos precisam permanecer dentro de uma faixa terapêutica eficaz para o tratamento Se a concentração estiver abaixo do ideal as bactérias não serão afetadas pelo antibacteriano ou se a concentração estiver alta haverá efeitos tóxicos Se a concentração estiver muito baixa poderá ocorrer resistência a antibióticos Nesse sentido Css concentração em estado de equilíbrio Css ocorre quando a quantidade de uma droga absorvida é a mesma que está sendo eliminada do corpo quando a droga é administrada continuamente ou repetidamente Figura 35 Wanigasinghe Jithangi 2016 Epilepsy and your child A guide to parents Fonte Adaptada pelo autor 48 315 Bioequivalência entre medicamentos A bioequivalência entre fármacos significa que eles são iguais e significa que eles foram preparados da mesma forma com os mesmos componentes Portanto dois fármacos são bioequivalentes quando possuem Mesma forma farmacêutica Mesma via de administração Mesma quantidade do princípio ativo Mesmo sal ou éster da molécula terapêutica Mesmos excipientes ou não desde que bem estabelecidos para a função destinada Os mesmos critérios da monografia individual da Farmacopeia Brasileira devem ser adotados Se duas indústrias farmacêuticas produzem um medicamento com o mesmo princípio ativo mas com formulação diferente seja na forma farmacêutica via de administração a biodisponibilidade poderá ser diferente e portanto um medicamento não terá a mesma farmacocinética que o outro assim não serão bioequivalentes Nesses casos um medicamento não poderia substituir o outro A intercambialidade que é a substituição de um medicamento por outro desde que sejam bioequivalentes e de acordo com a legislação vigente Referência e genéricos são intercambiáveis uma vez que é obrigatória a realização de testes para avaliar a bioequivalência do medicamento genérico assim como também em similares intercambiáveis 49 32 Farmacodinâmica e interação fármacoreceptor A farmacodinâmica estuda o mecanismo de ação dos fármacos desde a ligação do fármaco no sítio de ação até o desencadeamento da resposta intracelular e o efeito terapêutico Em resumo são os efeitos do que o fármaco faz com o organismo Por exemplo a farmacodinâmica de antihipertensivo é reduzir a pressão arterial através de um mecanismo molecular específico A farmacodinâmica estuda detalhadamente como um fármaco interage em células para realizar o efeito terapêutico 321Transdução de Sinal ou Sinalização Celular É a transmissão de sinais moleculares dentro da célula O início ocorre ainda fora da célula quando um ligante substância endógena ou fármaco se liga ao receptor da célula Os sinais recebidos pelas células devem ser transmitidos de forma eficaz para a célula para garantir uma resposta adequada Alvos de ligação dos fármacos A maioria dos fármacos desencadeiam efeitos farmacológicos através da interação com receptores mais além de receptores existem outros tipos de alvos farmacológicos que alguns fármacos podem interagir Receptores Transportadores Canais iônicos Enzimas Alvos não celulares Ação em microrganismos bactérias fungos protozoários parasitas Vamos abordar e entender mais cada alvo de ligação 50 322 Receptores Os receptores são proteínas presentes na membrana plasmática ou membrana nuclear que tem como função receber um ligante que uma vez acoplado desencadeiam e propagam o sinal regulador na célulaalvo Um ligante específico pode ser uma molécula endógena ou seja produzida pelo próprio organismo como hormônios e neurotransmissores E moléculas exógenas como fármacos e xenobióticos Existem 4 tipos de receptores Receptores Inotrópicos Receptores Metabotrópicos Receptores Acoplados a Quinase Receptores Nucleares 3221 Receptores Inotrópicos São receptores acoplados a um canal iônico Quando um ligante ativa o receptor o canal iônico que está dentro desse receptor se abre permitindo a entrada de íons para dentro da célula A entrada de íons irá promover uma resposta intracelular desencadeando um efeito terapêutico O tempo de resposta é muito rápido que leva milissegundos para ocorrer o efeito Exemplo O receptor GABAA é um receptor inotrópico O neurotransmissor inibitório GABA quando ativa o receptor GABAA faz com que os canais de cloro se abram o que ocorre o influxo de cálcio para dentro da célula gerando uma hiperpolarização e inibindo o sistema nervoso central 51 3222 Receptores Metabotrópicos São receptores acoplados a proteína G Esses receptores de superfície celular agem como uma caixa de entrada para mensagens Essas mensagens transmitem informações enviadas por outras células Os receptores metabotrópicos consistem em sete segmentos que abrange toda a largura da membrana e as porções intermediárias fazem um loop dentro e fora da célula Figura 6 Os receptores interagem com proteínas G na membrana plasmática Quando uma molécula sinalizadora externa se liga a um receptor metabotrópico causa uma mudança conformacional nesse receptor Essa mudança desencadeia a interação entre o receptor e uma proteína G que é ativada Mas o que é proteína G As proteínas G são proteínas especializadas com a capacidade de ligar os nucleotídeos guanosina trifosfato GTP e guanosina difosfato GDP As proteínas G possuem três subunidades diferentes uma alfa uma beta e uma gama CURIOSIDADE Os receptores acoplados a proteína G desempenham um papel em uma incrível variedade de funções no corpo humano e o aumento da compreensão desses receptores afetou muito a medicina moderna De fato os pesquisadores estimam que entre um terço e metade de todos os medicamentos comercializados atuam ligandose a esses receptores Tipos de proteína G As proteínas G mais aplicadas a farmacologia Gs Gq e Gi As proteínas heterotriméricas de ligação ao nucleotídeo guanina proteínas G possuem a capacidade de transmitir um sinal intracelular Os receptores acoplados às proteínas G transmitem sinais de vários ligantes como hormônios neurotransmissores quimiocinas e fatores autócrinos e parácrinos As proteínas G se classificam em três subunidades α β e γ Ao ser ativada a subunidade Galfa é desencadeia a ativação da sinalização celular ou seja uma transdução de sinal até gerar o efeito na célula 52 Principais isoformas dos subtipos de proteína G de maior significância farmacológica Gαs Estimula a adenilato ciclase aumenta a formação de cAMP Gαi Inibe a adenilato ciclase diminui a formação de cAMP Gα0 Efeitos limitados da subunidade α os efeitos devemse principalmente às subunidades βγ Gαq Ativa a fosfolipase C aumenta a produção dos segundos mensageiros inositol trifosfato e diacilglicerol libera assim Ca2 das reservas intracelulares e ativa a proteinoquinase C PKC Subunidades G βγ Ativam canais de potássio Inibem canais de cálcio controlados por voltagem Ativam as GPCR quinases Ativam a cascata de proteinoquinases ativadas por mitógenos Interagem com algumas formas de adenilato ciclase e com fosfolipase Cβ 3223 Receptores acoplados a enzimas São receptores acoplados a uma enzima geralmente da família das quinases como a tirosina quinase pois possuem um domínio de ligação ao ligante na superfície da membrana celular atravessam a membrana e eles têm uma região efetora intracelular Quando o receptor é ativado por um ligante fármaco ou substância endógena o domínio enzimático é ativado que gera ativação de outras proteínas através de fosforilação o que leva a alteração na transcrição gênica e em várias funções celulares O efeito ocorre em alguns minutos até horas Exemplos de receptores ligados a enzima receptor de insulina peptídeo natriurético atrial entre outros 53 3224 Receptores intracelulares Os receptores intracelulares estão localizados dentro da célula no citoplasma ou na membrana nuclear receptores nucleares São considerados fatores de transcrição que regulam uma infinidade de processos biológicos incluindo crescimento e desenvolvimento celular metabolismo reprodução e inflamação A ligação de pequenas moléculas sinalizadoras nos receptores nucleares desencadeia uma cascata de eventos que levam a uma resposta transcricional produção de RNA mensageiro incluindo alterações conformacionais de receptores nucleares induzidos por ligantes engajamento em sequências de DNA específicas Para ativar esses receptores os fármacos obrigatoriamente devem ser lipofílicos para atravessar a membrana plasmática das células para interagir e alterar a atividade transcricional do receptor nuclear específico Exemplos de receptores nucleares receptor de glicocorticóide GR e receptor de estrogênio ER A subunidade 50S do ribossomo bacteriano é o alvo de antimicrobianos macrolídeos como a eritromicina 323 Transportadores Há fármacos que atuam em transportadores que modulam a passagem de substâncias para centro da célula Os fármacos coadministrados podem inibir os transportadores e assim influenciar a captação ou efluxo de outro fármaco Por exemplo a furosemida que age inibindo o cotransportador NaKCl luminal no ramo ascendente espesso da alça de Henle 324 Canais iônicos Os canais iônicos são importantes alvos de fármacos porque desempenham um papel crucial no controle de um amplo espectro de processos fisiológicos Anestésicos locais como lidocaína agem bloqueando canais de sódio e impedindo excitação da célula nervosa dessa forma não há transmissão do sinal da dor 54 325 Enzimas Cada célula do corpo humano contém milhares de enzimas As enzimas facilitam as reações químicas dentro de cada célula O captopril inibe a enzima conversora de angiotensina ECA que é responsável pela conversão da angiotensina I em angiontensina II potente vasocontritor Ao inibir a ECA não há formação de angiontesina II ocasionando redução da pressão arterial 326 Alvos não celulares Fármacos também podem agir em alvos que não são células como por exemplo antiácidos que agem sob o suco gástrico neutralizandoo e aumentando o pH 327 Ação em microrganismos bactérias fungos protozoários parasitas Antimicrobianos têm a finalidade de agir em microrganismos Contudo também podem agir nas células humanas mas neste caso haverá ocorrência de reações adversas 33 Conceitos em Farmacodinâmica Há importantes conceitos relacionados a farmacodinâmica fundamentais para entendimento dos processos farmacológicos Vamos ver a seguir alguns deles Ligante é uma molécula capaz de se ligar em um receptor Pode ser endógeno produzido pelo organismo ou exógeno como um fármaco Atividade intrínseca É capacidade de ativar o receptor depois de ligado Eficácia É a capacidade do fármaco em gerar uma resposta biológica Afinidade É a capacidade do fármaco de se ligar a um determinado receptor Grau de afinidade Interação fármaco receptor 55 Especificidade É a capacidade de um fármaco gerar uma determinada ação em um sítio de ação Para isso os fármacos apresentam características em comum com o ligante endógeno para reconhecimento pelo receptor e produção de um efeito Por exemplo um fármaco que atua no receptor de acetilcolina terá aspectos moleculares semelhantes a molécula de acetilcolina Seletividade capacidade do fármaco em se ligar ao seu alvo de ação específico Quanto mais seletivo o fármaco for menor é a probabilidade de ocorrência de reações adversas Potência É a quantidade do fármaco gerar uma resposta Quando menor for a dose capaz de desencadear um efeito farmacológico mais potente é o fármaco 331 Agonistas e Antagonistas Muitos fármacos possuem efeitos agonistas ou antagonistas Um agonista se liga ao receptor e produz um efeito dentro da célula Um antagonista pode se ligar ao mesmo receptor mas não produz uma resposta em vez disso bloqueia esse receptor a um agonista natural substância endógena produzida pelo organismo Vamos entender esses conceitos e seus subtipos 3311 Agonistas Os fármacos agonistas promovem uma resposta na célula Ou seja desencadeiam uma ação celular Agonistas Totais Promovem uma resposta máxima na célula Exemplo Morfina fenilefrina Agonistas Parciais quando se ligam nos receptores desencadeiam uma resposta abaixo de 100 Haverá um efeito na célula mas não será uma resposta máxima Eles podem ser utilizados para bloquear o feito de um agonista total Exemplo Buprenorfina 56 Agonistas Inversos se ligam no receptor mas induz uma resposta farmacológica oposta à do agonista Exemplo Antihistamínicos H1 O receptor H1 pode se encontrar no estado ativo ou inativo Um agonista irá ativar o sítio para estabilizar o receptor na forma ativa e desencadear uma ação O agonista inverso irá se ligar no sítio do receptor que o estabilize na forma inativa aumentado seu estado inativo Portanto a ação agonista foi inversa pois ao invés de ativálo É importante ressaltar que o agonista inverso possui ação diferente do antagonista que bloqueia uma ação e impede com que um agonista se ligue a ele Agonista indireto Um agonista indireto aumenta a quantidade de um ligante mas não tem atividade agonista específica no receptor ou seja o receptor é ativado indiretamente pelo efeito do agonista indireto Um exemplo de um agonista indireto é a cocaína A cocaína é um agonista indireto da dopamin Ela se liga competitivamente aos transportadores de dopamina causando liberação contínua de dopamina do neurônio présináptico para a sinapse e portanto a dopamina estimula os receptores de dopamina póssinápticos 3312 Antagonistas Os antagonistas impedem com que ocorra uma ação portanto não promovem uma ação nas células Com isso ocorre um bloqueio de resposta e consequentemente gera um efeito terapêutico Possui capacidade de ligação ao seu receptor afinidade mas não possui capacidade de ativação ou seja não possui eficácia Os antagonistas podem ser classificados em Antagonistas competitivo O antagonismo pode ser competitivo e revertido por concentrações mais altas de agonista Por exemplo o antihipertensivo terazosina compete com o ligante endógeno noradrenalina nos receptores α1 diminuindo o tônus da musculatura lisa do vaso e reduzindo a pressão arterial 57 Antagonistas não competitivos Bloqueiam o receptor e impedem a ação do agonista Dessa forma ocorre a redução do número de receptores disponíveis para o agonista e consequentemente diminuem a eficácia do agonista Podem ser irreversíveis ou alostéricos Antagonistas irreversíveis ligamse fortemente ao receptor e não são revertidos por agonistas adicionais Antagonistas alostéricos Os antagonistas alostéricos modulam a afinidade eou eficácia dos agonistas para os receptores Eles se ligam em uma região do receptor que não é a do ligante endógeno e alteram a conformação do receptor Dessa forma o ligante não terá mais afinidade ao receptor e portanto não conseguirá ativálo Antagonistas químicos Interagem com substâncias após ocorrer reações químicas promove a inativação do fármaco Exemplo Inativação de metais pesados por quelantes cátions divalentes com tetraciclina Antagonistas farmacocinéticos Duas ou mais substâncias podem interagir e diminuir a concentração do fármaco ativo Exemplo aumento da taxa de degradação por indução enzimática que induz diminuição da taxa de absorção por antiácidos e fármacos ácidos fracos Antagonistas fisiológicos São substâncias endógenas que promovem efeitos contrários em um mesmo sistema biológico com ativação de receptores distintos Exemplo Tromboxanos se ligam no receptor TXA2 e promove agregação plaquetária Prostaciclina se ligam ao receptor PGI2 e inibem a agregação plaquetária 58 Antagonistas indiretos São fármacos que podem reduzir a exocitose de uma substância endógena