Slide - Substituição Nucleofílica No Grupo Carbonila - Carbono Acíclico - Química Orgânica 2 - 2022-2

2. Substituição Nucleofílica no Grupo Carbonila (Carbono Acílico) Ácidos Carboxílicos e Derivados Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 1 Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 2 2.1. Introdução Relevância dos ácidos carboxílicos, seus derivados e sua química Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry www.future-science.com Triglicerídeos Inibidores de protease Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 3 https://br.123rf.com www.khanacademy.org Relevância dos ácidos carboxílicos, seus derivados e sua química Estrutura proteica (poliamidas) 2.1. Introdução Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 4 Aduto estável das reações de aldeídos e cetonas com organometálicos Na reação correspondente de um éster, um produto de substituição é observado, além do produto de adição a este. Isto ocorre pois o substituinte heteroatômico atua como grupo de saída. Reatividade diferenciada do grupo carbonila de derivado de ácido carboxílico Funcionalidade J. Clayden et. al., Organic Chemistry Presença do substituinte heteroatômico ligado ao grupo carbonila, no lugar de H ou grupo carbônico em aldeídos e cetonas Diversidade estrutural Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 5 Evidências do efeito do substituinte heteroatômico sobre o grupo carbonila Conjugação com o grupo carbonila diminui a frequência da banda ref. à deformação axial do grupo carbonila (espectro de infravermelho) Os fatores estruturais responsáveis por essas diferenças se relacionam com as diferenças de reatividade entre tais derivados. Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 6 2.2. Reatividade do grupo acila P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry 2.2.1. Saponificação de ésteres (Hidrólise básica) Para isolamento do ácido carboxílico produzido, o produto imediato da hidrólise é neutralizado Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 7 Mecanismo aceito Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 8 Esta última etapa é irreversível, ou seja, o ânion hidróxido não é regenerado. Em outras palavras, para conversão completa, no mínimo, 1 equivalente da base deve ser empregado. Por que esta última etapa é irreversível? Intermediário tetraédrico, comum à maioria das substituições no grupo carboxila e análogos Por outro lado, em meio ácido, esta reação é reversível e catalítica. As evidências disponíveis sugerem um mecanismo de adição à carbonila seguida de eliminação do substituinte heteroatômico. Neste caso da hidrólise básica, alcóxido (grupo de saída) é eliminado, mesmo sendo uma espécie com basicidade significativa. Aliás, tem basicidade semelhante a OH-. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 9 Mecanismo aceito: evidência experimental indireta da interveniência do intermediário tetraédrico (Marcação isotópica) Na reação do éster contendo o grupo alcoxila marcado isotopicamente, não resta oxigênio marcado no carboxilato produzido inicialmente. Esta observação exclui a seguinte possibilidade mecanística A substituição nucleofílica no carbono alquílico (a ver nos próximos capítulos :D) não ocorre. Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 10 Evidência adicional de marcação isotópica Numa reação de hidrólise parcial (parada bem antes da conversão completa), observou-se a perda do isótopo pesado: formação de substrato não marcado. A formação do intermediário tetraédrico explica essa observação experimental Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 11 2.2.2. Esterificação de Fischer Reações realizadas sob aquecimento, sob cuja condição o equilíbrio é atingido em poucas horas. A reação é reversível e pode ser deslocada pelo uso de excesso dos reagentes (se for econômico: p ex, no caso de MeOH ou EtOH como nucleófilos) ou por remoção de H2O (Dean-Stark). Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 12 Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Mecanismo aceito Este dado de marcação isotópica reforça que a substituição se dá no grupo carbonila. Um caminho reacional semelhante ao aniônico, via intermediário tetraédrico, ocorre, mas envolvendo ataque por nucleófilo neutro ao ác carboxílico ativado (oxônio). Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 13 2.2.3. Hidrólise de ésteres Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry A reação inversa da esterificação de Fischer, assim como esta, também é um equilíbrio e pode ser levada a conversão completa empregando-se excesso de H2O (deslocamento do equilíbrio). Mecanismo aceito: Adere ao Princípio da Reversibilidade Microscópica, logo, segue exatamente o caminho reacional inverso da esterificação de Fischer etapa por etapa Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 14 P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica Mecanismo aceito: Sumarizando Independentemente do tipo de nucleófilo usado (neutro, p ex, em condições ácidas, ou aniônico), os derivados de ácido carboxílico reagem seguindo fundamentalmente o mesmo caminho reacional: adição para formar o intermediário tetraédrico, seguida de eliminação do substituinte acílico (grupo de saída). Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 15 2.2.4. Reatividade relativa dos derivados de ácido carboxílico P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 16 Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Reatividade relativa: Resumindo Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 17 Reatividade relativa: Origens estruturais Efeito da conjugação eletrônica a partir do substituinte heteroatômico acílico Quanto mais eficiente tal conjugação, menos eletrofílica será o grupo carbonila. Esta conjugação é mais efetiva nas amidas (grupo amino doa melhor) e menos efetiva nos cloretos de acila (cloreto doa menos) Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica Os mapas de potencial eletrostático ilustram a menor conjugação nos cloretos de acila quando comparados às amidas. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 18 Substituinte Característica Cloro, Bromo Pares de elétrons livres (3p) interagem mal com o orbital 2p do carbono devido à diferença de tamanho Acila (dos anidridos de ácido) X Alcoxila (dos ésteres) Boa interação dos pares de elétrons livres do oxigênio ligado à acila, mas no caso dos anidridos, essa conjugação é distribuída entre duas acilas (menor estabilização em relação aos ésteres) Alcoxila (dos ésteres) X Amino (das amidas) O átomo de nitrogênio (menos eletronegativo) conjuga o par de elétrons livres mais eficientemente do que o oxigênio (subst. acílico) dos ésteres, estabilizando mais o grupo carbonila destes. Efeito da conjugação eletrônica a partir do substituinte heteroatômico acílico Este efeito conjugativo afeta a etapa de adição nucleofílica (efeito cinético), já que influencia a eletrofilicidade/estabilidade do grupo carbonila. Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 19 Efeito da conjugação pelo substituinte do grupo acila: Evidência experimental P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica Barreira rotacional elevada ao longo da ligação C-N (21 Kcal/mol) No espectro de RMN-1H, os dois grupos metila apresentam sinais distintos, evidenciando rotação mais lenta do que a frequência destas absorções. Maior conjugação nas amidas diminui o caráter de ligação C=O, evidenciado pelas menores frequências de deformação axial no espectro de infravermelho J. Clayden et. al., Organic Chemistry Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 20 Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Contextualização: Estrutura das proteínas Além da estabilidade das funções amidas contidas na cadeias polipeptídicas (poliamidas), a barreira rotacional na ligação C-N resulta em maior rigidez estrutural e, como consequência, na formação de estruturas secundárias (α-hélices, folhas β) Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 21 Efeito do substituinte do grupo acila sobre a etapa de eliminação A etapa de eliminação do substituinte heteroatômico é tanto mais facilitada (mais rápida) quanto menos básico for o grupo de saída (base conjugada de ácido mais forte). Assim: Cl- > RCOO- > RO- > R2N- (Ordem de reatividade quanto ao grupo de saída gerado) Naturalmente, estas considerações são apenas relevantes para reações em condições onde o grupo J. Clayden et. al., Organic Chemistry Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 22 Cl- > RCOO- > RO- > R2N- (Ordem de reatividade quanto ao grupo de saída gerado) Efeito do substituinte do grupo acila sobre a etapa de eliminação J. Clayden et. al., Organic Chemistry Os dados aqui indicam por que, somente em casos especiais, cetonas podem ter seus grupos ligados à carbonila substituídos. Por isso, cetonas e aldeídos costumam formar adutos estáveis. 2. Substituição Nucleofílica no Grupo Carbonila (Carbono Acílico) Ácidos Carboxílicos e Derivados Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 23 Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 24 2.3. (Mais) Interconversões entre derivados de ác carboxílicos Ácidos carboxílicos precisam ser ativados para sofrerem substituição nucleofílica acílica Um caso especial é a síntese direta das amidas a partir de ácidos carboxílicos, só possível através de pirólise (a seguir). Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 25 2.3.1. Síntese de cloretos de acila Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Transformar os ácidos carboxílicos em derivados mais reativos, p ex cloretos, é uma solução. P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica Os haletos de acila hidrolisam rapidamente. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 26 Mecanismo aceito Os reagentes empregados substituem um mau grupo de saída (OH) em um bom grupo de saída (Cl) via ativação in situ do grupo hidroxila dos ácidos carboxílicos e, ao mesmo tempo, oferta de cloreto pra deslocar o substituinte oxigenado. Liberação de gás é entropicamente favorável A formação de ligação P-O é entalpicamente favorecida. P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica J. Clayden et. al., Organic Chemistry A substituição do grupo fosforado se dá de forma semelhante ao que ocorre acima (ataque por Br-) Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 27 Interconversões de derivados de ác carboxílicos via cloretos de acila (esquema genérico) Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Derivados mais reativos servem à preparação de outros menos reativos, sob condições brandas (sem aquecimento ou uso de espécies mais reativas) Haletos de acila são agentes acilantes na síntese de ésteres e amidas. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 28 2.3.2. Síntese de anidridos Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Há algumas utilidades para anidridos não simétricos. Os anidridos, assim como os cloretos de acila, são empregados na síntese de ésteres e amidas, sob condições brandas. Estes procedimentos permitem a preparação controlada de anidridos não simétricos. Seria possível preparar anidridos não simétricos por esse procedimento? Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 29 Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Sob aquecimento elevado (com retirada de H2O, que reage rapidamente com anidridos), a formação de anidridos cíclicos (anéis de 5 e 6 membros) é favorecida, dispensando o uso de catalisadores. Por quê? Síntese de anidridos cíclicos Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 30 Interconversões de derivados de ác carboxílicos via anidridos (esquema genérico) Uma das porções carboxila apenas é incorporada. Por isso, estas transformações são mais comuns com anidridos comerciais abundantes (simétricos): anidridos acético, propiônico, etc.. Seria proibitivo para anidridos com porções carboxílicas complexas (caras). No caso de acilações com cadeias complexas, anidridos não simétricos com uma porção carboxílica substancialmente mais reativa do que a outra Assim como no caso dos haletos de acila, anidridos são agentes acilantes na síntese de ésteres e amidas. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 31 2.3.3. Síntese de ésteres (Continuação) e lactonas Estes procedimentos, envolvendo acilantes mais reativos, permitem reações sob condições brandas (temperatura ambiente (t.a.) ou inferior) e rápidas. piridina Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry 2.3.3.1. Via cloretos de acila e anidridos Os cloretos de acila teriam uma vantagem em relação a anidridos de estrutura mais complexa pois gerariam como subproduto Cl-. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 32 Mecanismo aceito J. Clayden et. al., Organic Chemistry O proton aqui é eliminado por outra molécula de piridina presente ou por uma segunda base Piridina é uma base muito usada em acilações (tanto com anidridos quanto com cloretos de acila). Evidências experimentais mostraram que esta amina terciária heteroaromática é mais nucleofílica do que ROH. Aqui, piridina atua como catalisador nucleofílico, que produz in situ um eletrófilo mais ácido (grupo piridínio é altamente eletroatrator) do que o cloreto de acila (ou anidrido) que o gerou. Este caminho reacional (ocorre com bases menos nucleofílicas) é mais lento do que o mostrado abaixo. Note que o nucleófilo ataca na forma neutra (ROH) Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 33 Aminas terciárias alquílicas também formam intermediários acilamônio relativamente estáveis, que podem ter um papel em determinadas acilações. Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 34 Esterificação com anidrido cíclico Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 35 2.3.3.2. Transesterificações Possíveis tanto sob catálise ácida quanto básica e se passam pelo caminho reacional comum das substituições nucelofílicas na carbonila (via o intermediário tetraédrico). Assim como no caso da esterificação de Fischer ou das hidrólises ácidas (por que não das hidrólises básicas?), esta reação (catalítica) é reversível e seu rendimento pode ser aumentado por deslocamento de equilíbrio (p ex, uso de excesso do nucleófilo) Equilíbrio pode ser deslocado para maior produtividade. Diferentemente das saponificações de ésteres, as transesterificações em meio básico são reversíveis e catalíticas. Por quê? Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Quimiosseletividade: No caso deste enoato, o uso de meio básico não funcionaria (polimerizaria). Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 36 É nucleofílico e pode reverter a reação Transesterificação em meio básico: considerações mecanísticas Nucleófilo é regenerado (catálise operante) Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 37 Transesterificação em meio básico: produção do biodiesel A síntese industrial do biodiesel é uma transesterificação sob catálise básica No Brasil, líder mundial da produção de etanol, a produção usa etanol em vez de metanol. Por praticidade e custo, dentre outros, hidróxidos são usados como catalisador, em vez da própria base conjugada do nucleófilo. KOH pode se engajar numa reação indesejável nesse processo, o que significaria, eliminação deste catalisador... Como é isso? Química Nova, 2009. KOH gera metóxido no meio a partir do excesso de MeOH Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 38 2.3.3.3. Lactonas Relevância Um macrolídeo (Macrolactona) Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 39 A formação das lactonas de 5-6 membros é favorecido, ocorrendo até mesmo espontaneamente (sem catalisador ácido). Formação e reatividade das lactonas Abrem com facilidade em meio básico. O hidroxiácido produzido cicliza facilmente para formar lactonas de 5 ou 6 membros. Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 40 2.3.3.4. Esterificação de Steglich (Ativação do ácido carboxílico in situ) Este procedimento é uma variação de um procedimento mais antigo para síntese direta de amidas com o uso de DCC (dicicloexilcarbodiimida, a seguir). O uso de DMAP (4-dimetilaminopiridina, a seguir) como catalisador nucleofílico torna álcoois nucleófilos reativos nas reações mediadas por DCC DMAP é usado em quantidade subestequeométrica (10 mol% ou menos) Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 41 O essencial da participação do DMAP (que mais nucleofílico do que a piridina, que também atua como catalisador nucl.) aqui é o ataque ao intermediário resultante da ativação por DCC (um tipo de anidrido de ácido carbônico) para produzir um agente acilante mais reativo (acilpiridínio). DMAP é regenerado no final. Mecanismo plausível https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/steglich-esterification# Por que esta reação não precisa de base? DMAP DCC Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 42 2.3.4. Síntese e hidrólise de amidas/ lactamas 2.3.4.1. Pirólise J. Clayden et. al., Organic Chemistry Na presença do nucleófilo aminado, forma-se carboxilato, o derivado mais desativado de ac carboxílico. A solução para isso é forçar a reação por meio de pirólise, que só é aplicável a produtos estáveis e não complexos. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 43 P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica Reação eficiente, mesmo realizada em H2O: Cloreto de acila reage mais rapidamente com amônia em excesso. Por que estas reações necessitam de, pelo menos, dois equivalentes de amina, no caso de não se adicionar nenhum reagente extra? 2.3.4.2. Via cloretos de acila Os anidridos correspondentes poderiam ser usados para o mesmo fim e sob condições semelhantes. No caso de nucleófilos aminados valiosos (mais complexos), pode-se empregar amina terciária de baixo custo como base (p ex, Et3N, piridina) a fim de evitar desperdício daquela. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 44 Mecanismo aceito O caminho reacional é o esperado para substituições deste tipo. O que aconteceria caso se utilizassem apenas 1,0 equivalente de amina e nenhum outro reagente? P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 45 J. Clayden et. al., Organic Chemistry É possível empregar cloretos de acila com soluções aquosas de hidróxido, o que torna dispensável o uso de excesso de amina, p ex. O uso do sistema bifásico imiscível separa a base dos outros reagentes, protegendo o reativo cloreto de acila. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 46 2.3.4.2. Via aminólise de ésteres P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica A reação se processa mesmo na ausência de catalisador e apresenta ótima constante de reação. A reação do exemplo possivelmente se processaria em condições mais brandas. Amônia (NH3) ou aminas primárias são nucleofílicas o suficiente para serem aciladas por ésteres na forma neutra. Os exemplos ao lado demonstram a quimiosseletividade das aminólises Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 47 2.3.4.3. Amidação direta promovida por DCC P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica O uso de DCC como ativador de carboxilas foi originalmente aplicado justamente na síntese de amidas. Aplicação na síntese de um dipeptídeo com emprego de grupos de proteção. Obs.: o grupo Boc é um derivado do ácido carbônico, cuja reatividade é semelhante à dos ác carboxílicos. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 48 Solomons, Fryhle, Snyder, Organic Chemistry 2.3.4.4. Lactamas e imidas Assim como discutido sobre a formação de lactonas, a formação de imidas de 5 ou 6 membros, é favorecida. O mesmo é observado na formação de lactamas de mesmo tamanho a partir de aminoácidos Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 49 2.3.4.5. Hidrólise básica de amidas O produto (ác carboxílico) é isolado após neutralização ou acidificação Possibilidades mecanísticas Estes caminho reacional, que segue o mecanismo usual para substituições em meio básico propõe a eliminação de um grupo altamente básico (NH2 -, de pKaH= 35) Alternativa mecanística: O intermediário tetraédrico sofre deprotonação para fornecer um dialcóxido geminal (base conjugada dupla de um hidrato). Este teria força iônica suficiente para expulsar o amideto. Em qualquer dos casos, todavia, o grupo NH2 - muito provavelmente não é eliminado nesta forma, mas há uma assistência pelo solvente (H2O). 