Metabolismo de Fármacos-Farmacocinética e Farmacodinâmica

BMF310 Farmacocinética e Farmacodinâmica FundamentalF1Noturno Bárbara da Silva Mascarenhas de Jesus Metabolismo de Fármacos Abril 2024 Farmacocinética ABSORPTION DISTRIBUTION EXCRETION METABOLISM ADME Xenobióticos Os seres humanos são expostos diariamente a uma grande variedade de compostos estranhos chamados de xenobióticos substâncias absorvidas pelos pulmões pela pele ou mais comumente ingeridas de forma não intencional por meio de compostos presentes em alimentos e bebidas ou ainda deliberadamente como fármacos com finalidade terapêutica Metabolismo ou Biotransformação Conjunto de transformações químicas catalisadas por enzimas realizadas na estrutura de xenobióticos eg fármacos visando favorecer sua desativação e depuração renal Metabolismo dos Xenobióticos Bioinativação e a obtenção de metabólitos hidrossolúveis passíveis de excreção por via renal ou biliar Objetivo Central Exemplo Obtenção do Metabólito Hidrossolúvel Anticonvulsivante Metabolismo dos Xenobióticos 1 Bioinativação Substância biologicamente ativa é convertida em metabólitos inativos Os metabólitos obtidos devem preferencialmente apresentar características físicoquímicas que permitam a eliminação adequada um processo ideal mas de difícil ocorrência 2 Bioativação Substância inativa é convertida em metabólito biologicamente ativo No caso dos pró fármacos por exemplo a ativação metabólica fornece um metabólito ativo responsável por desencadear o efeito terapêutico 3 Toxicidade Um xenobiótico nãotóxico como por exemplo um fármaco é convertido in vivo em metabólito tóxico resultando no aparecimento de efeitos adversos eou tóxicos Metabolismo dos Xenobióticos Pró fármaco Prófármaco Uma substância desprovida de atividade inativa é convertida em metabólito ativo responsável pelo efeito farmacológico desejado Inativo Ativo Antihipertensivo Inibidor de ECA Metabolismo dos Xenobióticos Pró fármaco Prófármaco Uma substância desprovida de atividade inativa é convertida em metabólito ativo responsável pelo efeito farmacológico desejado Inativo Ativo Antiinflamatório esteroidal Metabolismo de Xenobióticos Exemplo de Metabólito Tóxico TÓXICO ATIVA Sítios onde ocorre Metabolismo dos Xenobióticos CYP450 Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos Importante fonte de variabilidade individual no metabolismo de fármacos São heme proteínas oxidativas o grupo heme é o grupo prostético Envolvido no mecanismo de interação entre fármacos N H2C H3C N CH3 CH2 N CH3 O OH N H3C O OH Fe3 S Cys Isoenzimas Isoenzimas são responsáveis pelo metabolismo de de 90 dos fármacos Efeito de Primeira Passagem Habilidade do fígado de metabolizar xenobióticos antes que alcancem a circulação sistêmica Fármacos contendo grupos funcionais polares são mais susceptíveis ao efeito de primeira passagem Propanolol BetaBloqueador Lidocaína Anestésico local Morfina Analgésico opioide Metabolismo de Fase I e Fase II Fase I Fase II CONJUGAÇÃO Enzimas Enzimas Metabolismo de Fase I O metabolismo de fase I compreende reações de Oxidação Redução Desalquilação Hidrólise Objetivo Introduzir ou desmascarar um grupo funcional polar OH COOH NH2 SH tornando o substrato mais susceptível às reações de fase II conjugação FÁRMACO METABÓLITO POLAR Fase 1 Originando geralmente um metabólito mais polar Enzimas e sua localização Metabolismo de Fase I Opioide Analgésico Alivia a dor e supressão de tosse Exemplo Metabolização de Fase I Reação de Desalquilação Reação de Desalquilação NOS via CYP2D6 Exemplo Odesalquilação Opioide Analgésico Dores intensas Exemplo Metabolização de Fase I Reação de Oxidação seguida de Desalquilação Reação de Oxidação e Desalquilação Via CYP 450 Benzodiazepínico sedativo e ansiolítico O Desalquilação Hidroxilação αheteroátomo Metabolismo de Fase II O metabolismo de fase II compreende reações através das quais um grupo funcional polar é mascarado por conjugação visando o aumento da solubilidade em água para excreção ou a bioinativação FÁRMACO METABÓLITO POLAR CONJUGADO Fase 1 Fase 2 FÁRMACO POLAR CONJUGADO Fase 2 Metabolismo de Fase II São catalisadas por enzimas conhecias pelo termo geral de transferases 1 Transferem uma molécula endógena altamente polar contendo grupos funcionais ionizáveis