Dessa forma haverá menor atividade do receptor ou ainda fármacos que possa aumentar a metabolização de outro fármaco Exemplo Toxina botulínica inibe a exocitose de acetilcolina ACh Se não há acetilcolina na fenda sináptica não haverá ativação dos receptores colinérgicos do neurônio póssináptico 332 Dessensibilização e Sensibilização de receptores Downregulation ou dessensibilização do receptor referese à diminuição da capacidade de resposta que ocorre com a exposição repetida ou crônica ao agonista e é uma característica geral da maioria dos receptores de membrana de sinalização Ocorre quando há estimulação contínua do receptor Por exemplo receptores de uma célula estão sendo estimulados constantemente por agonistas Devido ao estímulo contínuo a célula internaliza os receptores e o agonista não consegue mais se ligar Com isso haverá diminuição ou até mesmo perda do efeito terapêutico Upregulation ou sensibilização de receptores referese a um aumento no número de receptores na superfície das célulasalvo tornando as células mais sensíveis a um hormônio ou outro agente Ocorre quando há pouca estimulação do receptor Um exemplo é o uso contínuo de antagonistas Como a célula não é estimulada ocorre aumento dos receptores na membrana para que possam ser estimulados Neste caso ocorrerá tolerância do efeito do antagonista Esses novos receptores só serão bloqueados com aumento da dose 59 Conclusão A farmacodinâmica e a farmacocinética são os dois ramos da farmacologia com a farmacodinâmica estuda a ação do fármaco no organismo e a farmacocinética estuda o efeito que o organismo tem sobre o fármaco O conhecimento da farmacocinética é essencial para permitir a individualização da terapêutica uma vez que os fármacos devem ser administrados idealmente de forma adaptada ao paciente O conhecimento dos parâmetros farmacocinéticos centrais e sua aplicação à rotina clínica contribui maior adesão ao tratamento do paciente Os parâmetros farmacocinéticos são importantes porque nos ajudam a entender como os fármacos se comportam no corpo e como o corpo reage aos fármacos A farmacodinâmica desempenha um papel importante para identificar o potencial clínico de um medicamento e elucida como o fármaco age no organismo para desencadear um efeito farmacológico Os estudos em farmacocinética e farmacodinâmica são de suma importância para profissionais de saúde para o desenvolvimento e aprimoramento de terapias seguras e eficazes e para prevenção de toxicidades medicamentosas e reações adversas Bons estudos 60 REFERÊNCIAS E BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA BRAGHIROLLI Daikelly Iglesias et al Farmacologia aplicada Porto Alegre SAGAH 2018 BRUTON L L HILALDANDAN R As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman 13ª edição Porto Alegre AMGH 2019 FUCHS Flávio D WANNMACHER Lenita Farmacologia Clínica e Terapêutica 5ª edição Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2017 RITTER James M et al Rang Dale Farmacologia 9ª edição Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2020 WANIGASINGHE Jithangi Epilepsy and your child A guide to parents Colombo Medical Faculty Publishers 2016 61 4 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO Nos blocos 1 2 e 3 abordamos conceitos em farmacologia farmacocinética e farmacodinâmica Agora você já possui uma base para entender a farmacologia dos sistemas ou seja como os fármacos agem em determinado tecido ou órgão Neste bloco você irá estudar os efeitos dos fármacos que atuam no sistema nervoso periférico Primeiramente iremos retomar conceitos importantes da fisiologia desse sistema como a classificação do sistema nervoso e a transmissão nervosa e então você irá conhecer o efeito farmacológico de fármacos que atuam no sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático Para um melhor entendimento da farmacologia é muito importante retomar conceitos de fisiologia sobre o tema Abaixo está indicado um livro para leitura complementar sobre esse assunto que facilitará o seu aprendizado Bons estudos PARA SABER MAIS Como leitura complementar indicase o conteúdo a respeito do Sistema Nervoso Autônomo no Capítulo 3 do livro intitulado Farmacologia Ilustrada de Karen Whalen et al disponível na Minha Biblioteca 62 41 Sistema Nervoso O sistema nervoso abrange todo o nosso organismo e é classificado em sistema nervoso central SNC e sistema nervoso periférico SNP O SNC é constituído pelo cérebro e a medula espinal e o SNP é formado pelos nervos sensoriais e motores que entram ou saem do SNC e está subdividido nas divisões eferente e aferente Os neurônios eferentes transportam os sinais oriundos do cérebro e da medula espinal para os tecidos periféricos e os neurônios aferentes trazem as informações da periferia para o SNC O SNP é subdivido em sistema nervoso somático e sistema nervoso autônomo SNA Figura 1 Figura 41 Divisão funcional do sistema nervoso O sistema nervoso autônomo é subdividido em sistema simpático sistema parassimpático e sistema entérico O controle dos movimentos voluntários é realizado pelo sistema somático Já o controle das respostas involuntárias é realizado pelo sistema simpático e parassimpático Fonte Elaborada pelo autor Sistema Nervoso Sistema Nervoso Central Cérebro Medula Espinhal Sistema Nervoso Periférico Neurônios Sensoriais Neurônios Motores Sistema Nervoso Somático Sistema Nervoso Autônomo Simpático Parassimpático Entérico 63 411 Transmissão Nervosa Periférica O sistema nervoso transmite sinais entre o cérebro e os demais órgãos do organismo controlados por neurotransmissores específicos que são moléculas sinalizadoras produzidas por neurônios Essa transmissão controla a capacidade de se locomover de respirar de pensar de executar as diversas funções do organismo Existem diversos tipos de neurônios neurônios motores sensoriais entre outros No sistema nervoso autônomo há os neurônios colinérgicos que transmitem o sinal da acetilcolina pela ativação dos receptores colinérgicos promovendo atividade parassimpática E os neurônios adrenérgicos que transmitem o estímulo da noradrenalina e adrenalina após ativação dos receptores adrenérgicos promovendo atividade simpática Figura 2 412 Sistema Nervoso Autônomo Simpático O sistema nervoso simpático é responsável por muitas funções que não é necessário pensar para controlar como o controle da frequência cardíaca pressão arterial digestão micção e sudorese entre outras funções Atua em responder a situações perigosas ou estressantes como luta ou fuga Nessas situações o sistema nervoso simpático é ativado para acelerar a frequência cardíaca fornecer mais sangue para áreas do corpo que precisam de mais oxigênio ou outras respostas para ajudálo a sair do perigo As ações desencadeadas pelo sistema nervoso simpático ocorrem através de neurotransmissores específicos como a adrenalina e noradrenalina Esses neurotransmissores atuam em receptores específicos chamados receptores adrenérgicos Após ativação do receptor ocorre a transdução de sinal e consequentemente o efeito O efeito que a noradrenalina ou adrenalina irá desencadear no organismo dependerá da localização do receptor adrenérgico Veja na tabela 1 as principais funções do sistema nervoso simpático em órgãos e receptores específicos 64 Tabela 41 Principais funções do Sistema Nervoso Autônomo Simpático Órgão Função do sistema Nervoso Simpático Neurotransmissor Receptor Olhos Dilata as pupilas Adrenalina Noradrenalina Receptores α1 e β2 adrenérgicos Glândulas salivares Inibe a salivação Adrenalina Noradrenalina Receptores α1 adrenérgicos Pulmões Broncodilatação Relaxa a musculatura lisa dos brônquios para melhorar o fornecimento de oxigênio aos pulmões Adrenalina Noradrenalina Receptores β2 adrenérgicos Coração Aumenta sua frequência cardíaca Adrenalina Noradrenalina Receptores β1 adrenérgicos Vaso sanguíneo Vasoconstrição Adrenalina Noradrenalina Receptor α1 adrenérgicos Trato digestivo Inibe atividade do estômago desacelera a digestão para que sua energia seja desviada para outras áreas do seu corpo Adrenalina Noradrenalina Receptores α1 e β2 adrenérgicos Fígado Ativa as reservas de energia em seu fígado para uma energia que pode ser usada rapidamente Adrenalina Noradrenalina Receptores β2 adrenérgicos Rins Estimulação da liberação de renina para ativar o sistema renina angiotensina Adrenalina Noradrenalina Receptores β1 adrenérgicos Bexiga Relaxa a bexiga permitindo armazenamento de urina Adrenalina Noradrenalina Receptores α1 e β2 adrenérgicos Sistema reprodutor masculino Promove a ejaculação Adrenalina Noradrenalina Receptores α1 adrenérgicos Fonte Elaborada pelo autor 413 Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático Assim como o sistema nervoso simpático o sistema nervoso parassimpático também é sistema nervoso automático pois é responsável por muitas funcões que não precisa pensar para controlar 65 Possui papel de promover o descanso no organismo por exemplo após uma situação de estresse As ações desencadeadas pelo sistema nervoso simpático ocorrem através do neurotransmissor acetilcolina Esse neurotransmissor atua em receptores específicos chamados receptores colinérgicos Quando o receptor é ativado ocorre a transdução de sinal e consequentemente o efeito O efeito que a acetilcolina irá desencadear no organismo dependerá da localização do receptor colinérgico Veja na tabela 2 as principais funções do sistema nervoso simpático em órgãos e receptores específicos Tabela 42 Principais funções do sistema nervoso parassimpático Órgão Função do sistema Nervoso Parassimpático Neurotransmissor Receptor Olhos Contração das pupilas para limitar a quantidade de luz que entra em seus olhos Também faz alterações que podem ajudar a melhorar sua visão de perto e causa a produção de lágrimas nos olhos Acetilcolina Receptores muscarínicos M3 Glândulas salivares Estimula a produção de saliva e as glândulas do nariz produzam muco Isso pode ser útil com a digestão e a respiração durante os períodos de descanso Acetilcolina Receptores muscarínicos M3 Glândulas sudoríparas Aumenta sudorese Acetilcolina Receptores muscarínicos M3 Coração Reduz a frequência cardíaca e a força de bombeamento do coração Acetilcolina Receptores muscarínicos M2 Pulmões Broncoconstrição contração dos brônquios Acetilcolina Receptores muscarínicos M3 Estômago Aumenta secreção de HCl e taxa de digestão e desvia energia para ajudálo a digerir os alimentos Acetilcolina Receptores muscarínicos M1 Pâncreas Estimula a produção e liberação de insulina Acetilcolina Receptores muscarínicos M3 Intestino Aumenta atividade peristáltica Acetilcolina M3 Bexiga Contrai a bexiga e relaxa os músculos que ajudam a controlar a micção Acetilcolina Receptores muscarínicos M3 Sistema reprodutor Gerencia algumas das funções sexuais do corpo incluindo a sensação de excitação ereções em pessoas com pênis e secreção de fluidos para lubrificação durante o sexo em pessoas com vagina Acetilcolina Receptores muscarínicos M3 Fonte Elaborada pelo autor 66 414 Tipos receptores adrenérgicos e colinérgicos Já vimos que a noradrenalina e adrenalina atua nos receptores adrenérgicos e a acetilcolina nos receptores colinérgicos Esses receptores possuem subtipos que estão localizados em diferentes órgãos Figura 42 Tipos de receptores do sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático Fonte Elaborada pelo autor Você pode observar na figura 1 os tipos de receptores do sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático E as tabelas 3 e 4 apresenta os efeitos da ativação dos receptores adrenérgicos e colinérgicos respectivamente Lembrese que quando o ligante ativa o receptor ocorre a ativação intracelular de segundos mensageiros Ou seja moléculas que irão transmitir o sinal intracelular até ocorrer o efeito Adrenérgicos Alfa α α1 α2 Beta β β1 β2 β3 Colinérgicos Muscarínicos M M1 M2 M3 M4 M5 Nicotínicos N Neuronal Nn Muscular Nm 67 Tabela 43 Efeitos da ativação dos receptores adrenérgicos colinérgicos Recept ores Adrené rgicos Tipo de receptor Exemplos de localizações Ação da ligação do neurotransmissor fármaco ao receptor β1 Receptor metabotrópico acoplado a proteína Gs Coração cérebro neurônios adrenérgicos e colinérgicos présinápticos Estímulo de adenilato ciclase aumento de AMPc adenosina monofosfato cíclico β2 Receptor metabotrópico acoplado a proteína Gs Musculatura lisa e cardíaca Estímulo de adenilato ciclase aumento de AMPc adenosina monofosfato cíclico β 3 Receptor metabotrópico acoplado a proteína Gs adipócitos Estímulo de adenilato ciclase aumento de AMPc adenosina monofosfato cíclico α1 Receptor metabotrópico acoplado a proteína Gq Músculo liso Neurônios pós sinápticos Formação de IP3 Inositol trifosfato e DAG diacilglicerol aumento de cálcio intracelular α2 Receptor metabotrópico acoplado a proteína Gi Músculo liso plaquetas neurônios adrenérgicos pré sinápticos Abertura de canais de potássio inibição da adenilato ciclase diminuição da formação de AMPc adenosina monofosfato cíclico Fonte Elaborada pelo autor Tabela 44 Efeitos da ativação dos receptores adrenérgicos colinérgicos Receptores Colinérgicos Tipo de receptor Localizações Ação da ligação do neurotransmissor fármaco ao receptor Receptor Muscarínico M1 Receptor metabotrópico acoplado a proteína Gq SNC neurônios pós ganglionares simpáticos e neurônios présinápticos Formação de IP3 Inositol trifosfato e DAG diacilglicerol aumento de cálcio intracelular Receptor Muscarínico M2 Receptor metabotrópico acoplado a proteína Gi Neurônios présinápticos miocárdio musculatura lisa Abertura de canais de potássio inibição da adenilato ciclase diminuição da formação de AMPc adenosinamonofosfato cíclico Receptor Muscarínico M3 Receptor metabotrópico acoplado a proteína Gq Glândulas exócrinas vasos sanguíneos Formação de IP3 Inositol trifosfato e DAG diacilglicerol aumento de cálcio intracelular Receptor Muscarínico Nn Receptor ionotrópico Neurônios pós ganglionares neurônios présinápticos Ocorre a abertura dos canais de sódio e despolarização Receptor Muscarínico Nm Receptor ionotrópico Placas terminais neuromusculares do músculo esquelético Ocorre a abertura dos canais de sódio e despolarização Fonte Elaborada pelo autor 68 42 Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Autônomo Simpático Os agonistas adrenérgicos são fármacos atuam na ativação do sistema nervoso simpático Os antagonistas adrenérgicos bloqueiam o receptor impedindo a ligação da noradrenalina ou adrenalina impossibilitando a sua ação 421 Agonistas Adrenérgicos ou simpaticomiméticos Vamos agora conhecer os principais fármacos que atuam de forma agonista nos receptores adrenérgicos ou seja esses fármacos mimetizam os efeitos da noradrenalina ou da adrenalina estimulando o sistema nervoso simpático FÁRMACO Adrenalina ou adrenalina A adrenalina possui não é seletiva Se liga tanto em receptores beta quanto alfa tendo maior afinidade a receptores alfa Indicação Parada cardíaca choque anafilático choque cardiogênico crise asmática choque hipovolêmico adjuvante de anestésico local Mecanismo de ação ações no sistema cardiovascular ativa receptor acão β1 aumentando frequência e força de contração do miocárdio o que em consequência aumenta o débito cardíaco A adrenalina ativa receptores β1 nos rins que resulta na liberação de renina que é uma enzima envolvida na produção de angiotensina II é uma substância vasoconstritora a atua no aumento da