2. Substituição Nucleofílica no Grupo Carbonila (Carbono Acílico) Ácidos Carboxílicos e Derivados Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 50 Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 51 2.5. Reações com carbono nucleofílico 2.5.1. Reação com carbânions: Síntese de álcoois terciários a partir de ésteres J. Clayden et. al., Organic Chemistry Ésteres podem gerar cetonas via substituição nucleofílica por reagente de Grignard ou organolítio?? Observação experimental Seguido de acidificação Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 52 Reação de ésteres com reagentes organolítio J. Clayden et. al., Organic Chemistry Os reagentes organolítio seguem o mesmo padrão reativo Como, então, resolver o problema do controle da reatividade, aqui (impedir o segundo ataque)? Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 53 2.5.2. Reação com carbânions: Síntese de cetonas a partir de cloretos de acila Caso 1: O substrato é mais consideravelmente mais reativo do que o produto Por que esta reação funciona, se organomagnésios reagem com cetonas? Além da grande diferença de reatividade envolvida, esta transformação exige elevado controle da execução (temperatura, estequeometria, etc.) Reagentes organocobre (como o de Gilman, aqui) praticamente não reagem com cetonas, o que facilita a execução. O reagente de Gilman é usado como solução (adição inversa) Não é estável a temp amb J. Clayden et. al., Organic Chemistry P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 54 2.5.2. Reação com carbânions: Síntese de cetonas a partir de substratos que estabilizam o intermediário tetraédrico J. Clayden et. al., Organic Chemistry 2 equivalentes molares são necessários para a desprotonação da carboxila e, neste caso específico, o álcool. (Seria possível usar um carboxilato como material de partida para economizar organolítio) O organolítio é nucleofílico suficiente para se adicionar ao substrato desativado. É gerada in situ a base conjugada dupla de um hidrato, que não colapsa para produzir a cetona. Este é estável porque não é possível eliminar óxido de lítio. Caso 2: Estabilização do intermediário tetraédrico Reação de organolítios com ácidos carboxílicos Reagentes de Grignard não são capazes de reagir dessa forma Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 55 Reação de organolítios e reagentes de Grignard com amida de Weinreb J. Clayden et. al., Organic Chemistry O uso destas amidas N-metoxiladas viabiliza a produção direta da cetona. Note que tanto o átomo de nitrogênio quanto o de oxigênio são metilados no reagente que origina as amidas de Weinreb. O intermediário é estabilizado pela quelação (dupla coordenação) do átomo de magnésio e só é destruído no isolamento em meio aquoso (abaixo) Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 56 Reação de organolítios com certas amidas terciárias também gera cetonas com boa eficiência. J. Clayden et. al., Organic Chemistry Processo de 2 etapas independentes (Adição nucleofílica em si e isolamento com ác aquoso). Aqui também, o aduto é estável e, logo, não colapsa para gerar a cetona na presença de reagente organolítio. Este é um processo interessante de formilação de esqueletos carbônicos. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 57 J. Clayden et. al., Organic Chemistry 2.6. Reação com hidretos 2.6.1. Redução de ácidos carboxílicos Reagentes e condições i. BH3.THF (solução), 0oC-t.a.. ii. NaOH aq. ou HCl aq. (adição lenta), 0oC-t.a.. Inicialmente, reage para BH3 produzir anidrido misto (borato) O átomo de boro aumenta a eletrofilicidade da carbonila Imediatamente após a redução deste anidrido misto, ocorre eliminação de um dos oxigênios borados, de forma semelhante ao que ocorre na reação de acetalização. Que espécie é produzida e como seria um mecanismo plausível até o produto imediato da redução? Além disso, quantos equivalentes molares de BH3 seriam minimamente necessários para reduzir completamente ao álcool? Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 58 J. Clayden et. al., Organic Chemistry Redução de ácidos carboxílicos As reduções de derivados de ác carboxílicos podem ser quimiosseletivas. Borana é altamente seletiva para ácidos (e amidas, veja a seguir) A troca da carboxila a ser reduzida permite que um mesmo precursor quiral produza dois enantiômeros. . Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 59 J. Clayden et. al., Organic Chemistry Reagentes e condições i. LiAlH4 (LAH), Et2O, 0oC-t.a.. ii. NaOH aq. ou HCl aq. (adição lenta), 0oC-t.a.. O inconveniente do uso de LAH (hidreto de lítio e alumínio) é este ser pirofórico. NaBH4 não é reativo à temp amb frente a ésteres. Por quê? (Veja discussão sobre LiBH4) 2.6.2. Redução de ésteres Esquema mecanístico (plausível) simplificado Há a formação de aldeído no meio, após colapso do intermediário tetraédrico. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 60 Redução de ésteres: Desenvolvimento de redutores mais seletivos A simples troca de sódio (do NaBH4) por lítio gera um redutor reativo frente a ésteres. LiBH4, diferentemente de LiAlH4, pode ser empregado em meio prótico, o que aumenta a praticidade e economicidade do método. O uso de LiBH4 confere quimiosseletividade a essa transformação J. Clayden et. al., Organic Chemistry Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 61 Redução controlada de ésteres ii. H3O+ A redução de DIBAL a baixa temperatura torna a redução parcial possível. O intermediário tetraédrico (aluminato) é estável, o que impede a 2ª redução. DIBAL reduz lactona de forma controlada a lactol. Cloretos de acila, nas condições apropriadas, também podem ser reduzidos a aldeídos. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 62 J. Clayden et. al., Organic Chemistry 2.6.3. Redução de amidas BH3 reduz amidas a aminas correspondentes sob condições brandas. BH3 (ác de Lewis) ativa o grupo acila e reduz o imínio produzido. Diferentemente do caso dos ésteres, o grupo do intermediário tetraédrico eliminado é o resultante do oxigênio carbonílico. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 63 Redução de amidas LAH, sob resfriamento, é capaz de reduzir amidas parcialmente, resultando em aldeídos. J. Clayden et. al., Organic Chemistry A baixa temperatura, o intermediário tetraédrico (aduto) produzido após a redução é estável, logo, não colapsa ao aldeído. As amidas de Weinreb também podem ser reduzidas a aldeídos. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 64 Quimiosseletividade nas reduções de derivados carbonilados J. Clayden et. al., Organic Chemistry Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 65 P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica 2.7. Um rearranjo a partir de ativação do grupo amino de amidas primárias: Rearranjo de Hoffmann Tratamento de amidas primárias em meio básico com reagente halogenante produz amina via descarboxilação. O resultado é a aminação do carbono α com perda da carbonila. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 66 P. Vollhardt; N. Schore, Química Orgânica Mecanismo aceito Via a desprotonação do grupo amino, ocorre sua halogenação. Há uma segunda desprotonação, essencial para a ativação da ligação C-C envolvida no rearranjo. Essa desprotonação aumenta a densidade no grupo R que migrará às custas do ataque nucleofílico ao nitrogênio halogenado e quebra da ligação C-C. Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 67 O rearranjo de Hoffmann no contexto de outros rearranjos Uma particularidade mecanística do rearranjo de Hoffmann é a migração envolver ligação com centro trigonal (mais deficiente em elétrons). Hidrólise de ligações peptídicas (função amida) Fonte: Biochemistry, D. Voet & J. G. Voet, 2ª ed., John Wiley & Sons, Nova York, 1995. 2.8. Substituições no grupo acila em Biologia As serina proteases (Ex. quimiotripsina) hidrolisam estas funções altamente estáveis em pH fisiológico à temperatura ambiente Isto é possível, em grande medida, graças à chamada tríade catalítica, onde aspartato, histidina e serina atuam cooperativamente. A histidina, cuja basicidade é potencializada por aspartato, torna o grupo hidroxila da serina nucleofílico. Nesta hidrólise, o grupo acila é primeiramente transferido para o resíduo serina. https://www.wikiwand.com/pt/Pept%C3%ADdeo Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 69 Biossíntese de proteínas O passo inicial da biossíntese (síntese biológica) de peptídeos e proteínas (tradução) consiste no pareamento entre tRNA e o aminoácido específico, sob catálise enzimática. Neste processo, tRNA é acilado pelo aminoácido específico (a seguir). Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 70 https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2012/MD/C2MD20032E Esta acilação de tRNA em OH-3 se dá com o aminoácido fosfatado, sintetizado com ATP. Qual é a lógica química desta fosfatação, considerando nossa discussão sobre a reatividade relativa de derivados de ác carboxílicos? A Química Biológica da biossíntese de proteínas Prof. Alessandro Simas, IPPN-UFRJ 71 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1079979606005365 A Química Biológica da biossíntese de proteínas A introdução de novo resíduo de aminoácido se dá por aminólise sobre o tRNA acilado portando a cadeia peptídica em construção. O produto resultante será um tRNA com um aminoácido a mais, que sofrerá aminólise na etapa seguinte desse processo iterativo.