em meio biológico visando a eliminação renal ou na bile 2 Transferem um grupamento metila ou acetila visando a bioinativação Embora as reações de metabolismo de Fase I geralmente resultem em um metabólito mais hidrofílico essa modificação pode não ser suficiente para garantir a excreção renal As reações de conjugação podem ou não ser precedidas de reações de Fase I FÁRMACO METABÓLITO POLAR CONJUGADO Fase 1 Fase 2 FÁRMACO POLAR CONJUGADO Fase 2 Enzimas do Metabolismo de fase II e sua Localização Transferases Reações de metabolização de fase 1 e 2 Exemplo Metabolismo de Fase II Reação de Glicuronidação Antiinflamatório Exemplo Metabolismo de fase IIReação de Acetilação Reação de Acetilação Enzima Acetiltransferase Localização Citosol Antibacteriano Exemplo Metabolismo de Fase IIReação de Sulfatação FASE1 FASE 2 Enzima Sulfotransferase Localização Citosol Metabolismo de Fase II ExemploMetabólito tóxico Antídoto Nacetilcisteína Hepatotoxicidade medicamentosa Metabólito tóxico Indutores Na presença de um INDUTOR Aumenta a quantidade da enzima CYP Aumenta a velocidade do metabolismo do fármacomãe Aumenta a velocidade de excreção Diminui a concentração do substrato no sangue São substâncias que atuam no aumento da transcrição de CYP Indutores INDUTOR FÁRMACOS AFETADOS Benzopireno Teofilina Barbitúricos Barbitúricos cloranfenicol cortisol clorpromazina cumarínicos estradiol testosterona fenilbutazona fenitoína Fenilbutazona Cortisol digitoxina Rifampicina Cumarínicos digitoxina metoprolol glicocorticóides metadona anticoncepcionais orais propranolol Inibidores São compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450 portanto diminuem a metabolização de xenobióticos Dessa maneira a biodisponibilidade é maior Na presença de um INIBIDOR Diminui a atividade da enzima Diminui a velocidade do metabolismo do substrato Diminui a velocidade de excreção Aumenta a concentração do substrato no sangue Inibidores INIBIDOR FÁRMACOS AFETADOS Cloranfenicol Antipirina dicumarol tolbutamida Cimetidina Clordiazepóxido diazepam warfarina Cetoconazol Ciclosporina astemizol terfenadina Fenilbutazona Fenitoína tolbutamida Grapefruit Alprazolam atorvastatina ciclosporina cisaprida Dissulfiram Antipirina álcool fenitoína warfarina Álcool Clordiazepóxido diazepam metanol Importância Clínica do Metabolismo de Fármacos A dose e frequência de administração necessária para atingir níveis terapêuticos sanguíneos e teciduais efetivos variam em diferentes pacientes por causa de diferenças individuais na distribuição do fármaco e em suas velocidades do metabolismo e eliminação Essas diferenças são determinadas por fatores genéticos bem como variáveis não genéticas Idade Sexo Função hepática Fatores nutricionais Fatores ambientais como exposição concomitante a indutores ou inibidores do metabolismo de fármacos Fatores Genéticos Farmacogenética Foi definida como o estudo do papel da hereditariedade na variação individual ao efeito de um fármaco definição stricto senso baseada nas origens da disciplina Fatores Dietéticos e Ambientais no Metabolismo INDUZ CYP1A INIBI CYP3A INDUZ CYP2A6 Interação Fármaco x Fármaco durante o Metabolismo Tamoxifeno x Indutores de CYP2D6 Erva de São JoãoFitoterápico x Clopidogrel Reduz a concentração plasmática dos metabólitos ativos do tamoxifeno Aumenta a ativação do prófármaco clopidogrel por acelerar a sua conversão ao metabólito ativo Antidepressivo Antiplaquetário Dexametasona Rifampicina Interação Fármaco x Fármaco durante o Metabolismo Terfenadina x Inibidores de CYP3A4 Cimetidina x Clordiazepóxido Ansiolítico Resultou em arritmias cardíacas fatais Cetoconazol Eritromicina Suco de pomelo Toranja Antihistamínico O clordiazepóxido foi inibido em 63 depois de uma dose única de cimetidina Doenças que afetam o Metabolismo dos Fármacos Os tempos de meiasvidas do clordiazepóxido Ansiolítico e Diazepam Ansiolítico em pacientes com cirrose hepática ou hepatite viral aguda são muito elevadas com aumento correspondente em seus efeitos Causa coma em pacientes com doença do fígado Cirrose alcoólica Cirrose biliar Hepatite viral ou induzida por medicamentos Prejudicam as enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos Exemplo Oxidases microssômicas Afeta a eliminação dos fármacos