pressão arterial Ações no sistema respiratório A adrenalina causa poderosa broncodilatação por acão direta na musculatura lisa bronquial acão β2 Ela também inibe a liberação de mediadores da alergia como a histamina dos mastócitos Devido à adrenalina não ser seletiva ela desencadeia outros efeitos em outros sistemas no organismo Reações Adversas taquicardia bradicardia reflexa hipertensão arterial palidez tremores hiperglicemia visão turva para perto 69 FÁRMACO Noradrenalina ou Norepinefrina A norepinefrina é semelhante à adrenalina Indicação É usado para tratar a pressão arterial baixa com risco de vida hipotensão que pode ocorrer com certas condições médicas ou procedimentos cirúrgicos A norepinefrina é frequentemente usada durante a ressuscitação cardiopulmonar Mecanismo de ação Estimula os receptores adrenérgicos α1 e α2 para causar a contração dos vasos sanguíneos aumentando assim a resistência vascular periférica e resultando em aumento da pressão arterial Reações Adversas pressão alta hipertensão diabetes doença arterial coronária problemas de circulação FÁRMACO Isoproterenol Indicação Parada cardíaca insuficiência cardíaca choque Mecanismo de ação O isoproterenol é um agonista que se liga nos receptores adrenérgicos Com estímulo dos receptores β1 aumenta a frequência e forca de contracão do coracão E ao ativas os receptores β2 promove relaxamento da musculatura lisa brônquica gastrointestinal e uterina Também age promovendo vasodilatação periférica reduzindo a resistência vascular no músculo esquelético e vasos renais Reações Adversas dor no peito distúrbios no ritmo cardíaco 70 FÁRMACO Dobutamina Indicação Insuficiência cardíaca Mecanismo de ação A dobutamina age no coração aumentando a força de contração e débito cardíaco Esse efeito ocorre devido a dobutamina ativar os receptores β1 do coração ativa proteína Gs que estimula adenilato ciclase promove aumento de AMPc adenosina monofosfato cíclico e acarreta o aumento da forma de contração cardíaca e consequentemente aumenta o débito cardíaco Reações Adversas taquicardia arritmia hipertensão arterial FÁRMACO Dopamina Indicação usado para tratar certas condições de choque que pode ser causado por ataque cardíaco trauma cirurgia insuficiência cardíaca e insuficiência renal Mecanismo de ação a dopamina é agonista Ela ativa os receptores e β1adrenérgicos e de forma indireta promove a liberação de noradrenalina dos neurônios noradrenérgicos A dobutamina promove efeito ionotrópico aumenta a contratilidade levando à diminuição do volume sistólico final e portanto ao aumento do volume sistólico Devido aumentar o volume sistólico ocorre um aumento do débito cardíaco do coração melhorando o quadro do paciente Reações Adversas falta de ar dor no peito dormência entre outros FÁRMACO Oximetazolina Indicação Utilizado para tratamento congestão nasal reações alérgicas oculares e eritema facial associado à rosácea Mecanismo de ação É um agonista alfa αadrenérgico Ativa os receptores α1 e α2 adrenérgicos promovendo vasoconstrição Reações adversas queimação leve ou ardência nos olhos visão turva olhos lacrimejantes ou dor de cabeça leve tontura nervosismo 71 FÁRMACOS Fenilefrina Pseudoefedrina Nafalozina Indicação descongestionamento nasal Mecanismo de ação ativa os receptores seletivos α1 adrenérgicos dos vasos nasais proporcionando vasoconstrição e consequentemente melhora a passagem de ar O congestionamento nasal ocorre devido a vasodilatação desencadeada pela inflamação local Reações Adversas necrose local se usado em excesso poderá ocorrer absorção sistêmica e consequentemente aumento da pressão arterial FÁRMACOS Clonidina Metildopa Metildopa é um prófármaco precursor do agonista alfa2 alfametilnoradrenalina utilizado em mulheres hipertensas durante a gravidez Classe terapêutica antihipertensivo de ação central Indicação hipertensão arterial Mecanismo de ação Tanto clonidina quanto metildopa ativam os receptores α2 adrenérgicos em neurônios présinápticos do sistema nervoso central Ao se ligar nesses receptores ocorre ativação da proteína Gi que inativa a proteína adenilato ciclase reduzindo os níveis de AMPc que resulta na diminuição da liberação de noradrenalina nos neurônios Devido redução desse neurotransmissor haverá uma menor atividade simpática da noradrenalina que possui ação vasoconstritora e no coração aumenta a frequência cardíaca e força de contração aumentando a pressão arterial Com a diminuição da liberação de noradrenalina esses efeitos cardiovasculares diminuem e em consequência ocorre a redução da pressão arterial Reações Adversas bradicardia hipotensão postural edema hipertensão grava efeito rebote 72 FÁRMACOS Salbutamol Terbutalina Fenoterol Formoterol Classe terapêutica Broncodilatadores Indicação Asma DPOC bronquite crônica enfisema Mecanismo de ação São agonistas β2 adrenérgicos Ativam os receptores β2 adrenérgicos nos brônquios ocasionando broncodilatação A ativação dos receptores β2 leva a ativacão da proteína Gs que estimula adenilato ciclase promove aumento de AMPc adenosina monofosfato cíclico e gera a broncodilatação como resposta Esse aumento do diâmetro dos brônquios possibilita a passagem de ar para os pulmões melhorando os sintomas do paciente Reações Adversas Taquicardia arritmia tremores hiperglicemia Parto prematuro terbutalina PARA SABER MAIS Para saber mais a respeito dos fármacos adrenérgicos leia o capítulo 6 do livro intitulado Farmacologia Ilustrada escrito por Karen Whalen et al disponível na Minha Biblioteca 73 422 Antagonistas adrenérgicos ou simpaticolíticos Bloqueadores α1adrenérgicos FÁRMACO Fenoxibenzamina Indicação Hipertensão arterial diminuição da transpiração em pessoas com tumor da glândula adrenal feocromocitoma Mecanismo de ação é um antagonista alfaadrenérgico portanto bloqueia os receptores alfaadrenérgico impedindo ação da adrenalina ou noradrenalina É usado para tratar feocromocitoma e episódios de hipertensão e sudorese Reações Adversas dor de estômago tonturas visão empacada sonolência FÁRMACO Fentolamina Indicação É usado no tratamento da hipertensão e emergências hipertensivas feocromocitoma vasoespasmo da doença de Raynaud e congelamento síndrome de abstinência da clonidina impotência e doença vascular periférica Mecanismo de ação é um antagonista alfaadrenérgico bloqueia receptores alfa adrenérgicos impedindo vasoconstrição Reações Adversas Tontura ereção continuada por mais de 4 horas ou ereção dolorosa FÁRMACOS Prazosina e doxazosina Indicação Hipertensão arterial A redução da pressão arterial pode diminuir o risco de acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco Mecanismo de ação Atua no bloqueio dos receptores α1adrenérgicos póssinápticos impedindo ação da noradrenalinaadrenalina Reações Adversas tontura 74 FÁRMACOS Terazosina tansulosina e alfuzosina Indicação usado para tratar os sinais de aumento da próstata Auxiliam na micção em pessoas com hiperplasia benigna da próstata próstata aumentada Mecanismo de ação bloqueiam os α1adrenérgicos promovendo relaxamento dos músculos da próstata e do colo da bexiga Com esse efeito ocorre facilmente a micção Reações adversas tontura 423 bloqueadores β adrenérgicos FÁRMACO Propranolol um bantagonista não seletivo Indicação hipertensão arterial arritmia cardíaca redução da frequência de enxaquecas Também pode ser utilizado para minimizar os sintomas físicos desencadeados pela ansiedade patológica como diminuição da frequência cardíaca tremores palpitações Mecanismo de ação Bloqueia competitivamente os receptores adrenérgicos β1 e β2 Quando o acesso aos locais dos receptores β é bloqueado pelo cloridrato de propranolol as respostas cronotrópicas inotrópicas e vasodilatadoras à estimulação betaadrenérgica diminuem proporcionalmente Não é seletivo Atua tanto nos receptores adrenérgicos β1 como no β2 O bloqueio do receptor β2 adrenérgicos nos pulmões acarreta broncoconstricão ocorrendo falta de ar Reações Adversas batimentos cardíacos lentos ou irregulares uma sensação de tontura chiado ou dificuldade para respirar 75 FÁRMACOS Atenolol bisoprolol metoprolol São mais seletivos para β1 adrenérgicos Indicação hipertensão arterial e angina Mecanismo de ação Bloqueia os receptores β1 adrenérgicos impedindo a ação de produtos químicos naturais do organismo como epinefrina adrenalina no coração e nos vasos sanguíneos Reduz liberação de renina pelas células justaglomerulares diminuindo atividade do sistema renina angiotensina Reações Adversas dor torácica batimentos cardíacos lentos ou irregulares sensação de tontura FÁRMACOS Nadolol e timolol βantagonistas não seletivos ou βbloqueadores Indicação hipertensão arterial e angina dor no peito causada pela redução do suprimento sanguíneo para o coração Mecanismo de ação bloqueiam os receptores β no coracão impedindo acão da noradrenalina ou adrenalina Consequentemente haverá queda do fluxo sanguíneo redução da frequência cardíaca e pressão arterial Reações Adversas insuficiência cardíaca e astenia 43 Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático Os agonistas colinérgicos são fármacos que atuam na ativação do sistema nervoso parassimpático Por outro lado os antagonistas colinérgicos bloqueiam o receptor impedindo a ligação da acetilcolina impossibilitando a sua ação 76 431 Agonistas colinérgicos ou parassimpatomiméticos FÁRMACO Pilocarpina Indicação A pilocarpina é usada para tratar o glaucoma hipertensão ocular e xerostomia falta de secreção salivar utilizado em pacientes que realizam radioterapia de cabeça e pescoço Mecanismo de ação Nos olhos a pilocarpina estimula os receptores muscarínicos M3 Ao estimular diretamente esses receptores a pilocarpina faz com que os músculos lisos como o músculo esfíncter da íris e o músculo ciliar se contraiam o que acarreta a diminuição da quantidade de fluido dentro do olho Nas glândulas salivares ocorre o estímulo dos receptores muscarínicos aumentando a liberação de saliva Reações Adversas os efeitos sistêmicos incluem hipotensão e bradicardia broncoconstrição broncorreia e sialorreia FÁRMACO Carbacol Indicação tratamento de glaucoma Reduz pressão intraocular Mecanismo de ação Ativa o músculo constritor da pupila e promove drenagem do humor aquoso devido dilatação da pupila Reações Adversas Solução tópica Irritação ocular ardor ou desconforto lacrimejo dor de cabeça temporal ou periorbital espasmo ciliar visão turva congestão vascular conjuntival visão deficiente em luz fraca 77 FÁRMACO Betanecol Indicação tratamento da retenção urinária e para aliviar a falta de tônus muscular intestinal Pode ser utilizado para tratar os sintomas da hiperplasia prostática benigna por facilitar o esvaziamento da bexiga Mecanismo de ação ativa os receptores M3 muscarínicos estimula o músculo liso do trato intestinal e bexiga Seu efeito sobre a bexiga resulta da estimulação de receptores muscarínicos no músculo detrusor O detrusor se contrai diminuindo a capacidade da bexiga e produzindo micção Reações Adversas cólicas cãibras abdominais náuseas e vômitos diarreia salivação urgência urinária Antagonistas colinérgicos ou parassimpatolíticos FÁRMACO Atropina Classe farmacoterapêutica antiespasmódico Indicação préanestésico utilizado para reduzir salivação em cirurgias orais usado em colírios para dilatação da pupila midríase cólicas renais Também é utilizado para tratar intoxicações causadas por organofosforados Mecanismo de ação a atropina é antagonista dos receptores colinérgicos Age no bloqueio competitivo com a acetilcolina em diferentes partes do organismo como músculo cardíaco glândulas secretoras e sistema nervoso central Reações Adversas confusão visão turva sonolência CURIOSIDADE a atropina é usada para intoxicação por carbamatos e organofosforados que são compostos químicos utilizados como inseticida O chumbinho utilizado clandestinamente como veneno de rato é um exemplo de carmabato 78 A ingestão desses venenos causa intoxicacões devido desencadear uma síndrome colinérgica Os carbamatos inibem a enzima acetilcolinesterase responsável por degradar a acetilcolina dessa forma com o uso de um carbamato haverá um excesso de acetilcolina no organismo da pessoa que aumenta as ações da acetilcolina promovendo efeitos indesejáveis como hipertensão arterial excesso de salivação entre outros O fármaco pralidoxima também é utilizado em casos de intoxicação por carbamatos e organofosforados pois a pralidoxima reativa a colinesterase principalmente fora do sistema nervoso central que foi inativada por fosforilação devido aos pesticidas FÁRMACO Escopolamina Classe farmacoterapêutica antiespasmódico Indicação cólicas renais cólicas menstruais cólicas biliares espasmos desconforto abdominal pois diminui a contração da musculatura lisa nesses tecidos promovendo alívio da dos Mecanismo de ação bloqueia receptores muscarínicos inibindo as respostas à estimulação nervosa colinérgica Reações Adversas sonolência amnésia e analgesia FÁRMACO Oxibutinina Indicação incontinência urinária Mecanismo de ação a oxibutinina antagoniza os receptores M3 e impede a ação da acetilcolina no receptor O efeito da acetilcolina é realizar contração da bexiga promovendo micção Com o bloqueio do receptor M3 não haverá contração e portanto o usuário terá uma redução da contração excessiva que ocorre com uma pessoa com incontinência urinária Reações Adversas constipação visão embaçada boca seca 79 FÁRMACO Ipratrópio Classe farmacoterapêutica broncodilatadores Indicação asma É utilizado em pacientes refratários a tratamento com agonistas β2 Pode também ser utilizado em associação com beta 2 para sinergismo Mecanismo de ação Antagonista receptores muscarínicos nas células do músculo liso brônquico Ao bloquear o receptor muscarínico impede ação da acetilcolina e portanto reduz o broncoespasmo Reações Adversas Taquicardia leve e aumento do débito cardíaco FÁRMACO Tiotrópio Indicação DPOC doença pulmonar obstrutiva crônica bronquite e enfisema Auxilia na prevenção do broncoespasmo contração dos brônquios que acarreta a diminuição da passagem de ar com isso a pessoa sente falta de ar e possui dificuldade para respirar Mecanismo de ação bloqueia os receptores muscarínicos nos brônquios Esse efeito antagonista impede a ação da acetilcolina e portanto reduz o broncoespasmo Reações Adversas disfonia boca seca palpitações tontura 4311 Inibidores da Acetilcolinesterase A acetilcolinesterase hidrolisa a acetilcolina nas junções neuromusculares e nas sinapses colinérgicas cerebrais e assim termina a transmissão do sinal Os inibidores da acetilcolinesterase atuam na inibição dessa enzima Com o bloqueio da acetilcolinesterase a acetilcolina não será hidrolisada ou seja permanecerá intacta e continuará exercendo sua ação 80 FÁRMACOS Neostigmina o anticolinesterásico mais utilizado É utilizado para constipação atônica meteorismo acúmulo de gases no trato digestivo miastenia gravis Mecanismo de ação inibe a enzima acetilcolinesterase aumentando o efeito da acetilcolina Reações adversas vômitos náuseas diarreia cólicas abdominais FÁRMACO Piridostimina compartilha seu modo de ação com a neostigmina É utilizado no tratamento da miastenia gravis Mecanismo de ação inibe a enzima acetilcolinesterase aumentando o efeito da acetilcolina Reações adversas vômitos náuseas diarreia cólicas abdominais 81 Conclusão O sistema autônomo simpático funciona em equilíbrio com o sistema e parassimpático Alterações nesses