Farmacocinetica Quantitativa - Modelos Biodisponibilidade e Bioequivalencia

Farmacocinética Quantitativa Modelos Biodisponibilidade e Bioequivalência DISCIPLINA BMF310 Farmacocinética e Farmacodinâmica Fundamental NT 20241 Carlos Alberto Manssour Fraga Professor Titular Programa de Graduação em Farmacologia Instituto de Ciências Biomédicas Universidade Federal do Rio de Janeiro Modelos Farmacocinéticos Metodologia de expressão quantitativa do curso temporal do fármaco através do corpo e de se calcular parâmetros farmacocinético significativos Biodisponibilidade Cmax tmax MeiaVida de Eliminação Volume de Distribuição Clearance Aplicações Caracterizar o comportamento do fármaco no paciente Predizer a concentração do fármaco em vários diferentes tecidos com o regime de uso Calcular a dose ideal para o regime de tratamento individual dos pacientes Avaliar a bioequivalência entre diferentes formulações Explicar eventuais interações medicamentosas Modelos Compartimentados Modelos Abertos OPEN e Fechados CLOSED O termo aberto significa que a dose do fármaco administrado é removida do corpo por um mecanismo de excreção para a maioria dos fármacos o principal orgão de excreção são os rins Se o fármaco não é removido do corpo então o modelo é considerado fechado Modelo de Um Compartimento Assumese que O fármaco no plasma está em rápido equilíbrio com o fármaco tecidos extravasculares Esta não é uma representação exata entretanto ela pode ser explorada para alguns fármacos como uma razoável aproximação O fármaco atinge instantaneamente o compartimennto plasmático A eliminação do fármaco segue uma cinética de primeira ordem IV bolus IV infusão contínua Modelo Linear Cinética de Primeira Ordem Linear plot of Cp versus time MeiaVida de Eliminação Plasmática t12 0693 KE Pode ser facilmente obtido do gráfico de log C versus t Meiavida é um parâmetro secundário que depende de parâmetros primários tais como a clearance e o volume de distribuição t12 0693 Vd ClT Modelo Linear Aberto de Dois Compartimentos Via IV Tempo de MeiaVida de Eliminação Comparação Clearance Depuração Clearance Vel Eliminação Conc Plasmática ou Cl dx dt Cp Medida da eliminação de um composto FÁRMACO do plasma é expresso por volume depurado tempo Substituindo na equação dxdt KE X DOSE temos que ClT KE X C Se vol de distribuição Vd XC temos que ClT KEVd ou KE ClT Vd Plasma Outros Tecidos do Corpo R0 Taxa de Infusão de Ordem Zero KE Modelo Aberto de Um Compartimento Infusão Intravenosa Fármaco Esquema de Doses Repetidas Conceito Infusão e Estado de Platô Esquemas de Doses Repetidas Concentração Média de Platô Css Concentração de Platô Desejada D Velocidade de Administração Intervalo entre as Doses Elaboração de um Esquema de Dosagem p ex homem 68 Kg Teofilina Css desejada 15 µgmL CL 065 mLmin1Kg1 F 1 IV Dose de Ataque Ajuste Individual da Dosagem Biodisponibilidade de um medicamento é definida como a velocidade e a extensão de absorção de um fármaco a partir da forma farmacêutica para a circulação sistêmica F ASCoral x doseiv ASCiv doseoral F ASCoral x doseiv ASCiv doseoral Farmaco A Dose IV 1 mg Dose Oral 1 mg ASC IV 1000 ASC oral 350 F 350 1000 035 35 Farmaco B Dose IV 1 mg Dose Oral 5 mg ASC IV 1000 ASC oral 800 F 800 1000 x 1 5 016 16 Eventuais razões para Biodisponibilidade F1 Liberação incompleta do fármaco a partir da forma farmacêutica Pouca permeabilidade do fármaco através dos tecidos no sítio de absorção Tempo insuficiente para a absorção de todo fármaco Instabilidade do fármaco no sítio de administração Metabolismo présistêmico pex metabolismo na parede intestinal ou efeito de primeira passagem Problemas fisiológicos pertinentes ao paciente Interações medicamentosas Bioequivalência Sistemas devem ser farmacêuticamente equivalentes e apresentarem iguais biodisponibilidades STEADYSTATE BIOEQUIVALENCE STUDY OF CLOZAPINE TABLET IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS J Pharm Pharmaceut Sci 814753 2005 Clozapina Medicamento Similar aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos apresenta a mesma concentração forma farmacêutica via de administração posologia e indicação terapêutica preventiva ou diagnóstica do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto prazo de validade embalagem rotulagem excipientes e veículos devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca Medicamento Genérico medicamento similar a um produto de referência ou inovador que se pretende ser com este intercambiável geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade comprovada a sua eficácia segurança e qualidade e designado pela DCB ou na sua ausência pela DCI Medicamento de Referência produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País cuja eficácia segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente por ocasião do registro Produto Farmacêutico Intercambiável equivalente terapêutico de um medicamento de referência comprovados essencialmente os mesmos efeitos de eficácia e segurança Princípio Ativo Paracetamol 750mg Medicamento de Referência TYLENOL Princípio Ativo Paracetamol 750mg Medicamentos Similares obrigatoriamente identificados por marcas Princípio Ativo Paracetamol 750mg Medicamentos Genéricos não podem ter marca só a do Laboratório No início a tarja amarela com o G e a frase Medicamento Genérico não eram obrigatórios Eles passaram a ser obrigatórios a partir da Resolução RDC nº 47 de 28032001 Medicamentos bioequivalentes apresentam A mesma dose de princípio ativo A mesma forma farmacêutica A mesma biodisponibilidade após a administração da mesma dose em condições idênticas os efeitos farmacológicos de ambos medicamentos serão iguais Relacão entre biodisponibilidade e Efeito Farmacológico Duas formas farmacêuticas de um mesmo princípio ativo que apresentem igual biodisponibilidade produziram o mesmo efeito farmacológico BIOEQUIVALÊNCIA Estudos de bioequivalência Ensaios clínicos fase I aleatorizados cruzados e com duplo cego 1236 voluntários sadios Se medem como principais variáveis Cmáx tmáx ASC Test ANOVA Média e dispersão entre 20 O valor de 20 não significa que seja permitida diferenças desta magnitude na dose de princípio ativo contido em cada forma farmacêutica Biológicas Diferenças biológicas entre individuos fazem com que varie a dose por kg de peso eg damos a mesma dose a um paciente de 60 kg ou de 75 kg com 25 de diferença Variabilidade interindividual de biodisponiblidade com as mesmas doses de um medicamento Diferenças na biodisponibilidade devidas a administração com ou sem alimentos e outros fatores velhice Variabilidade como produto A quantidade de principio ativo entre diferentes lotes de um mesmo medicamento pode ser de até 5 A perda de quantidade de principio ativo ao final do período de validade dos medicamentos pode ser de até 10 O limite de 20 é devido as variabilidades