sistemas acarretam distúrbios na função dos outros sistemas do organismo Os fármacos podem contribuir para restabelecer o equilíbrio entre o sistema simpático e o parassimpático Os fármacos que atuam no SNA são agonistas ou antagonistas em um ou mais dos vários receptores da noradrenalinaadrenalina ou da acetilcolina ou ainda mimetizar desses neurotransmissores determina seus efeitos clínicos REFERÊNCIAS E BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA BRAGHIROLLI Daikelly Iglesias et al Farmacologia aplicada Porto Alegre SAGAH 2018 BRUTON L L HILALDANDAN R As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman 13ª ed Porto Alegre AMGH 2019 FUCHS Flávio D WANNMACHER Lenita Farmacologia Clínica e Terapêutica 5ª edição Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2017 RITTER James M et al Rang Dale Farmacologia 9ª ed Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2020 82 5 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL ANTICONVULSIVANTES ANSIOLÍTICOS E ANTIDEPRESSIVOS Apresentação Existem vários fármacos que podem influenciar os neurônios e suas interações neuroquímicas e pode ajudar a resolver distúrbios neurológicos A neurofarmacologia é um ramo de estudo dos fármacos que afeta o sistema nervoso central Cada fármaco pode atuar em uma ou mais doenças nervosas dependendo do seu mecanismo de ação Primeiramente é fundamental ter o entendimento da fisiologia do sistema nervoso central como transmissão nervosa potencial de ação para compreender o mecanismo dos fármacos Neste bloco será abordado os fármacos que atuam no controle das crises epiléticas chamados de antiepiléticos ou anticonvulsivantes fármacos que atuam no controle da ansiedade e insônia chamados de ansiolíticos e hipnóticos e também será discutido os fármacos utilizados no tratamento da depressão os antidepressivos Bons estudos 83 51 Anticonvulsivantes ou antiepiléticos 511 Epilepsia A epilepsia é uma doença que acomete o cérebro e é muito comum em todo o mundo Ocorre por múltiplos fatores de risco e uma predisposição genética É caracterizada pela recorrência de convulsões Ou seja uma pessoa com epilepsia possui crises convulsivas com frequência A convulsão e epilepsia são termos diferentes A convulsão é uma ocorrência transitória de sinais eou sintomas devido a atividade neuronal excessiva ou síncrona anormal no cérebro geralmente menos de 2 minutos de duração Essa atividade neuronal são as transmissões nervosas que são desencadeadas por potenciais de ação Uma convulsão ocorre devido uma descarga elétrica excessiva manifestada por potenciais de ação que ocasiona a liberação de neurotransmissores excitatórios E ocorre um excesso de atividade neuronal As etiologias da epilepsia podem ser estruturais ex malformação genéticas infecciosas metabólicas imunes e causas desconhecidas Nas crianças as principais causas de convulsões são genéticas Em adultos uma predisposição genética e outros fatores como encefalitemeningite traumatismo cranioencefálico e tumores cerebrais 512 Fisiopatologia da Epilepsia Como ocorre uma crise epilética As crises epiléticas são caracterizadas por convulsões que ocorrem quando há disparo neuronal síncrono anormal em uma parte ou em todo o cérebro iniciado por um potencial de ação Figura 1 A excitação excessiva do sistema nervoso central ocorre devido à presença de uma alta quantidade de neurotransmissores excitatórios Sendo que na epilepsia o principal neurotransmissor excitatório envolvido é o glutamato 84 Outro neurotransmissor muito importante na fisiopatologia da epilepsia é o ácido gamaaminobutírico abreviado em GABA A função do GABA é realizar a inibição do sistema nervoso central sendo o principal neurotransmissor inibitório Age no relaxamento no nosso organismo no sono nos acalma diminui ansiedade estresse e medo No momento da convulsão há desequilíbrio na quantidade de neurotransmissores no sistema nervoso central O glutamato excitatório está em maior quantidade e o GABA inibitório está em menor quantidade Dessa forma há uma descarga elétrica excessiva que resulta na convulsão Figura 51 Potencial de ação Fonte Adaptada de Physiology Action Potential Cover of StatPearls Internet Treasure Island FL StatPearls Publishing 2022 Jan Potencial de ação é uma sequência rápida de mudanças na voltagem na membrana plasmática da célula neste caso um neurônio Um neurônio em estado de repouso está com voltagem de aproximadamente 70 mVs Após qualquer estímulo seja um susto uma boa notícia uma picada no dedo um aroma ocorre a abertura de canais de sódio Na dependentes de voltagem que permite a entrada de íons positivos de sódio resultando na despolarização aumentando a carga positiva no neurônio Com a despolarização que dura aproximadamente 1ms os canais de sódio se fecham 85 Logo em seguida iniciase a repolarização com a abertura dos canais de potássio K dependentes de voltagem e saída de K para o meio extracelular A saída de K diminui a carga positiva intracelular reduzindo a voltagem dentro do neurônio o que conduz a célula a retornar ao seu estado de repouso Quando o potencial de membrana diminui abaixo do limiar tanto os canais de sódio quanto canais de potássio começam a se fechar No entanto os canais de potássio têm cinética lenta e permanecem abertos um pouco mais do que o necessário para retornar a célula à voltagem de membrana de repouso A queda no potencial de membrana abaixo da voltagem normal de repouso é denominada hiperpolarização Nesse período de hiperpolarização a célula está com uma voltagem muito negativa e não pode iniciar um novo potencial de ação Para restabelecer o equilíbrio adequado de íons uma bomba de NaKATPase induz o movimento de íons sódio para fora da célula e íons potássio para dentro da célula permitindo com que o neurônio volte ao estado de repouso e apto a um novo potencial de ação 513 Transmissão de sinal na sinapse química Os neurotransmissores são armazenados dentro de vesículas A liberação dos neurotransmissores é desencadeada a partir de um potencial de ação Portanto qualquer função neuronal desencadeada por neurotransmissores depende do potencial de ação Quando o potencial de ação chega ao terminal axônico ocorre abertura dos canais de cálcio Ca2 Os canais de Ca2 se abrem e o Ca2 entra no neurônio e ativa as vesículas que se movem em direção a membrana plasmática As vesículas se fundem na membrana e liberam os neurotransmissores por exocitose na fenda sináptica que se liga nos receptores póssinápticos que resulta na transdução de sinal e no efeito biológico 86 514 Neurotransmissão do GABA neurotransmissor inibitório do SNC O GABA é responsável por realizar potenciais inibitórios póssináticos PIPS Já a ação glutamato resulta em potenciais excitatórios póssinápticos PEPS O GABA é sintetizado por neurônios do sistema nervoso central a partir do glutamato A enzima glutamato descarboxilase metaboliza o glutamato em GABA Outra enzima é responsável pela degradação do GABA chamada de GABA transaminase Quando o efeito do GABA deve ser diminuído essa enzima degrada o GABA resultando no bloqueio da inibição do sistema nervoso central O GABA se liga em receptores GABA sendo os subtipos mais estudados GABAA e GABAB O receptor GABA é do tipo ionotrópico acoplado a um canal iônico de cloro CL O GABA ao ativar esse receptor promove a abertura do canal de cloro resultando no influxo de cloro para o interior do neurônio Como cloro possui carga negativa ocorre hiperpolarização inibindo o sistema nervoso central 515 Tipos de epilepsia Focal ou parcial Uma crise focal possui um foco específico ocorre em um dos hemisférios do cérebro Esse termo foi substituído pelo termo parcial que era aplicado antigamente Caracterizada por descargas autonômicas contrações nos músculos alteração de comportamento e humor As crises focais são subdividas em simples ou elementar e complexas Na convulsão simples o paciente não possui perda de consciência e apresenta sintomas sutis predominando movimentos involuntários no corpo Enquanto na crise complexa a pessoa não lembra do que ocorreu devido ter perdido a consciência durante a crise 87 Generalizada A crise generalizada é definida quando a descarga elétrica acontece em ambos os hemisférios do cérebro A epilepsia generalizada pode ser do tipo tônicoclônico grande mal e ou crise de ausência pequeno mal Na crise tônicoclônica ocorre rigidez tônica em todas as extremidades seguidas por tremores Na fase clônica ocorre contração maciça do corpo A pessoa fica em estado de torpor com diminuição da sensibilidade ou de movimento de partes do corpo Na crise de ausência há uma perda súbita e muito rápida da consciência e também amnésia Não obrigatoriamente há ocorrências motoras Dura em torno de 10s a 30s com frequência média de 50 a 100 vezes ao dia 516 Antiepiléticos O tratamento da epilepsia é realizado por antiepiléticos Há também métodos cirúrgicos eficazes para controlar as crises de epilepsia focal resistente as classes farmacoterapêuticas disponíveis Outros métodos consistem na implementação clínica de dispositivos de detecção de convulsões e novas técnicas de neuromodulação Vamos agora conhecer as classes farmacológicas dos antiepiléticos utilizadas comumente no tratamento das epilepsias potencializadores do GABA bloqueadores dos canais de sódio e bloqueadores dos canais de cálcio 88 Figura 52 Sítios de ligação no receptor GABA Fonte Adaptada de GABA Receptor Physiology and Pharmacology Cover of Basic Neurochemistry Basic Neurochemistry Molecular Cellular and Medical Aspects 6th edition Siegel GJ Agranoff BW Albers RW et al editors Philadelphia LippincottRaven 1999 517 Potencializadores do GABA FÁRMACO Fenobarbital Fármaco da classe química dos barbitúricos É o mais antigo antiepiléptico possui baixo custo e é amplamente utilizado na saúde Indicação epilepsias Mecanismo de ação É agonista do receptor GABAA O fenobarbital se liga a um sítio alostérico do receptor GABA prolongando o tempo de abertura dos canais de CL dessa forma ocorre entrada de CL no neurônio promovendo hiperpolarização Se a célula está hiperpolarizada não ocorrerá potenciais de ação e portanto haverá um controle da descarga elétrica no cérebro Reações Adversas diarreia dor incomum em qualquer parte do corpo formigamento nas mãos ou pés falta de ar fraqueza muscular inchaço da língua pele pálida perda de peso respiração fraca ou superficial ritmo cardíaco acelerado sonolência Toxicidade o fenobarbital em dose em excesso pode causar coma hipotensão e óbito Riscos aumentam quando associado com álcool que também é depressor do sistema nervoso central 89 FÁRMACO benzodiazepínicos Os benzodiazepínicos é uma classe química de fármacos com ações ansiolíticas hipnóticas anticonvulsivantes e relaxamento muscular utilizados no tratamento da ansiedade insônia e epilepsia Além disso são utilizados como adjuvantes em anestesia Vários fármacos compõem essa classe dentre eles iprazolam bromazepam clonazepam diazepam estazolam lorazepam midazolam e nitrazepam Mecanismo de ação Os benzodiazepínicos são moduladores alostéricos do receptor GABAA Se ligam no receptor GABA promovendo maior afinidade do GABA ao receptor Também aumentam a frequência de aberturas de canais de CL com isso haverá um maior influxo de CL para dentro da célula ocasionando a hiperpolarização Mesmo com a ligação dos benzodiazepínicos no receptor GABAA é necessário a ligação do GABA para ativar o receptor Diferentemente do fenobarbital e outros barbitúricos que ativam o receptor GABA Indicação clonazepam fármaco de escolha para epilepsia parcial ou generalizada diazepam fármaco de escolha para o estado de mal epiléptico T12 alto Reações Adversas sonolência e hipotonia Toxicidade depressão respiratória com doses elevadas ou com associação com álcool São mais seguros quando comparados ao fenobarbital FÁRMACO Vigabatrina Indicação epilepsia Mecanismo de ação inibe seletivamente e de forma irreversível a enzima GABA transaminase promovendo o aumento do GABA O GABA é degradado pela enzima GABAtransaminase A vigabatrina inibe essa enzima permitindo com que os níveis de GABA aumentem Com os níveis de GABA aumentado haverá maior inibição do sistema nervoso central e consequentemente redução da excitação nervosa Reações Adversas sonolência cefaleia tontura e fadiga 90 518 Bloqueadores de canais de sódio FÁRMACOS fenitoína lamotrigina carbamazepina oxcarbazepina topiramato ácido valpróico Mecanismo de ação os bloqueadores de canais de sódio constituem uma classe farmacológica de fármacos que inibem os canais de sódio impedindo o potencial de ação A excitação do sistema nervoso central ocorre devido a liberação de neurotransmissores excitatórios como glutamato por meio de potenciais de ação O potencial de ação se inicia com a abertura dos canais de sódio e com o bloqueio desses canais não ocorre a entrada de sódio no neurônio o que impede o potencial de ação que resulta na diminuição da excitação do SNC e portanto impede a ocorrência das convulsões FÁRMACO fenitoína Indicação Epilepsias focais e convulsões tônicoclônicas exceto crise de ausência Mecanismo de ação inibe canais de sódio o que impede a despolarização do neurônio Reações Adversas diplopia visão dupla sonolência hiperplasia gengival hirsutismo FÁRMACO lamotrigina Indicação epilepsia parcial e generalizada síndrome de LennoxGastaut Mecanismo de ação inibe canais de sódio o que impede a despolarização do neurônio Reações Adversas náuseas tontura diplopia vômitos ataxia 91 FÁRMACO carbamazepina Indicação epilepsia focais tônicoclônicas Também utilizado na nevralgia do trigêmeo como adjuvante para dor Mecanismo de ação inibe canais de sódio o que impede a despolarização do neurônio Reações Adversas sedação ataxia distúrbios mentais e retenção hídrica A carbamazepina é um potente indutor enzimático portanto pode acarretar interação medicamentosa com outros fármacos FÁRMACO oxcarbazepina É um prófármaco Indicação epilepsia focais tônicoclônicas Mecanismo de ação inibe canais de sódio o que impede a despolarização do neurônio Reações Adversas sedação ataxia distúrbios mentais e retenção hídrica Possui menor incidência de reações adversas e inibição enzimática FÁRMACO topiramato Indicação Convulsões tônicoclônicas síndrome de LennoxGastaut Mecanismo de ação inibe canais de sódio o que impede a despolarização do neurônio Também é agonista GABAA portanto ativa os receptora GABAA E é antagonista do receptor de glutamato Reações Adversas Sonolência fadiga perda de peso cálculo renal 92 FÁRMACO ácido valpróico Indicação crises focais e crises generalizadas tônicoclônicas Causa menos sonolência comparado aos outros anticonvulsivantes Mecanismo de ação inibe canais de sódio o que impede a despolarização do neurônio O ácido valpróico também aumenta a afinidade ao GABA e inibe a enzima GABAtransferase quando utilizado em altas concentrações Reações Adversas perda de cabelo ganho de peso náuseas vômitos dores abdominais hepatotoxicidade 519 Bloqueadores de canais de cálcio tipo N FÁRMACO gabapentina Indicação crises focais dores neuropáticas Mecanismo de ação Mecanismo não totalmente elucidado A gabapentina atua nos canais de cálcio dependentes de voltagem tipo N neurônio présináptico em todo o cérebro inibindo a liberação de neurotransmissores excitatórios na área présináptica que participam epileptogênese A liberação de neurotransmissores para a fenda sináptica é iniciada após entrada de cálcio no neurônio Devido bloqueio dos canais de cálcio tipo N pela gabapentina não ocorre a liberação de neurotransmissores A gabapentina passa livremente pela barreira hematoencefálica e atua nos neurotransmissores A gabapentina não se liga aos receptores GABA e não influencia a síntese ou captação de GABA Reações Adversas sonolência cefaleias fadiga vertigens e ganho de peso 93 FÁRMACO pregabalina Indicação Crises focais Mecanismo de ação inibe os canais de cálcio tipo N neurônio présináptico que resulta na inibição da liberação de neurotransmissores glutamato noradrenalina Reações Adversas insônia aumento do apetite peso vertigem irritabilidade 5110 Bloqueadores de canais de cálcio tipo T FÁRMACO etossuximida Indicação crises de ausência Mecanismo de ação A etossuximida bloqueia cálcio do tipo T e interrompe a atividade excitatória no tálamo Reações Adversas anorexia tontura sonolência ataxia distúrbios gastrointestinais 5111 Outros tipos de anticonvulsivantes FÁRMACO Canabidiol Indicação crises convulsivas em pacientes refratários que não possuem controle das crises após tratamento com pelo menos dois fármacos anticonvulsivantes seja em monoterapia ou em combinação Mecanismo de ação O canabidiol age no receptor CB1 inibindo a transmissão sináptica por bloqueio dos canais de cálcio Ca2 e potássio K dependentes de voltagem Reações Adversas náuseas vômitos perda de apetite dor de estômago cansaço 94 5112 Outros usos dos fármacos anticonvulsivantesantiepiléticos A lamotrigina carbamazepina e valproato são utilizados em tratamento de transtorno bipolar como estabilizadores de humor A também lamotrigina pode ser utilizada no Transtorno do Estresse PósTraumático O Topiramato gabapentina e fenitoína também são utilizadas para tratamento de enxaqueca O topiramato também é utilizando em pacientes com obesidade A pregabalina gabapentina e carbamazepina são utilizados para dores neuropáticas como nevralgia do trigêmica bruxismo fibromialgia 52 Ansiolíticos e hipnóticos 521 Ansiedade A ansiedade é um fator biológico dos seres humanos que ocorre em momentos de perigo real ou imaginário A ansiedade é a mais comum das emoções relativamente desagradável e manifesta em momentos de perigo frustação que ameaça a segurança o equilíbrio da pessoa ou do grupo biossocial que ela pertence A ansiedade pode ser considerada um estado fisiológico de uma pessoa ou uma condição anormal ou patológica A ansiedade pode ser normal quando ocorre como motivação para alcançar objetivos ou conseguir uma meta Além de servir de alerta em situações de possíveis perigos Já a ansiedade patológica é caracterizada pela frequência intensidade e duração da emoção Interfere de forma negativa nas atividades do cotidiano no bemestar e na produtividade A ansiedade é diferente do medo O medo é algo real por exemplo medo de barata medo de altura medo de ficar preso no elevador A pessoa sabe o que irá acontecer A ansiedade a sensação é vaga desconhecida a pessoa não sabe o que poderá acontecer por exemplo realizar uma apresentação em público realizar uma avaliação ou entrevista 95 Quando a ansiedade é patológica o termo mais adequado a se referir a doença é transtorno de ansiedade Os transtornos de ansiedade são causados por uma interação de fatores biopsicossociais A vulnerabilidade genética interage com situações estressantes ou traumáticas para produzir síndromes clinicamente significativas São diversos os sintomas que uma pessoa manifesta com ansiedade sendo os psíquicos insônia irritação tensão inquietação perda de concentração etc E os sintomas físicos dor no peito dor de cabeça formigamento tontura palpitações alterações gastrointestinais etc 5211 Fisiopatologia da Ansiedade Uma pessoa com ansiedade está com o sistema nervoso central excitado Há uma descarga elétrica aumentada portanto a pessoa fica agitada Essa resposta acontece devido a mediadores químicos que são a noradrenalina a serotonina a dopamina que estão aumentados e o ácido gamaaminobutírico GABA que está diminuído O sistema nervoso autônomo especialmente o sistema nervoso simpático medeia a maioria dos sintomas No cérebro a amígdala desempenha um papel importante na moderação do medo e da ansiedade Pacientes com transtornos de ansiedade possuem uma resposta aumentada da amígdala As estruturas da amígdala e do sistema límbico estão conectadas às regiões do córtex préfrontal e as anormalidades da ativação préfrontallímbica podem ser revertidas com intervenções psicológicas ou farmacológicas Então ansiedade é caracterizada por excitação excessiva de neurotransmissores como noradrenalina e serotonina no SNC 5212 Tipos de ansiedade Agorafobia é uma ansiedade que a pessoa sente em locais ou em circunstâncias que a pessoa não consegue fugir como por exemplo aglomerações ou até mesmo sozinho em casa 96 Ansiedade induzida por substâncias uso de substâncias que atuam em aumentar o efeito de neurotransmissores excitatórios como cocaína heroína ecstasy entre outros Estresse póstraumático é uma ansiedade manifestada após a pessoa vivenciar um acontecimento traumático e revivêlo Por exemplo um acidente um assalto O quando é considerado crônico que os sintomas persistirem por mais de 3 meses Fobia Social medo de interagir com pessoas por acreditar que irá passar uma situação vergonhosa Fobias medo irracional e em excesso de um objeto ou situações por exemplo fobias a animais elevador altura etc Transtorno de Ansiedade Generalizada a ansiedade está presente na pessoa durante o dia a dia meses com preocupações em excesso e sem controle Transtorno de Pânico crises súbitas de malestar em geral sem um gatilho para essa crise Transtorno Obsessivo Compulsivo TOC pensamentos obsessivos e para suprimilos há necessidade de rituais tais como lavar as mãos constantemente etc 5213 Ansiolíticos Os fármacos utilizados para o tratamento da ansiedade irão reduzir a excitação que se manifesta na ansiedade acalmando o sistema nervoso central Esses fármacos são chamados de ansiolíticos Desta classe destacamse os benzodiazepínicos mas também há alguns antidepressivos utilizados para o tratamento da ansiedade 97 52131 Benzodiazepínicos Benzodiazepínico é uma classe química Alguns exemplos de fármacos dessa classe alprazolam clonazepam clorazepato clordiazepóxido diazepam estazolam flurazepam lorazepam midazolam oxazepam Todos possuem o mesmo mecanismo de ação que já vimos no tópico anticonvulsivantes Figura 53 Estrutura química de um benzodiazepínico compostos heterocíclicos de dois anéis que consistem em um anel de benzeno ligado a um anel de diazepina Fonte Elaborada pelo autor Indicação ansiedade epilepsia insônia relaxante muscular adjuvante de anestésicos gerais Mecanismo de ação são agonistas dos receptores GABAA Ao ativar os receptores GABAA promovem o aumento da frequência de abertura dos canais de cloro gerando hiperpolarização e portanto inibição do sistema nervoso central A ativação do receptor ocorre devido a ligação do GABA no receptor Os benzodiazepínicos não abrem o canal de cloro sozinho obrigatoriamente o GABA precisa estar presente para ocorre o efeito Reações Adversas amnésia anterógrada sonolência confusão coordenação motora comprometida tolerância dependência síndrome de abstinência Curiosidade Boa noite Cinderela É um golpe realizado em baladas em que é adicionado uma substância na bebida de uma pessoa sem que ela perceba Essa substância vai deixar a pessoa desorientada sem consciência dos seus atos e ainda com amnésia anterógrada perda de memória recente As drogas envolvidas no boa noite cinderela são a cetamina o gamahidroxibutírato e o benzodiazepínico flunitrazepam 98 FÁRMACO Flumazenil Indicação intoxicação por benzodiazepínicos Mecanismo de ação é antagonista do sítio alostéricos dos benzodizapínicos Portanto impedem o benzodiazepínico de agir diminuindo seu efeito e melhorando os sintomas da intoxicação Os benzodiazepínicos mais usados como ansiolíticos são diazepam alprazolam e bromazepam 52132 Ansiolíticos setoronérgicos FÁRMACO Buspirona Indicação ansiedade generalizada Mecanismo de ação agonista seletivo do receptor 5HT1A receptor de serotonina O receptor 5HT1A é um receptor inibitório localizado no neurônio présinápico Ao ser ativado promove a diminuição da transmissão nervosa que reduz a liberação de serotonina 5HT na fenda sináptica diminuindo a excitação nas áreas que estão superativadas Reações adversas sudorese cefaleia delírio náusea tontura e visão turva São necessárias 3 a 4 semanas de tratamento para que a pessoa tenha uma resposta terapêutica do fármaco Não devem ser utilizados para tratamento do transtorno do pânico e crises agudas de ansiedade Diferentemente dos benzodiazepínicos a buspirona não é depressor do sistema nervoso central e não afeta a capacidade de dirigir veículos e não causa dependência ou abstinência 99 52133 Outros fármacos bloqueadores betaadrenérgicos FÁRMACO propranolol Indicação ansiedade de desempenho Quando a pessoa está com medo por ser avaliada em uma prova apresentação entrevista etc É indicado para reduzir alguns sintomas físicos da ansiedade como tremores palpitações e taquicardia Mecanismo de ação bloqueia os receptores beta 1 no coração promovendo redução da frequência cardíaca Reações Adversas fadiga bradicardia distúrbios do sono e pesadelos 522 Insônia O transtorno de insônia é caracterizado por insatisfação crônica na quantidade ou qualidade do sono que está associada à dificuldade em dormir despertares noturnos frequentes com dificuldade para voltar a dormir eou acordar mais cedo pela manhã A insônia pode ser considerada um distúrbio de ativação excessiva dos sistemas de excitação do cérebro ou seja hiperexcitação que faz com que a pessoa permaneça acordada O tratamento da insônia é realizado por hipnóticos Vamos ver a seguir 5221 Hipnóticos 52211 Benzodiazepínicos FÁRMACOS nitrazepam flurazepam midazolam flunitrazepam temazepam triazolam e estazolam Indicação insônia ansiedade entre outros Mecanismo de ação são agonistas dos receptores GABAA Ao ativar os receptores GABAA promovem o aumento da frequência de abertura dos canais de cloro gerando hiperpolarização e portanto inibição do sistema nervoso central Reações Adversas sensação de cansaço problemas de memória falta de equilíbrio ou coordenação 100 52212 Hipnóticos nãobenzodiazepínicos Fármacos zolpidem zaleplona zopiclona São fármacos que atuam no mesmo sítio alostéricos dos benzodiazepínicos mas não pertencem a mesma classe química por possuir estrutura molecular diferente Indicação insônia Mecanismo de ação mesmo mecanismo dos benzodiazepínicos São agonistas dos receptores GABAA Ao ativar os receptores GABAA promovem o aumento da frequência de abertura dos canais de cloro gerando hiperpolarização e portanto inibição do sistema nervoso central A ativação do receptor ocorre devido a ligação do GABA no receptor Possuem menores efeitos ansiolíticos anticonvulsivantes e no relaxamento muscular e não suprimem o sono REM Reações Adversas dor de cabeça sonolência tontura insônia exacerbada amnésia anterógrada tonturas 53 Antidepressivos 531 Transtornos de Humor Um transtorno de humor é o estado em que uma pessoa apresenta um destemperamento e alteração no comportamento nos sentimentos na energia forma de reagir e pensar A depressão maior ou unipolar e o transtorno bipolar são os principais tipos de transtorno de humor que iremos abordar nessa seção Há também outros transtornos como transtorno disfórico prémestrual transtorno disruptivo da desregulação do humor ciclotimia 532 Depressão Maior ou depressão unipolar A depressão maior é uma das doenças mais comuns dos transtornos de humor tendo várias teorias neuroquímicas e vários fármacos para tratamento É uma patologia crônica portanto o tratamento é a longo prazo ou contínuo 101 Há casos que a pessoa com depressão recebe a desprescrição dos antidepressivos ou seja o médico retira o tratamento farmacológico devido não haver mais necessidade de continuar contudo a doença pode ser recidiva ou seja pode ser recorrente ao longo dos anos Essa patologia faz com que o paciente tenha vários sintomas emocionais como um humor deprimido pensamento negativo infelicidade pessimismo apatia autoestima baixa indecisão anedonia dificuldade de sentir prazer perda da motivação E também sintomas biológicos perda do apetite retardo do pensamento e da ação perda da libido e transtornos do sono A depressão é uma patologia poligênica ou seja inúmeras variações genéticas e também fatores ambientes contribuem para a manifestação da doença 533 Fisiopatologia da Depressão Para entendermos os mecanismos fisiopatológicos da depressão é preciso estar claro como ocorre o controle do humor Os neurotransmissores são responsáveis pelas emoções como serotonina noradrenalina dopamina glutamato GABA Para que ocorra uma neurotransmissão é necessário primeiramente a síntese dos neurotransmissores estocagem em vesículas liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica e posteriormente ativação dos receptores póssináticos Fig 1 Quando o receptor póssinático é ativado ocorre uma indução da resposta celular O efeito dos neurotransmissores possui um tempo de ação Os efeitos são finalizados pela degradação dos neurotransmissores por enzimas específicas como a Monoamino Oxidase MAO ou a Catecol OMetiltransferase COMT ou ainda pela recaptação de neurotransmissores por transportadores específicos de recaptação que estão localizados no neurônio présináptico O neurotransmissor não atravessa a membrana do neurônio póssináptico mas ativar seu receptor acoplado a proteína G induz uma cascata de reações até atingir o efeito biológico 102 Figura 54 Representação da sinapse dos neurotransmissores Fonte Adaptado de Brigitta B Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment Dialogues Clin Neurosci 2002 Mar41720 doi 1031887DCNS200241bbondy PMID 22033824 PMCID PMC3181668 Primeiramente ocorre a síntese no neurotransmissor a partir de um aminoácido A que é clivado por enzimas e o neurotransmissor é formado Após síntese os neurotransmissores são armazenados em vesículas sinápticas B e são liberados na fenda sináptica C após um potencial de ação que induz o influxo de Ca2 O controle de liberação depende da intensidade de disparo dos neurônios ou autorreceptores uma vez que ativados ocorre uma síntese reduzida de neurotransmissores ou liberação diminuída Uma vez na fenda sináptica o neurotransmissor irá agir nos seus receptores específicos póssináticos e desencadear uma transdução de sinal até ocorrer o efeito 103 534 Hipótese das monoaminas As monoaminas constituem de um grupo de moléculas que possuem um grupo amina separado de um anel aromático por uma cadeia de dois carbonos Exemplos de monoaminas dopamina norepinefrina e serotonina Os neurônios dopaminérgicos noradrenérgicos e serotoninérgicos no cérebro são responsáveis por efeitos comportamentais e psicobiológicos motivação fadiga vigília agitação retardo ou sintomas psicomotores e humor Essas moléculas são responsáveis por vários efeitos no nosso organismo A dopamina é responsável pela sensação de prazer alerta motivação prazer memória apetite Já a noradrenalina atua na concentração atenção energia interesse irritabilidade e ansiedade E a eerotonina na satisfação iniciativa impulso irritabilidade e ansiedade Todos esses três neurotransmissores estão relacionados a emoção humor e função cognitiva A teoria das monoaminas é uma hipótese de depressão que propõe que os principais sintomas de depressão são devido a uma deficiência funcional dos transmissores monoaminérgicos norepinefrina NE serotonina 5HT eou dopamina DA enquanto a mania é causada pelo excesso funcional de monoaminas em sinapses críticas no cérebro Portanto se uma pessoa possui uma diminuição dos níveis dos neurotransmissores serotonina noradrenalina e dopamina ficará com o humor deprimido e se essa redução for contínua e constante leva à depressão 535 Hipótese neurotrófica Fatores neurotróficos são substâncias de sobrevivência para os neurônios Um dos fatores neurotróficos envolvidos na depressão é o fator neurotrófico derivado do cérebro BDNF que tem como função manter a sobrevivência e crescimento neuronal atua como modulador do neurotransmissor participa da plasticidade neuronal fundamental para a memória e o aprendizado 104 As alterações nesses fatores neurotróficos modificam a formação de novos neurônios neurogênese comprimento dos dendritos e também redução do volume das regiões do hipocampo e córtex préfrontal em pacientes com depressão Além disso o estresse desencadeado pelo cortisol predisposição genética e redução dos níveis de BDNF estão associados aos sintomas da depressão 536 Alterações Glutamatérgicas O glutamato é um importante neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central Estudos já mostraram que pessoas com depressão tem um aumento dos níveis de glutamato na região cortical do cérebro Os níveis de glutamato na região cortical do cérebro estão aumentados na depressão Na depressão além do papel das monoaminas como serotonina norepinefrina e dopamina o glutamato também tem um papel importante na regulação da conectividade sináptica A sinalização do glutamato é alterada em pessoas com depressão maior O glutamato se liga a dois tipos principais de receptores no cérebro o NMDA e αamino3 receptores do ácido hidroxi5metil4isoxazol propiônico AMPA No cérebro os neurônios glutamato superam os neurônios monoaminérgicos e desempenham um papel importante na mediação do aprendizado memória e regulação do humor A ativação de receptores de glutamato desencadeia múltiplas vias que podem influenciar a conectividade sináptica nos circuitos relacionados ao humor implicados na depressão 537 Transtorno Bipolar O transtorno bipolar é uma doença caracterizada pela alternância de humor A pessoa tem episódios de mania euforia muita alegria e de depressão em períodos intercalados sem um período definido Isso ocorre devido a uma desregulação no sistema setononinérgico dopaminérgico noradrenérgico gabaérgico e glutamatérgico 105 Portanto a pessoa com transtorno bipolar pode ficar em estado normal depressão mania com alternâncias que variam de dias a semanas Os principais sintomas na mania são sensação extrema de bemestar aceleração do pensamento e fala agitação diminuição do sono desinibição impulsividade E as características apresentadas na depressão são alteração no apetite perda ou ganho de peso fadiga ou perda de energia apatia agitação isolamento O tratamento é realizado com estabilizadores de humor e antipsicóticos Também é importante psicoterapia atividade física e controle do peso 538 Antidepressivos Os antidepressivos são fármacos que atuam na depressão As principais classes de antidepressivos são os inibidores da captação das monoaminas antidepressivos tricíclicos inibidores seletivos da recaptação da serotonina inibidores mais recentes de norepinefrina e 5HT antagonistas do receptor de monoamina antagonistas do receptor de monoamina inibidores da monoamina oxidase MAO Uma característica importante do efeito dos antidepressivos é que a resposta biológica demora em torno de 3 a 4 semanas Mas por que leva tanto tempo para que a pessoa sinta uma resposta efetiva A principal teoria é a dessensibilização dos receptores póssinápticos O efeito antidepressivo além de ser pelo aumento dos neurotransmissores na fenda sináptica também é necessário um aumento dos receptores no neurônio póssináptico Portanto o aumento dos receptores ocorre pelo aumento da gênica que é um processo demorado Além disso estudo mostraram que os antidepressivos se acumulam em regiões específicas da membrana celular e esse acúmulo reduz os níveis da proteína G A proteína G não tem acesso para realizar a transdução de sinal e portanto a sinalização fica afetada e não há efeito nas primeiras semanas 106 539 Inibidores da recaptação de monoaminas A recaptação de monoaminas noradrenalina dopamina e serotonina é um mecanismo fisiológico do sistema nervoso central que permite o reaproveitamento das substâncias liberadas não utilizadas e não inativadas e o equilíbrio das emoções Por exemplo se uma pessoa recebe um estímulo como uma notícia boa um prêmio atingiu uma meta conquistou um sonho está comendo algo que gosta muito a pessoa fica muito feliz Mas essa felicidade não é duradoura dura pouquíssimos segundos Em uma situação engraçada damos risadas mas segundo depois voltamos ao estado emocional normal Agora vamos entender neuroquimicamente o que ocorre desde o estímulo pico de alegriaprazer e término dessa sensação Após o estímulo notícia boa ocorre a liberação de monoaminas na fenda sináptica Esses neurotransmissores ativam seus receptores específicos nos neurônios pós sinápticos e então ocorre uma transdução de sinal e o efeito que neste caso a pessoa fica feliz Essa sensação é passageira e dura enquanto há neurotransmissores na fenda sináptica Após os neurotransmissores estimularem os receptores esses retornam para o neurônio présináptico através de transportadores específicos chamados de transportadores de recaptação Cada monoamina possui o seu transportador de recaptação e voltam a ser armazenados em vesículas ou são degradadas pela enzima monoamino oxidase MAO Com a diminuição dos neurotransmissores na fenda sináptica a sensação de euforia alegria se encerra e a pessoa volta a humor estável De acordo com a teoria das monoaminas na depressão há uma redução dos níveis de neurotransmissores na fenda sináptica Os fármacos da classe dos inibidores da recaptação das monoaminas bloqueiam o transportador de recaptação portanto uma vez o neurotransmissor liberado não há como retornar para o neurônio présináptico então haverá um acúmulo dos neurotransmissores que resulta no aumento da ativação dos receptores póssinápticos Esse aumento do efeito resulta na melhora dos sintomas da pessoa com depressão Vamos conhecer a seguir as classes de fármacos antidepressivos que atuam na inibição de monoaminas 107 5310 Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina ISRS FÁRMACOS citalopram escitalopram fluoxetina fluvoxatimina paroxetina paroxetina sertralina vilazodona Indicação depressão ansiedade bulimia nervosa estresse póstraumático transtorno disfórico prémenstrual transtorno obsessivocompulsivo Mecanismo de ação Inibem de forma seletiva a recaptação de serotonina 5 hidroxitriptamina 5HT aumentando os níveis de serotonina na fenda sináptica Devido ao aumento da ativação dos receptores serotoninérgicos nos neurônios pós sinápticos haverá um maior efeito da serotonina e consequentemente melhora do quadro do paciente Essa classe possui vantagens como menos efeitos adversos pois não agem nos receptores de noradrenalina e acetilcolina Não possuem interação com alimentos Reações adversas disfunção sexual anorgasmia náuseas diarreia agitação insônia Risco de interações pois inibem o metabolismo de outros fármacos A vilazodona além de inibir seletivamente os transportadores de recaptação de serotonina também é agonista parcial do receptor 5HT1A Ou seja ativa diretamente o receptor de serotonina resultando na diminuição dos efeitos depressivos A vortioxetina também possui outro mecanismo que é agonista parcial do receptor 5 HT1A e 5HT1B e bloqueia os receptores 5HT3A 108 5311 Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina ISRN FÁRMACOS bupropiona reboxetina maprotilina Indicação depressão tabagismo Mecanismo de ação bloqueiam seletivamente a recaptação de noradrenalina aumentando os níveis de nodradrenalina na fenda sináptica Apresentam vantagens como não produz euforia e há um efeito menor para disfunção sexual A bupropiona inibe a recaptação de noradrenalina e dopamina por bloquear os transportadores DAT transportador de recaptação de dopamina e NET transportador de recaptação de noradrenalina Reações adversas tremor sudorese taquicardia insônia tontura retenção urinária constipação intestinal 5312 Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina ISRSN FÁRMACOS duloxetina venlafaxina desvenlafaxina Indicação Duloxetina depressão maior transtorno de ansiedade generalizada TAG dor neuropática fibromialgia dores crônicas Venlafaxina depressão maior fobia social transtorno do pânico TAG Desvenlafaxina sintomas da prémenopausa depressão Mecanismo de ação aumentam os níveis de serotonina e noradrenalina devido bloquear os transportadores específicos de recaptação com isso haverá um aumento do tempo da serotonina e noradrenalina da fenda sináptica para realizar a ação A venlafaxina é um prófármaco se seu metabólito ativo é Odesmetilvenlafaxina Posssui vantagens como promove maior eficácia até mesmo em doses baixas A venlafaxina inibe fracamente a recaptação de NE5HT Enquanto a duloxetina inibe fortemente a recaptação de NE5HT Reações adversas agitação insônia disfunção sexual náuseas 109 5313 Antidepressivos Tricíclicos ADT Os ADT fazem parte de uma classe de antidepressivos composta por fármacos com estrutura química semelhante que consiste em uma estrutura de três anéis com uma amina secundária ou terciária anexada As aminas secundárias incluem desipramina nortriptilina e amitriptilina são aminas secundárias enquanto as aminas terciárias incluem amitriptilina clomipramina doxepina e imipramina Fármacos amitriptilina clomipramina desipramina imipramina nortriptilina são os mais utilizados no Brasil Figura 55 Estrutura química de fármacos antidepressivos tricíclicos Fonte Elaborada pelo autor Indicação depressão maior em casos de a pessoa ter tratamento refratário com ISRS e ISRN dor neuropática fibromialgia dor neuropática fobias transtorno do pânico 110 Mecanismo de ação Mecanismo semelhante aos ISRSN Promovem inibição da recaptação de noradrenalina NE e serotonina 5HT e em menor nível de dopamina resultando no aumento dos níveis de serotonina e noradrenalina de um pequeno nível de dopamina devido bloquear os transportadores específicos de recaptação com isso haverá um aumento dos neurotransmissores da fenda sináptica para realizar a ação As concentrações aumentadas de noradrenalina e serotonina na sinapse contribuem para seu efeito antidepressivo Reações adversas sedação boca seca constipação intestinal visão embaçada retenção urinária impotência A imipramina amitriptilina e clomipramina são fármacos não seletivos e inibem a recaptação tanto de noradrenalina quanto de serotonina A desipramina e nortriptilina é seletiva para noradrenalina 5314 Inibidores da MAO iMAO A monoamino oxidase MAO é a enzima responsável pela degradação de catecolaminas noradrenalina serotonina e dopamina Há dois tipos de enzimas mais estudados MAOA e MAO B A MAO A degrada a serotonina 5HT e noradrenalina NA e a dopamina DA é degradada pela MAOB FÁRMACOS tranilcipromina isocarboxazida fenelzina São inibidores irreversíveis e não seletivos FÁRMACO Clorgilina Inibidor seletivo e irreversível da MAOA FÁRMACOS moclobemida brofaromina toloxatona e beflaxotona Inibidores seletivos e reversíveis da MAOA Indicação depressão quando outras classes são ineficazes depressão atípica fobias 111 Mecanismo de ação dos iMAO bloqueiam seletivamente a enzima monoamino oxidase Uma vez inibida a degradação de neurotransmissores será diminuída o que resulta no aumento dos neurotransmissores na fenda sináptica Reações adversas disfunção sexual ganho de peso hipotensão insônia risco de hipertensão grave devido a reacão ao queijo CURIOSIDADE interação alimentar Os iMAOS interagem com alimentos como queijos queijos envelhecidos embutidos salsicha salame dentre outros cerveja vinhos leveduras fígado feijões de fava A interação leva a crises hipertensivas Vamos entender o porquê Esses alimentos contêm tiramina Os iMAOs também inibem a tiramina A tiramina é uma monoamina com propriedades simpaticomiméticas É encontrado naturalmente em alimentos plantas e animais A tiramina aumenta a liberação de noradrenalina que por sua vez é responsável por efeitos simpáticos como a elevação da pressão arterial Se a tiramina não é inibida pela MAO devido ação de um iMAO haverá um aumento de noradrenalina e consequentemente aumento da pressão arterial 5315 Antagonista dos receptores de monoaminas Fármaco mirtazapina trazonona mianzerina Mecanismo de ação bloqueia os receptores de serotonina 5HT2C e 5HT3 promovendo ação antidepressiva Esses fármacos antagonizam os receptores 5HTA 5HT2C e 5HT3 fazendo com que a concentração de serotonina remanescente interaja com o receptor 5HT1 livre Essa interação com o receptor 5HT1 particularmente o receptor 5HT1A é o que leva a efeitos antidepressivos Esses fármacos pertencem a um grupo de antidepressivos tetracíclicos possuem 4 anéis de carbono em sua estrutura molecular Eles inibem os receptores alfa2adrenérgicos présinápticos centrais o que causa um aumento da liberação de serotonina e noradrenalina Também atuam como potentes antagonistas dos receptores de histamina H1 produzindo um efeito sedativo e calmante Reações adversas boca seca ganho de peso sedação 112 5316 Agonistas do receptor de melatonina À noite a baixa luminosidade desencadeia uma via polissináptica que inicia no trato retinohipotalâmico e direciona para os núcleos supraquiamáticos no hipotálamo e finaliza com ativação simpática para a glândula pineal que inicia produção e secreção de melatonina que vai agir no cérebro e em órgãos periféricos A melatonina é o principal fator ambiental que sincroniza o sistema circadiano e o ciclo claroescuro Além disso a melatonina modula o sistema antioxidante neurogênese apoptose e inflamação O ritmo circadiano interrompido eou alterado induz estado depressivo Portanto modular a resposta da melatonina contribui para a melhora do quadro depressivo FÁRMACO agomelatina Indicação depressão maior transtorno de ansiedade generalizada e ansiedade somática Também pode ser utilizado para insônia Mecanismo de ação a agomelatina é um agonista de receptores de melatonina MT1 e MT2 No MT1 atenuando os sinais de alerta para o córtex e no MT2 produz uma ação de mudança de fase no ritmo circadiano do sono Dessa forma melhora significativamente a qualidade do sono quando tomada à noite para imitar o ritmo natural da liberação de melatonina Também bloqueia os receptores 5HT2C que estimula liberação de dopamina e noradrenalina no córtex préfrontal hipocampo amídalas e gânglios basais resultando na diminuição dos sintomas depressivos A eficácia antidepressiva da agomelatina é semelhante à dos ISRS Reações Adversas sonolência insônia diarreia constipação náusea tontura CURIOSIDADE Existe uma planta chamada Hypericum perforatum comumente conhecida como ervadesãojoão possui um princípio ativo chamado hiperforina que possui atividade antidepressiva devido inibir a recaptação de noradrenalina e serotonina Embora seja um inibidor fraco possui eficácia semelhante a outros antidepressivos 113 5317 Antagonistas do receptor de glutamato FÁRMACO Escetamina Utilizada em uma apresentação intranasal Indicação Depressão maior em pacientes refratários a pelo menos outros dois tipos de antidepressivos Mecanismo de ação antagonista não competitivo do receptor de glutamato NMDA A escetamina bloqueia o receptor de glutamato NMDA diminuindo a transmissão GABAérgica Esse bloqueio aumenta temporariamente a atividade dos neurônios glutamatérgicos inclusive aumentando a liberação présináptica de glutamato e a estimulação dos receptores póssinápticos AMPA receptor de glutamato Ocorre ativação de vias de sinalização intracelular neurotróficas levando ao aumento da síntese de proteínas sinápticas sinaptogênese e finalmente melhorando a conectividade sináptica 5318 Tratamento do Transtono Bipolar O lítio é o principal fármaco utilizado no tratamento Também são utilizados como estabilizantes de humor carbamazepina oxcarbazepina ácido valpróico gabapentina topiramato e lamotrigina já vistos no tema anticonvulsivantes Além disso pode ser realizado tratamento com clorpromazina e haloperidol especialmente para fase de mania Para fase de mania e depressão olanzapina risperidona quetiapina aripiprazol Esses fármacos serão estudados no bloco 6 em antipsicóticos 114 FÁRMACO lítio Indicação profilaxia e no tratamento da mania e na profilaxia do transtorno bipolar ou unipolar depressão maníaca ou depressão recorrente A janela terapêutica é estreita e a duração de ação é longa Risco de toxicidade portanto é necessário monitorar a o fármaco no paciente Mecanismo de ação impede a despolarização por bloquear o transporte de sódio bloqueia liberação de noradenalina e dopamina dependente de Ca2 Aumenta a liberação de serotonina no sistema límbico sistema de recompensa e aumenta a transmissão gabaérgica 115 Conclusão Neste bloco vimos os efeitos dos fármacos utilizados para tratamento da epilepsia ansiedade insônia depressão e transtorno bipolar Os anticonvulsivantes ou antiepiléticos atuam potenciando o efeito gabaérgico ou através de ações inibitórias em canais iônicos de sódio dependentes de voltagem E ainda no bloqueio de canais de cálcio impedindo a liberação de neurotransmissores responsáveis pela excitação nervosa O tratamento da ansiedade também é utilizado a estratégia gabaérgica com os benzodiazepínicos mas também a estratégia setoronérgica O paciente deve participar para a decisão sobre a escolha da psicoterapia pois os medicamentos podem ter efeitos colaterais interações e contraindicações Portanto é imprescindível a participação do paciente para a melhor escolha do medicamento Isso também se aplica para os antidepressivos A eficácia dos antidepressivos é semelhante entre as classes apesar de seus diferentes mecanismos de ação A escolha é portanto baseada nos efeitos colaterais a serem evitados 116 REFERÊNCIAS E BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA BRAGHIROLLI Daikelly Iglesias et al Farmacologia aplicada Porto Alegre SAGAH 2018 BRIGITTA Bondy Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment 2002 Mar41720 BRUTON L L HILALDANDAN R As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman 13ª edição Porto Alegre AMGH 2019 FUCHS Flávio D WANNMACHER Lenita Farmacologia Clínica e Terapêutica 5ª ed Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2017 GRIDER Michael H JESSU Rishita KABIR Rian Physiology Action Potential StatPearls Publishing 2022 Jan RAINE Cedric S et al Basic Neurochemistry Molecular Cellular and Medical Aspects 6th edition Philadelphia LippincottRaven 1999 RITTER James M et al Rang Dale Farmacologia 9ª ed Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2020 WHALEN Karen FINKEL Richard PANAVELIL Thomas A traducão e revisão técnica Augusto Langeloh Farmacologia ilustrada 6ª ed Porto Alegre Artmed 2016 117 6 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL ANTIPSICÓTICOS E FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS PARKINSON E ALZHEIMER Apresentação Neste bloco iremos estudar como os fármacos atuam na esquizofrenia em doenças neurodegenerativas como doença de Parkinson e doença de Alzheimer Bons estudos 118 61 Antipsicóticos 611 Psicose A psicose é caracterizada em quem uma pessoa possui discrepância com a realidade As principais características clínicas são delírios alucinações e distúrbios do pensamento que também estão no espectro da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos Lidar com uma pessoa com psicose não é simples Requer conhecimento e ajuda multiprofissional Vamos estudar a seguir aspectos fisiopatológicos da esquizofrenia e os fármacos utilizados no seu tratamento 612 Esquizofrenia A esquizofrenia é uma psicose crônica idiopática caracterizada por sintomas positivos e negativos O sintomas positivos são alucinações auditivas vozes que fazem comentários ou conversam entre si alucinações táteis olfativas visuais somáticas delírios culpa grandiosidade ciúmes leitura da mente comportamento bizarro roupas inadequadas agressividade alteração formal do pensamento incoerência falta de lógica fala acelerada No que diz respeito aos sintomas negativos incluem alteração afetiva alogia pobreza de fala bloqueio de pensamento demora para responder abuliaapatia baixo cuidado pessoal e na higiene falta de persistência nos estudos e trabalho anedonia falta de prazer falta de interesse diminuição da concentração A etiologia da esquizofrenia se dá por fatores genéticos polimorfismos de genes relacionados as vias dopaminérgicas e glutamatérgicas psicológicos ambientais complicações na gravidez e parto baixo peso ao nascer parto prematuro infecção vital abuso de drogas e sociais Cerca de 1 da população mundial possui essa doença 119 6121 Fisiopatologia da Esquizofrenia Os principais neurotransmissores envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia são a dopamina e o glutamato A dopamina é responsável por realizar várias funções no nosso organismo como respostas psíquicas emoções prazer cognição motoras locomoção contrações musculares e endócrinas secreção de hormônios como a prolactina Cada função desencadeada pela dopamina ocorre em uma determinada região do cérebro com inervação específica Dependendo da região há um sistema envolvido na transmissão dopaminérgica tabela 1 A tabela 1 indica os tipos de respostas com seus respectivos sistemas corpo celular e inervação As respostas psíquicas ocorrem no sistema mesolímbico e mesocortical ambos na área ventral do tegumento mesencefálico AVTM O sistema mesolímbico é inervado pelo sistema límbico no núcleo accumbens e o sistema mesocortical é inervado pelo córtex frontal A resposta motora desencadeada pela dopamina envolve o sistema nigroestriatal localizado na substância negra e inervado pelo estriado E a resposta endócrina promovida pela dopamina acontece no sistema túberoinfundibular localizado no hipotálamo e tendo a hipófise como inervação Os sintomas envolvidos na esquizofrenia ocorrem devido desregulação da transmissão dopaminérgica no sistema mesolímbico e mesocortical Tabela 61 Tipos de respostas da dopamina com seus respectivos sistemas e local de ativação Resposta Sistema Corpo Celular Inervação Psíquica Mesolímbica Área ventral do tegumento mesencefálico Sistema límbico núcleo accumbens Mesocortical Área ventral do tegumento mesencefálico Córtex frontal Motora Nigroestriatal Substância negra Estriado Endócrina Túbero infundibular Hipotálamo Hipófise Fonte Elaborada pelo autor 120 6122 Via dopaminérgica A dopamina é o principal neurotransmissor envolvido na fisiopatologia da esquizofrenia Os sintomas positivos são manifestados devido a um aumento da transmissão dopaminérgica no sistema mesolímbico A desregulação na transmissão dopaminérgica é um dos principais fatores para desencadear os sintomas da esquizofrenia Os sintomas positivos ocorrem devido a alterações na via mesolímbica a partir da área tegumentar ventral até o núcleo accumbens A dopamina ativa os receptores de dopamina D2 Já os sintomas negativos ocorrem devido a alterações na via mesocortical a partir a área tegumentar central até o córtex préfrontal neste caso há atividade diminuída na via dopaminérgica nos receptores D1 Devido a uma excitação exacerbada na via dopaminérgica o tratamento da esquizofrenia consiste no bloqueio dos receptores de dopamina para diminuir a transmissão da dopamina e consequentemente melhorar os sintomas positivos da esquizofrenia 6123 Via Glutamatérgica A transmissão do glutamato no troco encefálico se comunica com a via dopaminérgica na área tegmental ventral VTA para regular a liberação de dopamina no nucleus accumbens Na esquizofrenia há uma diminuição da função dos receptores NMDA que reduz o nível de atividade dopaminérgica na região mesocortical Com isso ocorre uma atividade dopaminérgica excessiva devido aumento da liberação de dopamina no nucleus accumbens e com isso os sintomas positivos são desencadeados 121 A transmissão glutamatérgica do córtex para o tronco encefálico se comunica com a via dopaminérgica mesocortical na área tegmental ventral através de interneurônios piramidais promovendo a liberação de dopamina no córtex préfrontal A diminuição da atividade dos receptores de glutamato NMDA nos interneurônios gabaérgicos corticais leva ao aumento da transmissão nervosa na via cortical do tronco encefálico para a VTA o que acarreta a liberação aumentada de glutamato Com isso os neurônios piramidais do tronco encefálico ficarão superestimulados e consequentemente ocorre a inibição da transmissão de dopamina na região mesocorticais que resulta na redução da liberação de dopamina no córtex préfrontal e leva a ocorrência dos sintomas negativos da esquizofrenia Em resumo os sintomas positivos ocorrem devido a um aumento de dopamina no sistema límbico e os sintomas negativos ocorrem devido a diminuição da liberação de dopamina no córtex préfrontal 612 Antipsicóticos Os antipsicóticos são fármacos utilizados para o tratamento de psicoses como a esquizofrenia São classificados em 1ª geração típicos e 2ª geração atípicos E podem ser chamados de fármacos neurolépticos fármacos antiesquizofrênicos ou tranquilizantes maiores A diferença entre os antipsicóticos típicos e atípicos se dá pelo mecanismo de ação e pelas reações adversas E isso ocorre devido ao perfil de receptores ativados ocorrência de efeitos extrapiramidais pelo antipsicóticos de 1ª geração melhor eficácia pela clozapina em pessoas com tratamento refratário aos fármacos de 1ª geração e os antipsicóticos de 2ª geração possuem ação para os sintomas positivos e negativos diferentemente dos fármacos de 1ª geração que possuem eficácia apenas nos sintomas positivos 122 6121 Antipsicóticos de 1ª geração ou antipsicóticos típicos FÁRMACO clorpromazina haloperidol Indicação esquizofrenia transtornos do pensamento de afeto náuseas e vômitos Mecanismo de ação bloqueiam os receptores de dopamina D2 Também bloqueiam os receptores D1 em menor afinidade Para eficácia na esquizofrenia o bloqueio dos receptores de dopamina deve ser especificamente nos receptores D2 na via mesolímbica que com isso ocorre a redução dos sintomas positivos Devido ao centro de controle do vômito ser controlado por neurônios dopaminérgicos o bloqueio dos receptores D2 nesta região diminui náuseas e vômitos Reações adversas efeitos extrapiramidais dor de cabeça sono excessivo anormalidades na visão constipação Os efeitos extrapiramidais são sintomas que a pessoa tem devido falta de ação da dopamina no sistema nigroestriatal devido os seus receptores estarem bloqueados que ocasiona anormalidades na coordenação motora como Distonia aguda são movimentos involuntários como espasmos musculares protusão da língua inquietação espasmos dos músculos do pescoço Discinesia tardia ocorre após meses de tratamento Consiste em movimentos involuntários da língua e do rosto membros tronco Parkinsonismo lentidão motora e tremores Além dos antipsicóticos bloquearem os receptores D2 na região mesolímbica e mesocortical também bloqueiam em outras regiões causando reações adversas O bloqueio no sistema nigroestrial faz com que haja uma diminuição da transmissão dopaminérgica nesta área que está relacionada a função motora O bloqueio também ocorre no sistema túberoinfundibular que está relacionado a inibição da produção de prolactina Portanto com o bloqueio dos receptores D2 de dopamina nessa região haverá um aumento da secreção plasmática de prolactina Isso resulta em inchaço das mamas dores e lactação chamada de galactorreia Esse evento pode ocorrer tanto no homem quanto na mulher 123 6122 Antipsicóticos de 2ª geração ou antipsicóticos atípicos Os antipsicóticos de 2ª geração também chamados de antipsicóticos atípicos possuem ação tanto em sintomas positivos como nos sintomas negativos da esquizofrenia FÁRMACOS clozapina risperidona quetiapina olanzapina ziprazidona aripiprazol Indicação esquizofrenia distúrbios do pensamento emocionais e comportamentais em pacientes com doença de Parkinson Mecanismo de ação bloqueiam os receptores de dopamina D2 no sistema mesolímbico que resulta na melhora dos sintomas positivos Também bloqueiam os receptores 5HT2A receptores de serotonina no sistema nigro estriatal promovendo o aumento da liberação de dopamina no estriado que resulta na diminuição dos efeitos extrapiramidais O bloqueio dos receptores 5HT2A também ocorre no mesocórtex e isso acarreta o aumento da liberação de dopamina nessa região que resulta na melhora dos sintomas negativos Reações adversas ganho de peso sedação A clozapina promove agranulocitose redução de leucócitos com grânulos Diferente dos antipsicóticos típicos os atípicos não induzem efeitos extrapiramidais 6123 Antipsicóticos de 3ª geração ou antipsicóticos atípicos FÁRMACO aripiprazol Indicação esquizofrenia transtorno bipolar Mecanismo de ação é agonista parcial dos receptores D2 Possui mesmo mecanismo dos antipsicóticos de 2ª geração Reações adversas ganho de peso é menor comparado com fármacos de 2ª geração Sedação também é reduzida Também não induz efeitos extrapiramidais Como os antipsicóticos atípicos diminuem os sintomas positivos e negativos e não possuem efeitos colaterais extrapiramidais Na via mesolímbica os corpos celulares se localizam na área ventral do tegumento mesencefálico projetando seus axônios para o sistema límbico Enquanto a via mesocortical provém também da VTA porém inervando o córtex préfrontal 124 As características dos antipsicóticos atípicos são antagonista de receptor D2 e antagonista 5HT2A Sendo assim no sistema mesolímbico onde há uma hiperatividade dopaminérgica irá ocorrer o bloqueio dos receptores D2 de dopamina aliviando assim os sintomas positivos E na via mesocortical o antipsicótico irá bloquear os receptores 5HT2A présinápticos Esses receptores são inibitórios e são autorrepcetores ou seja receptores que controlam a liberação do neurotransmissor sendo assim com esse receptor pré sináptico bloqueado ocorrerá um aumento de dopamina no córtex fazendo com que diminua os sintomas negativos Além disso os antipsicóticos atípicos não produzem efeitos extrapiramidais ou produzem pouco Na via nigroestriatal o corpo celular do neurônio na substância negra projeta seus axônios para o estriado Os antipsicóticos típicos bloqueiam os receptores dopaminérgicos no estriado levando aos efeitos de parkinsonismo farmacológico Os atípicos além de bloquear os receptores dopaminérgicos no estriado bloqueiam os receptores 5HT2A présinápticos os autorreceptores promovendo um aumento da dopamina na fenda sináptica diminuindo os efeitos extrapiramidais Mas neste caso não poderia ocorrer up regulation desses receptores Outra característica os antipsicóticos atípicos é a ativação e desligamento rápido dos receptores D2 chamado de fast dissociation ou dissociação rápida A dissociação rápida é a capacidade que o fármaco tem de se ligar ao receptor e devido a uma menor afinidade se dissocia rapidamente ou seja se desliga do receptor fazendo com que eles sejam bloqueados temporariamente Devido ao bloqueio haverá redução dos sintomas positivos E também haverá ativação dos receptores D2 pela dopamina endógena e os efeitos adversos diminuem devido não prejudicar a transmissão dopaminérgica na via nigroestriatal 125 6124 Outros usos clínicos dos antipsicóticos Tranquilizantes em pacientes com doenças neurodegenerativas avançadas ex Alzheimer Dor crônica e ansiedade grave Depressão bipolar Induzir lactação Prevenção de náuseas e vômitos metoclopramida procloperazina 62 Fármacos que atuam na doença de Parkinson 621 Doença de Parkinson A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa ou seja ocorre devido a morte de neurônios no cérebro É crônica e progressiva e ocorre principalmente em idosos Na doença de Parkinson há uma diminuição de neurônios dopaminérgicos e isso leva a ocorrência se vários sintomas motores como bradicinesia lentificação do movimento tremores rigidez muscular distúrbios do equilíbrio e da marcha instabilidade postural Outros sintomas micrografia hipofonia alterações do sono constipação aumento da salivação depressão 622 Fisiopatologia da doença de Parkinson Uma das principais alterações fisiológicas na doença de Parkinson é perda de neurônios dopaminérgicos que ocorre principalmente na substância negra no sistema nigroestriatal o qual é responsável pela resposta locomotora e de coordenação motora envolvendo o movimento o balanço e o caminhar 126 Os movimentos do organismo são regulados pela dopamina através de neurônios no sistema nigroestriatal Devido a diminuição progressiva de dopamina ocorre o aumento de acetilcolina resultando na disfunção motora Síntese de dopamina no neurônio Ltirosina tirosina hidroxilase LDOPA LDOPA descarboxilase DOPAMINA O aminoácido Ltirosina é convertido pela enzima tirosina hidroxilase resultando na formação de LDOPA A enzima LDOPA descarboxilase converte LDOPA em DOPAMINA A dopamina uma vez formada é armazenada dentro de vesículas e liberadas após potencial de ação e influxo de cálcio no terminal axônico A dopamina na fenda sináptica irá atuar nos seus receptores dopaminérgicos presentes no neurônico póssináptico O efeito da dopamina finaliza quando a dopamina é recaptada por transportadores de recaptação presentes no neurônio présináptico e também por enzimas responsáveis pela degradação de monoaminas como a MAO e a COMT Uma característica da fisiopatologia da doenca de Parkinson é a proteína αsinucleína Essa é uma proteína sináptica presente em grandes quantidades nos cérebros normais Está relacionada com a reciclagem da vesícula sináptica A forma alterada dessa proteína faz com que haja perda da sua função o que resulta em comprometimento do armazenamento vesicular da dopamina Isso faz com que ocorra o aumento na dopamina citosólica cuja degradação produz espécies reativas de oxigênio e com isso neurotoxicidade levando o neurônio a morte Se há menos neurônios dopaminérgicos o efeito da dopamina fica diminuído e portanto se instala a doença de Parkinson 127 6221 Medidas não farmacológicas O tratamento farmacológico consiste em estratégias para manter o paciente preparado para lidar com a doença e enfrentar os desafios como as alterações orgânicas e psicológicas decorrentes da insuficiência motora que ocorre nesta patologia As intervenções não farmacológicas não atenuam a gravidade da doença ou impedem sua progressão mas mantém o indivíduo mais bem preparado para enfrentar as alterações orgânicas e psicológicas decorrentes da consunção e insuficiência motora típicas desta enfermidade Exemplos Educação informações sobre a doença e tratamento tratamento de suporte terapia antidepressivos aconselhamento financeiro exercícios nutrição dieta rica em fibras e cálcio prevenção de osteoporose e constipação intestinal 623 Fármacos que atuam na doença de Parkinson As classes farmacológicas que atuam no tratamento da doença de Parkinson são precursores da dopamina inibidores da MAO tipoB agonistas dopaminérgicos inibidores da COMT liberadores de dopamina anticolinérgicos 6231 Precursores da dopamina FÁRMACO Levodopa Indicação doença de Parkinson Mecanismo de ação a levodopa é um precursor da dopamina Após administração a levodopa é convertida em dopamina pela enzima endógena dopa descarboxilase que resulta no aumento dos níveis de dopamina no cérebro Com isso ocorre melhora nos sintomas da pessoa com doença de Parkinson 128 Um ponto importante é que a enzima dopa carboxilase está presente no sistema nervoso central e periférico Nesse sentido se a dopa descarboxilase converte a levodopa no sistema nervoso periférico haverá formação de dopamina fora do sistema nervoso central e portanto o efeito para a doença de Parkinson estaria reduzido Para que a levodopa seja convertida apenas no sistema nervoso central é necessário inibir a enzima dopa descarboxilase presente no sistema nervoso periférico Carbidopa e benserazida são fármacos utilizados para inibir seletivamente essa enzima no sistema nervoso periférico Como não conseguem atravessar a barreira hematoencefálica a enzima doa descarboxilase permanece intacta no sistema nervoso central Dessa forma a conversão de levodopa em dopamina é concentrada no cérebro propiciando aumento dos níveis de dopamina e um melhor efeito da doença de Parkinson Reações adversas movimentos involuntários constipação perda de peso Doses aumentadas podem desencadear alucinações devido ao excesso de dopamina Efeito semelhante à esquizofrenia Efeito onoff é caracterizado por alterações entre rigidez e hipocinesia que podem durar alguns minutos e até mesmo horas Esse efeito também chamado de ligadesliga faz com que o paciente fica parado como se estivesse fixado no chão Um manejo terapêutico deve ser realizado como administração de doses mais baixas em com intervalos de tomadas mais breves Apresentação Inalável da levodopa A levodopa pode ser encontrada na forma inalável o qual é indicado para tratamento intermitente do efeito onoff em pacientes com a doença de Parkinson 129 6232 Inibidores da MAO tipoB FÁRMACOS selegilina e rasagilina Indicação doença de Parkinson Mecanismo de ação inibe seletivamente a MAOB A MAOB é responsável pela degradação da dopamina Se a MAOB está inibida a dopamina não será degradada portanto haverá um aumento nos níveis de dopamina nos neurônios dopaminérgicos o que melhora os sintomas do paciente com a doença de Parkinson Reações adversas constipação xerostomia confusão mental vertigem Pode ser associada com levodopa e carbidopa com finalidade de reduzir o efeito onoff e promover aumento do efeito da dopamina 6233 Liberadores de dopamina FÁRMACO Amantadina A amantadina é um agente antiviral com atividade antiparkinsoniana leve Indicação doença de Parkinson Mecanismo de ação a amantadina atua nos neurônios dopaminérgicos A amantadina é um antagonista fraco e não competitivo do receptor NMDA que aumenta a liberação de dopamina e previne a recaptação de dopamina Com a liberação aumentada de dopamina na fenda sináptica haverá maior efeito da dopamina o que contribui para redução dos sintomas do paciente da doença de Parkinson Reações adversas boca seca constipação retenção urinária 6234 Inibidores da Catecol OMetiltransferase COMT FÁRMACOS tolcapona entacapona opicapona Indicação doença de Parkinson Indicado como coadjuvante da levodopacarbidopa ou apenas para paciente que estejam com resposta reduzida Mecanismo de ação inibe de forma reversível a COMT A COMT é responsável pela degradação da dopamina e outras monoaminas Se a COMT está inibida a dopamina não será degradada portanto haverá um aumento nos níveis de dopamina nos neurônios dopaminérgicos o que melhora os sintomas do paciente com a doença de Parkinson 130 Opicapona é um inibidor da COMT de 3ª geração Promove diminuição da ocorrência de fenômenos off Reações adversas cefaleia diarreia hipotensão náuseas tontura delírios e alucinações Tolcapona é hepatóxico portanto é necessário monitorar a função hepática 6235 Agonistas dopaminérgicos FÁRMACOS bromocriptina pergolida ropinirol e pramipexol Indicação doença de Parkinson Mecanismo de ação ativam os receptores de dopamina Mimetizam o efeito da dopamina sem a necessidade de serem convertidos como ocorre com a levodopa Constitui uma vantagem terapêutica devido não depender de enzimas presentes nos neurônios nigroestriatais A bromocriptina também inibe a secreção da prolactina na hipófise anterior Uso em pacientes com galactorréia e ginecomastia Reações adversas náuseas constipação delírios alucinações sonolência vômitos 6236 Anticolinérgicos Na doença de Parkinson há um aumento nos níveis de acetilcolina no estriado que resulta na disfunção motora Esse aumento de acetilcolina é devido a diminuição dos níveis de dopamina que resulta nos sintomas da doença de Parkinson Os anticolinérgicos bloqueiam a ação da acetilcolina o que reequilibra os neurotransmissores FÁRMACOS biperideno triexifenidil Indicação doença de Parkinson São úteis no parkinsonismo medicamentoso parkinsonismo iatrogênico induzido pelos antipsicóticos típicos Mecanismo de ação são antagonistas dos receptores de acetilcolina no estriado Devido ao bloqueio dos receptores colinérgicos não há ação da acetilcolina melhora nos sintomas do paciente com doença de Parkinson Reações adversas ações anticolinérgicas como constipação boca seca retenção urinária visão turva confusão mental e sedação 131 63 Fármacos que atuam na doença de Alzheimer 631 Doença de Alzheimer A doença de Alzheimer é uma patologia degenerativa que se desenvolve devido a diminuição de neurônios colinérgicos no sistema nervoso central À medida que a doença progride ocorre a diminuição da massa cerebral o que lesiona regiões envolvidas com cognição pensamentos e memória A redução da massa cerebral ocorre principalmente no hipocampo uma região do córtex que possui função na formação da memória recente 632 Fisiopatologia da doença de Alzheimer A doença de Alzheimer é caracterizada pela diminuição de neurônios colinérgicos devido morte celular Muitos anos antes do acometimento dos sintomas doença de Alzheimer já ocorre o processo formação de lesões no cérebro a formação de placas senis e emaranhados neurofibrilares As placas senis são constituídas pôr uma proteína chamada beta amilóide e os emaranhados neurofibrilares são compostos pela proteína TAU Mas como essas lesões são formadas A superfície do neurônio há uma proteína chamada proteína precursora de amilóide APP Essa proteína é clivada por enzimas e formam uma outra proteína chamada beta amilóide que é eliminada do corpo Na doença de Alzheimer há um desequilíbrio em que a proteína beta amilóide não é eliminada e portanto se acumula no cérebro formando agregados indissociáveis chamados de placas senis E os emaranhados neurofibrilares como são formados Quando um neurônio se comunica com outro um o sinal sai do corpo do neurônio para a fenda sináptica Esse sinal percorre o citoesqueleto no neurônio composto por microtúbulos Os microtúbulos são estabilizados por proteínas TAU 132 Na doença de Alzheimer as proteínas TAU estão defeituosas e se espalham dos microtúbulos para as outras partes do neurônio Com isso o citoesqueleto se dissocia e o citoesqueleto se desestabiliza As proteínas defeituosas TAU se associam e formam filamentos no neurônio Sem o citoesqueleto o neurônio se degenera o que resulta na diminuição de transmissões nervosas O acúmulo de filamentos das proteínas defeituosas TAU no neurônio forma o emaranhando neurofibrilar e em consequência a morte do neurônio Uma vez formados os emaranhados neurofibrilares e as placas senis afetam regiões no cérebro como o hipocampo afetando a memória causando problemas de linguagem e outros sintomas As placas senis se desenvolvem no córtex hipocampo e todo o cérebro A presença das duas lesões é necessária para o desenvolvimento da doença de Alzheimer 633 Fármacos que atuam na doença de Alzheimer Devido haver diminuição da transmissão colinérgica na doença de Alzheimer é utilizada uma estratégia colinérgica para o tratamento farmacológico com fármacos anticolinesterásicos A excitotoxicidade promovida pelo glutamato também é um fator fisiopatológico da doença de Alzheimer Portanto a estratégia glutamatérgica pode ser utilizada com o fármaco memantina por exemplo Os anticolinesterásicos utilizados no tratamento da doença de Alzheimer são inibidores da acetilcolinesterase e tem como ação bloquear a enzima acetilcolinesterase AChe A enzima acetilcolinesterase é responsável pela degradação da acetilcolina Se a enzima é inibida a acetilcolina permanecerá intacta e continuará realizando seu efeito isso resulta na redução dos sintomas do paciente com doença de Alzheimer 133 FÁRMACOS donepezila rivastigmina galantamina Uso na doença de Alzheimer nos graus leve a moderada Indicação doença de Alzheimer leve a grave Mecanismo de ação A acetilcolinesterase é uma enzima que tem como função degradar a acetilcolina Esses fármacos ao inibirem a acetil colinesterase promove uma maior concentração de acetilcolina no cérebro melhorando assim a função colinérgica Reações adversas câimbras musculares e desconforto gastrointestinal FÁRMACO memantina Empregada na doença de Alzheimer nos graus moderado a grave Indicação doença de Alzheimer leve a moderada Mecanismo de ação a memantina é antagonista não competitivo com afinidade moderada dos receptores de glutamato NMDA O bloqueio desses receptores resulta na redução da excitotoxicidade dos neurônios É utilizado como coadjuvante ou alternativo aos inibidores da colinesterase Reações adversas tontura cefaleia disfunção renal monitorar função renal do paciente 134 Conclusão Os antipsicóticos são medicamentos amplamente utilizados para várias doenças que envolvem o sistema nervoso central contudo além de serem eficazes podem promover potenciais reações adversas As doenças degenerativas são crônicas e progressivas Atualmente não há tratamentos que promovam a cura e os fármacos utilizados amenizam os sintomas mas não impedem a progressão da doença Nesse sentindo é fundamental o acompanhamento do paciente para promoção da adesão ao tratamento garantia da eficácia e segurança ao paciente 135 REFERÊNCIAS E BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA BRAGHIROLLI Daikelly Iglesias et al Farmacologia aplicada Porto Alegre SAGAH 2018 BRUTON L L HILALDANDAN R As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman 13ª edição Porto Alegre AMGH 2019 FUCHS Flávio D WANNMACHER Lenita Farmacologia Clínica e Terapêutica 5ª ed Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2017 RITTER James M et al Rang Dale Farmacologia 9ª ed Rio de Janeiro Grupo GEN Guanabara Koogan 2020 WHALEN Karen FINKEL Richard PANAVELIL Thomas A traducão e revisão técnica Augusto Langeloh Farmacologia ilustrada 6ª ed Porto Alegre Artmed 2016